Фульмінантний (злоякісний) гепатит

Фульмінантний гепатит - особлива клінічна форма гострого гепатиту, що виникає в результаті субмассівную або масивного некрозу печінки, викликаного етіологічним агентом, і що характеризується комплексом клініко-біохімічних симптомів прогресуючої печінкової недостатності.

Злоякісна форма гепатиту описується під різними назвами: гострий некроз печінки, токсична дистрофія печінки, масивний або субмассівную некроз печінки, гепатодистрофія, гостра жовта атрофія печінки та ін. Всі існуючі назви не можна вважати цілком вдалими, так як вони або відображають морфологічні зміни (некроз печінки) , або взагалі не охоплюють патогенетичну сутність змін в печінці (токсична дистрофія печінки). У зарубіжній літературі для позначення таких форм використовується термін «фульмінантний гепатит», тобто гепатит з блискавичним перебігом. Принципово така термінологія не викликає заперечень, але термін «фулмінантний», або «блискавичний», звучить занадто фатально, особливо якщо врахувати, що в останні роки захворювання нерідко закінчується одужанням.

Чи не задовольняють клініцистів і такі терміни, як «гепатодистрофія», «печінкова недостатність», «портальна енцефалопатія», «печінкова енцефалопатія», «гепатаргія,« гепатонекроз »і ін.

На думку більшості клініцистів, наприклад, вірусний гепатит, що супроводжується масивним або субмассівную некрозом печінки і прогресуючої печінковою недостатністю, правильніше називати злоякісним, враховуючи тяжкість клінічних проявів і високу летальність. Злоякісну форму можна ототожнювати з важкою формою хвороби. Це два якісно різних стану - як за клінічними проявами (при злоякісній формі спостерігаються симптоми, відсутні при інших формах гепатиту), так і за морфологічними (масивний, іноді тотальний, некроз печінки виявляється тільки при злоякісній формі). З іншого боку, злоякісну форму можна ототожнювати з поняттям «печінкова недостатність» або «печінкова кома». Термін «злоякісна форма» служить для позначення окремої клінічної форми вірусного гепатиту, тоді як поняття «печінкова недостатність» відображає порушення функцій печінки. Прийнято розрізняти печінкову недостатність I, II, III ступеня, а також компенсовану, субкомпенсована і декомпенсована форми злоякісного гепатиту. У тих випадках, коли печінкова недостатність супроводжується ураженням ЦНС, прийнято говорити про печінковій комі. Отже, печінкова кома є вкрай важким проявом печінкової недостатності, її кінцевою стадією.

Злоякісну форму можна трактувати як ускладнення вірусного гепатиту. Ще С. П. Боткін висунув положення про те, що гостра жовта атрофія цілком укладається в поняття «катаральна жовтяниця» як найбільш важкої форми, єдиної з нею по етіології і сутності. За сучасними уявленнями, в кожному, навіть найлегшій, випадку вірусного гепатиту гинуть печінкові клітини, тобто є «атрофія печінки в мініатюрі». З огляду на це злоякісну форму слід розглядати як найбільш важку форму вірусного гепатиту.

[1], [2], [3], [4],

Причини злоякісного гепатиту

Серед чинників, здатних зумовити розвиток фульминантного процесу в печінці, виділяють насамперед гепатотропні віруси - збудники гепатитів А, В, С, D і Е, при цьому їх частка у виникненні злоякісного гепатиту становить 60-70%.

Як причинних агентів фульминантного гепатиту можуть бути виділені герпетические віруси 1, 2, 4, 5 і 6 типів.

Фульмінантний гепатит може виникнути при токсичних ураженнях печінки внаслідок отруєння алкоголем, грибами, промисловими отрутами, а також лікарськими засобами (антидепресантами, протитуберкульозними препаратами, парацетамолом і ін.). Деякі хвороби обміну »наприклад хвороба Вільсона-Коновалова, стеатогепатит, в ряді випадків стають причиною фульминантного гепатиту. Слід зазначити, що, за даними різних авторів, у 20-40% випадків етіологія фульмінатного гепатиту залишається невстановленою.

[5], [6], [7], [8], [9], [10], [11]

Патоморфологія

За ступенем вираженості і поширеності некроз печінки при злоякісній формі гепатиту може бути масивним або субмассівную. При масивному некрозі гине майже весь епітелій або зберігається незначна облямівка клітин по периферії часточок. При субмассівную некрозі руйнуванню піддається більшість гепатоцитів. Переважно в центрі часточок.

Некроз печінки може виникати гостро або підгостро. При вірусних гепатитах він зазвичай спостерігається на висоті клінічних проявів, від 5-го до 14-те дня хвороби. Рідше масивний некроз печінки розвивається на початку захворювання, ще до появи жовтяниці (блискавичні форми), або в пізньому періоді - на 3-4-му тижні від початку захворювання (підгострі форми).

При патологоанатомічному дослідженні виявляється гострий некроз печінки, зменшення маси майже вдвічі, відзначається зморшкувата капсула в'ялої консистенції; печінку як би розпливається на столі, тканину легко рветься. На розрізі визначаються великі ділянки охряно-жовтого або темно-червоного кольору за рахунок просочування тканини жовчю і порушення кровообігу (підкреслений мускат). При гістологічному дослідженні виявляються великі поля спустошеною, спавшейся строми зі збереженням лише невеликий облямівки печінкового епітелію по периферії часточок; регенеративні процеси відсутні або незначні. Строма і ретикулоендотелію зазвичай не піддаються некрозу. Некротичні зміни бувають настільки великі, що препарат нагадує картину повного трупного аутолізу печінки.

Така картина зазвичай спостерігається у випадках летального результату на 6-8-й день хвороби. При більш пізньому настанні смерті печінку також зменшена в розмірах і в'яла, але трохи більш еластичною консистенції і на розрізі представляється строкатою за рахунок чергування безлічі дрібних западають червоних і кілька вибухаюшіх жовтих ділянок. При гістологічному дослідженні визначаються великі поля різного ступеня поширеності дистрофічних змін в печінковій паренхімі з поступовою елімінацією клітинного детриту, аж до повного спустошення паренхіми.

При підгострому некрозі печінку зазвичай плотноватая, без істотного зменшення маси органу. Мікроскопічно виявляється неоднорідність морфологічних змін в різних її ділянках, обумовлена поступовим залученням часточок в некротичний процес: поряд з масивним і субмассівньш некрозом в одних часточках видно активна регенерація збережених гепатоцитів з локалізацією регенеруючих клітин переважно навколо портальних тракт ів, з розростанням сполучної тканини і порушенням архітектоніки паренхіми . У зонах клітинної регенерації спостерігається своєрідне дрібнокрапельне ожиріння гепатоцитів зі збільшенням їх розмірів і збереженням ядра в центрі. Процеси в різних відділах печінки протікають по-різному. У центральних, особливо прігілюсньтх, ділянках поблизу великих судин розвиток патологічного процесу випереджає зміни в периферичних ділянках органу. Крім того, ліва частка печінки уражається зазвичай більше правої. Якщо під гострий некроз печінки затягується на тривалий термін (5-6 місяців і більше), то розвивається картина постнекротіческого цирозу печінки.

При злоякісних формах гепатиту дистрофічні зміни виявляються не тільки в печінці, але і в нирках, селезінці, мозку та інших органах. У хворих, які померли від печінкової коми, в нирках виявляють різного ступеня вираженості жирову і білкову дистрофію, аж до поширеного некрозу ниркового епітелію; в селезінці - гіперемія, ретикулярну гіперплазію і миелоз пульпи: в мозку - важкі дистрофічні зміни нервових клітин, стінок судин глії з переважною локалізацією в корі, підкоркових стовбурових відділах і мозочку. В окремих випадках під час гістологічного дослідження мозку дітей, померлих від печінкової коми, виявляються клітинні периваскулярні інфільтрати навколо базальних гангліїв, в м'якій мозковій оболонці і білому підкірковому речовині. Зазвичай спостерігаються циркуляторні порушення, стази, периваскулярний набряк, важкі дистрофічні зміни макрогліі, що призводять до її загибелі, а також мікроглії. У частині випадків підгострій дистрофії реєструють проліферативні зміни в макрогліі. Морфологічні зміни в мозку прийнято пов'язувати з токсичними впливами, що розвиваються в зв'язку з бурхливим розпадом печінкової тканини.

Чому у окремих хворих гепатит приймає злоякісний перебіг?

Питання досить складне. З огляду на, що фульмінантний гепатит розвивається майже виключно у дітей раннього віку, і особливо часто - у недоношених в віці 2-6 міс., Можна думати, що визначальними факторами стають недосконалість імунокомпетентних систем і особлива чутливість обмінних процесів, що проходять в умовах недостатньо диференційованої печінкової паренхіми

Доводиться враховувати і ту обставину що у віці до 1 року відзначаються особливо бурхливе зростання дитини і збільшення маси печінки, що, в свою чергу, зумовлює напруженість обмінних процесів і, отже, їх підвищену вразливість.

Фактором, несприятливо впливає на перебіг вірусного гепатиту, може бути також висока інфекціозность збудника. Важливо підкреслити, що у всіх дітей, які померли від масивного некрозу печінки, діагностовано гепатит В або гепатити В і D; інфікування у них відбувалося при внутрішньовенному переливанні плазми або крові, іноді багаторазовому, тобто інфікування було масивним.

Парадоксальним на перший погляд видається відсутність НВsАg в сироватці крові у дітей із злоякісною формою гепатиту. З 36 обстежених нами хворих з масивним некрозом печінки НВsАg був виявлений у 9 дітей. Причому антиген у цих хворих визначався тільки в перші дні хвороби; при подальших дослідженнях в прекоматозном і коматозному періодах вже не визначався. Ці дані можна пояснити тотальним руйнуванням печінкової паренхіми, що служить морфологічним субстратом реплікації вірусу.

Мабуть, при фульмінантному гепатиті через слабке синтезу НВsАg в глибоко пошкоджених гепатоцитах і недостатнього надходження його в кров замість надлишку антигену (як це буває при легких і середньо формах) є надлишок відповідних антитіл (анти-НВe ;, анти-НВs і анти-НВV).

Таким чином проведені нами дослідження дозволили поглибити уявлення про иммунопатогенезе вірусних гепатитів. Вони до певної міри дозволили вважати, що в розвитку злоякісної форми захворювання грає роль гіперімунна атака на інфіковану печінку. Є також підстави розцінювати дію вірусу і його комплексів з антитілами як визначальний фактор розвитку масивного некрозу печінки. В інтимному механізмі взаємодії вірусу з гепатоцитами провідне значення мають активовані процеси перекисного окислення ліпідів і дію лізосомальних гідролаз.

Запропонована нами гіпотеза може служити підставою для побудови патогенетичної терапії важких форм вірусного гепатиту і стати відправною точкою і для подальшого поглибленого вивчення патогенезу захворювання.

Як розвивається злоякісний гепатит?

Роль гепатотропних вірусів

Питання патогенезу злоякісних форм залишається важким і маловивченим. Перш за все непросто відповісти на питання, що лежить в основі лавиноподібного некерованого розпаду печінкової паренхіми, яка в ньому роль вірусів і факторів аутоімунної агресії, які рушійні механізми цитолізу і аутолізу.

Відповісти на ці питання ми спробували на основі комплексного вивчення персистенції гепатотропних вірусів, вивчення перекисного окислення ліпідів, активності лізосомальних гідролаз, фіксації специфічних антитіл і аутоантитіл на тканини печінки.

У лзолятах HBV, отриманих від хворих з фульмінантний формою гепатиту В, достовірно частіше, ніж у хворих з доброякісним варіантом хвороби, виявляються множинні і унікальні мутації в рrе-соrе і core регіонах С-гена, а також в полімеразної гені. Крім того, з великою частотою при фульмінантному гепатиті В в геномі HBV відзначається порушення синтезу повноцінної області рrе-82.

Є дані про переважне виявленні у хворих фульмінантний гепатитом В мутантного штаму HBVe-мінус.

У виникненні злоякісної форми при гострих вірусних гепатитах, крім мутантних штамів збудників, велике значення надається мікст-інфікування. Наприклад, коинфекция вірусами гепатитів В і D, а також суперінфекнія вірусом гепатиту D на хронічне носійство HBV або хронічний гепатит В можуть з великою частотою призводить до формування фульмінантних форм гепатиту.

Як показали дослідження, при коінфекції гепатитами В і D легка форма захворювання була реєструвати у 14%, середньотяжкий - у 18, важка - у 30, а злоякісна - у 52% хворих.

Суперінфекпія гепатиту D у хронічних носіїв НВ-вірусу в фульминантной формі була встановлена в 42% спостережень.

На загальну думку гепатологів, фульмінантний гепатит розвивається переважно при гепатитах В і D, але є поодинокі повідомлення про виникнення злоякісної форми і при гепатиті С. Все ж чаші при фульмінантних гепатитах геном НCV виявляють одночасно з вірусом гепатиту В.

Ентеральні гепатити А і Е можуть розвиватися в фульминантной формі відносно рідко.

З вірусом гепатиту Е асоціюється висока частота фульминантного гепатиту у вагітних в ендемічних по гепатиту Е регіонах, що досягає 20-40%.

Гепатит А в плані можливого розвитку злоякісної форми найбільш небезпечний для людей похилого віку.

Механізм розвитку гострого або підгострого масивного або субмассівную некрозу печінки відноситься до числа найбільш складних і найменш вивчених в гепатології. Більшість сучасних гепатологів виникнення масивного некрозу печінки пов'язують з цитолітичним синдромом, під яким прийнято розуміти сукупність всіх змін в гепатоцитах, що відображають гістологічні, біохімічні та гуморальні порушення в печінці, що виникають у відповідь на пошкодження печінкових клітин агресивними чинниками (преімушественно гепатотропними вірусами).

У даній сатье зроблена спроба представити патогенез некрозу печінки на підставі вивчення перекисного окислення ліпідів, ролі лізосомальних протеїназ, імунологи чес кого статусу і аутоімунних процесів.

Перекисне окислення ліпідів і синдром цитолізу

Відомо, що первинним і найбільш ранньою ознакою різних пошкоджень клітини служать зміни в клітинних мембранах, а серед причин, що викликають ці порушення, на одному з перших місць стоїть перекисне окислення ліпідів.

Перекисне окислення відбувається в будь-якій клітині і в різних мембранних структурах. Цей процес має ланцюговий, вільнорадикальних характер при патологічних станах. У фізіологічних умовах цього не відбувається, так як існує ціла система, яка регулює перекисне окислення. Стаціонарно низький рівень ендогенного процесу в нормі регулюється перш за все тканинними антиоксидантами (токоферол, глюкокортикоїди і ін.), Наявністю глугатіон-пероксидази, що розкладає гидроперекиси ліпідів без утворення вільних радикалів, суворо упорядкованою структурою клітини. Однак при різних патологічних станах, коли знижується стримуючий вплив антиоксидантів або змінюється структурна організація клітини, перекисне окислення може різко прискорюватися, набуваючи «вибуховий», небезпечний характер.

Для вивчення перекисного окислення ліпідів був використаний кінетичний метод вимірювання хемілюмінісценції сироватки крові, тобто надслабкого світіння, ініційованого іонами двовалентного заліза. На думку Ю.А Владимирова з співавт. (1969), таке світіння обумовлене рекомбінацією перекисних радикалів, тому його інтенсивність характеризує швидкість процесу перекисного окислення ліпідів. Активність останнього оцінювалася і за кількістю утворився кінцевого продукту - малонового діальдегіду (МДА). Ліпідний спектр сироватки крові досліджували за допомогою тонкошарової хроматографії на закріпленій гелі в модифікації Ю.А. Биришкова з співавт (1966); Ю.Є. Вельтішева ссоавт. (1974). Ця методика дозволяє ідентифікувати фосфоліпіди, вільний холестерин, моно-, ді-і тригліцериди ефіри холестерину, а також НЕЖК. Простим додаванням можна розрахувати рівень загального холестерину і загальних ліпідів, а також вивести коефіцієнт етерифікації холестерину.

Виявилося, що в гострому періоді вірусного гепатиту в сироватці крові різко зростає кількість значно підвищених показників перекисного окислення ліпідів і посилюється надслабку світіння сироватки крові. Ступінь вираженості виявлених порушень прямо залежить від тяжкості захворювання.

Високі показники перекисного окислення ліпідів відзначаються і під час розвитку гепатодистрофії, в періоді гострого зменшення розмірів печінки. При розвитку печінкової коми ці показники у деяких хворих виявляють тенденцію зниження. При цьому в періоді глибокої печінкової коми інтенсивність хемілюмінесценції різко падала (в 3 рази в порівнянні з такою при прекомі), а вміст МДА після деякого зниження знову збільшувалася, наближаючись до величинам, зазначеним при важких формах, спочатку розвитку некрозу печінки. Ці зрушення в термінальній фазі некрозу печінки пов'язані, мабуть, з повним розпадом і спустошенням паренхіми цього органу. Процеси перекисного окислення ліпідів при вірусному гепатиті посилюються на тлі значних змін в ліпідному спектрі сироватки крові. У гострому періоді при всіх формах захворювання збільшується вміст тригліцеридів, фосфоліпідів, НЕЖК, бета-ліпопротеїдів, вільного холестерину при одночасному зниженні коефіцієнта етерифікації холестерину.

Ступінь вираженості цих порушень, як і показники перекисного окислення, знаходиться в прямій залежності від тяжкості захворювання. Якщо при легкій формі вміст тригліцеридів, фосфоліпідів, моно- і дігліттерідов, вільного холестерину і загальних ліпідів збільшується на 44-62%, то при середньо-і важкої формах - на 70-135% в порівнянні з нормою. Ще більш значно збільшується вміст ПЕЖК. При легкій формі їх кількість перевищує нормальне в 2,8 рази., А при тяжкій формі - в 4,3 рази. Інша залежність характеризує динаміку ефірів холестерину; при легкій формі їх зміст в межах норми, при тяжкій - нижче норми на 40,2%. Рівень загального холестерину не корелює з тяжкістю захворювання. При всіх формах він збільшується на 16-21% переважно за рахунок наростання вільної фракції, чиє утримання при легкій формі підвищується в 1,6 рази, а при тяжкій формі - в 2,2 рази проти норми. Коефіцієнт етерифікації холестерину падає тим більше, чим важче форма хвороби.

При розвитку масивного некрозу печінки різко зменшується вміст бета-ліпопротеїдів, ефірів холестерину і тригліцеридів з одночасним помірним зниженням інших ліпідних фракцій, крім фосфоліпідів і ПЕЖК, чиє утримання з розвитком печінкової коми ще більше збільшується.

При зіставленні показників перекисного окислення ліпідів з ліпідним спектром сироватки крові в динаміці захворювання відзначається пряма коррелятивная залежність між інтенсивністю перекисного окислення ліпідів, з одного боку, і змістом НЕЖК, моно- і дигліцериди, фосфоліпідів, тригліцеридів - з іншого, то мережу показники цих ліпідних фракцій тим вище, чим інтенсивніше свічення сироватки крові і вищий вміст МДА.

До факторів, що підсилює процеси перекисного окислення ліпідів, багато авторів відносять і явища гіпоксії.

При гіпоксії відбувається часткове порушення структури мембран, накопичується відновлене залізо і створюються умови для підвищення перекисного окислення ліпідів.

Дослідження показали наявність гіпоксії і у хворих на вірусний гепатит. Характер гіпоксії не є остаточно встановленим. Припускають розвиток циркулярної гіпоксії з місцевим розладом кровообігу в печінці і тканинної гіпоксії в зв'язку з паленої активності окисно-відновних процесів. М.В. Мельк встановив пряму залежність між ступенем інтоксикації і виразністю гіпоксії.

Явища гіпоксії, накопичення заліза, ненасичених жирних кислот і виражені зміни в спектрі ліпідів створюють необхідні умови для посилення перекисного окислення ліпідів при вірусному гепатиті.

Не менш важливе значення в посиленні перекисного окислення ліпідів можуть мати порушення антиоксидантних систем - гасителів процесу. У фізіологічних умовах антиоксиданти зменшують інтенсивність перекисного окислення ліпідів. Деякі дослідники пов'язують антиокислювальні властивості з певними речовинами, наприклад з токоферолом, стероїдними гормонами. Інші вважають, що антиокислювальні властивості притаманні сумі ліпідних компонентів, взаємний вплив яких веде до зміни антиокисних властивостей.

Було показано, що речовини, багаті сульфгідрильними (SН) групами, можуть купірувати ушкоджує ефект продуктів перекисного окислення ліпідів. Однак цей механізм нейтралізації токсичні перекисів не може виникати при вірусному гепатиті, так як вміст сульфгідрильних груп при даному захворюванні різко зменшується. Особливо низький рівень SН-груп в сироватці крові спостерігається при масивному некрозі печінки з летальним результатом. Отже, посилення перекисного окислення ліпідів і накопичення токсичні перекисів, що обумовлюють пошкодження клітинних мембран при вірусному гепатиті, пов'язані зі зниженням активності антіоксідантпих систем.

Таким чином, проведені дослідження дозволили встановити значні порушення в ліпідному обміні при вірусному гепатиті, сутність яких полягає в збільшенні в сироватці крові змісту НЕЖК, моно- ди- і тригліцеридів і вільного холестерину, посилення процесів перекисного окислення ліпідів. Ці порушення пропорційні тяжкості патологічного процесу в печінці. Можна вважати, що в результаті проникнення вірусу в епітеліальні клітини печінки і його подальшої взаємодії з субстратами клітини виникають ланцюгові радикальні реакції, що виступають в якості ініціаторів перекисного окислення ліпідів - найважливіших компонентів клітинних мембран. Утворені при цьому гідроксильні групи зумовлюють появу «дірок» в гідрофобному бар'єрі біологічному мембрани. В першу чергу збільшується проникність мембран для іонів водню, калію, натрію і кальцію. Клітини втрачають біологічно активні речовини, в тому числі ферменти. Падає біологічний потенціал гепатоцитів. Активуються лізосомальні протеїнази, що може стати заключним етапом загибелі печінкової паренхіми.

Лізосомальні протеолітічсскіе ферменти і синдром аутолиза

У лізосомах зосереджено понад 60 гидролитических ферментів (в тому числі катепсини А, В, D, С), здатних розщеплювати біологічно активні сполуки всіх основних класів і служити, таким чином, причиною загибелі клітини. Однак сьогодні домінує уявлення про лизосомах як про «мішку», що містить все необхідне для життя клітини.

Внутрішньоклітинний протеолиз грає важливу роль в реакціях імунітету, синтезі і розпаді фізіологічно активних речовин. Показано, наприклад, участь кислих гідролаз в утворенні изоформ деяких ферментів, а також гормональних речовин білкової природи (тироксин, інсулін і ін.). Реакції, що відбуваються в лізосомах в фізіологічних умовах, можна охарактеризувати як обмежений аутолиз, який є складовою частиною безперервного процесу оновлення клітин. Отримано багато даних про роль лізосом і лізосомальнихферментів в прискоренні процесів злущування і лізису функціонально непридатних клітин. При цьому звільнений енергетичний і пластичний матеріал використовується в побудові нових клітинних структур. Таким чином, лізосоми «розчищають дорогу» для внутрішньоклітинної регенерації, звільняючи клітку від продуктів розпаду. Структурна відокремленість кислих гідролаз всередині лізосом має велике біологічне значення, так як забезпечує фізіологічну захист внутрішньоклітинних білків від руйнівної дії власних ферментів. Додатковим захистом стає присутність в клітці інгібіторів протеолізу. В даний час відомі інгібітори катепсинов В, С, D та інших протеолітичних ферментів.

Велику роль можуть грати pH середовища, концентрація іонів кальцію і натрію. Лізосомальні гідролази особливо легко активізуються при зсуві pH в кислу сторону, так як в кислому середовищі не тільки активуються гідролази, але це сприяє і денатурації білкових субстратів, тим самим полегшується їх розщеплення ферментами лізосом. Особливо велике значення для активації лізосомальних гідролаз має стан лізосомальних мембран. При підвищеній проникності останніх або в разі їх розриву особливо легко може здійснюватися контактування ферментів з субстратами. При цьому кислі гідролази можуть дифундувати в цитоплазму і викликати гідролітичні розпад клітин. Можна припускати, що подібні умови створюються при вірусному гепатиті, особливо у випадках, що супроводжуються масивним некрозом печінки

Проведені дослідження дозволили виявити вельми важливі зрушення в системі протеолітичної і антипротеолитической активності сироватки крові при вірусному гепатиті у дітей. Сутність цих зрушень полягає в тому, що в гострому періоді захворювання відзначається закономірне збільшення активності кислої РНК-ази, лейцінамінопептідази, катепсинов D, С і в меншій мірі - катепсина В. При цьому активність їх інгібітора - А2-макроглобуліну - виявляє виражену тенденцію зниження.

Зазначені зрушення більше виражені при важких формах хвороби, ніж при легких. У міру зменшення клінічних проявів хвороби і відновлення функціональної здатності печінки активність лізосомальних ферментів знижується, активність же А2-макроглобуліну підвищується, наближаючись до нормальних величин в періоді реконвалесценції, але тільки при легких формах захворювання.

Збільшення активності лізосомальних ферментів вказує на різке підвищення проникності мембран лізосом - «сховищ» протеолітичних ферментів. Створюються умови для руйнуючої дії ферментів на уражену вірусом паренхиму печінки. Однак у випадках, що протікають без масивного некрозу, руйнівну дію лізосомальних гідролаз обмежена зберігається структурної організацією клітини і, мабуть, відсутністю оптимальних умов навколишнього середовища (pH, концентрація К +, Са2 +, Nа2 + і ін.), А також стримуючим впливом пригнічують систем .

При масивному ісубмассівной некрозі внаслідок глибоких дистрофічних процесів в паренхімі печінки особливо різко знижується синтез інгібітора лізосомальних протеїназ - А2-макроглобуліну і відзначається зрушення pH в кислу сторону, виникають оптимальні умови для активації і виходу кислих гідролаз з лізосомальних вакуолей. Завершальною фазою їх дії може стати аутолиз печінкової паренхіми.

На ранніх стадіях некробіозу в періоді «жива клітина» - «мертва клітина» інтенсифікація аутолітічеекіх процесів відбувається як за рахунок підвищення «атакується» білків ферментами, так і в результаті збільшення активності протеолітичних ферментів. При більш глибокому некробіозом (головним чином в періоді «мертва клітина» - «некротизированная клітина») активність протеолітичних ферментів знижується в зв'язку з їх власним розпадом, крім того, різко зменшується можливість впливу на білки протеїназ, так як відбувається коагуляція білків і можуть утворитися стійкі , важкорозчинні сполуки. Очевидно, що і при вірусному гепатиті між процесами некробіозу, коагуляції і протеолізу існують складні взаємодії. Некробіоз і протеоліз в клітинах, очевидно, розвиваються одночасно, посилюючи один одного. При цьому протеолітичні ферменти, ймовірно, можуть змінювати фізико-хімічний стан клітинних структур, викликаючи їх дегенерацію, а це, в свою чергу, сприяє посиленню протеолізу. Створюється замкнене крутий - гепатоцит стає «жертвою» своїх власних протеолітичних систем.

Важливі висновки випливають з аналізу результатів визначення активності тріпсіноподобних протеїназ крові,

При вірусному гепатиті в гострому періоді захворювання активність тріпсіноподобних протеїназ нижче нормальної, а при тяжкій формі хвороби вона взагалі не визначається. Зниження активності тріпсіноподобних протеїназ можна пояснити особливо різким підвищенням вмісту в сироватці крові їх інгібітору - а 1-антитрипсину, чия активність при легких формах перевищує норму в 0,5-2 рази, а при важких - в 2-3 рази.

У міру стихання клінічних проявів вірусного гепатиту і нормалізації функціональних проб печінки активність інгібітора тріпсіноподобних протеїн аз зменшується, в той час як активність сироваткових протеолітічесигх ферментів збільшується, наближаючись до норми. Повна нормалізація тріпсіноподобних протеїназ настає до 15-20-го дня хвороби, незалежно від тяжкості, а їх інгібітора - на 25-30-й день хвороби і тільки при легких формах.

У хворих фульмінантний гепатитом в прекоматозном і особливо коматозному періоді активність тріпсіноподобних протеїназ починає різко збільшуватися, в той час як активність інгібітора швидко падає.

Підвищення активності а1-антитрипсину при сприятливому перебігу вірусного гепатиту ми схильні розцінювати як захисну реакцію, спрямовану на придушення активності тріпсіноподобних протеїназ - трипсину, калікреїну, плазміну і ін. Це положення підтверджується низькими показниками активності сироваткових протеїназ при легких, середньо-і важких формах, що не супроводжуються некрозом печінки.

Інша картина спостерігається у хворих з масивним некрозом печінки, розвитком печінкової коми і наступним летальним результатом. У цих випадках різке падіння активності інгібітору супроводжується не менш різким збільшенням активності тріпсіноподобних протеїназ крові створюються оптимальні умови для їх патологічної дії. Відомо, що збільшення активності тріпсіноподобних протеїназ веде до посиленого утворення їх попередників - біологічно активних речовин кининов (брадикініну, калідіна), які різко підвищують проникність судинної стінки, знижують артеріальний тиск і діурез, викликають больовий синдром, напад задухи і серцебиття. Є всі підстави вважати, що в патогенезі печінкової коми і особливо в генезі геморагічного синдрому при вірусному гепатиті кініни, активовані протеолітичнимиферментами крові, відіграють важливу роль. Таким чином, в результаті підвищення проникності мембран лізосом в гострому періоді вірусного гепатиту в сироватці крові різко збільшується активність тканинних кислих протеїназ - РНК-ази. Лейцин-амінопептидази (лап), катепсинов В і С При сприятливому перебігу вірусного гепатиту руйнівну дію протеїназ обмежена зберігається структурної організацією гепатоцитів, достатньою продукцією а 1-антитрипсину і А2-макроглобуліну і, можливо, відсутністю оптимальних умови навколишнього середовища (pH, концентрація іонів і ін.).

При злоякісній формі внаслідок глибоких деструктивних процесів в паренхімі печінки, порушення організації субклітинних структур, різкого зниження вмісту інгібіторів протеолізу створюються оптимальні умови для виходу кислих гідролаз з лізосомальних вакуолей і їх руйнівної дії на білкові субстрати всередині гепатоцитів. Цьому певною мірою сприяють зрушення pH в кислу сторону, накопичення іонів натрію і кальцію в гепатоцитах. Завершальною фазою дії лізосомальних гідролаз у хворих фульмінантний гепатитом стає аутолиз печінкової паренхіми з розпадом власних білків на більш прості речовини - амінокислоти і пептиди. Клінічно це проявляється зменшенням розмірів печінки і маси печінкової паренхіми, бурхливим наростанням симптомів інтоксикації, розвитком печінкової коми. Зниження активності лізосомальних ферментів до нуля слідом за гострим скороченням розмірів печінки в періоді глибокої печінкової коми вказує на повне руйнування лізосомальних апарату гепатоцита з наступним припиненням його функціональної діяльності.

У цьому бачиться основне патогенетичне значення лізосомальних гідролаз при вірусному гепатиті, що супроводжується масивним або субмассівную некрозом печінки.

Роль клітинного імунітету в патогенезі масивного некрозу печінки

Клітинні імунні реакції, як відомо, мають істотне значення у визначенні характеру перебігу вірусного гепатиту. Висловлюється припущення, що в результаті ураження вірусом печінкових клітин і перебудови останніх на синтез вірусних білків виникають аутоімунні реакції проти печінкових клітин, при цьому патологічний процес розвивається як гіперчутливість уповільненого типу з переважанням клітинних аутоімунних реакцій. Сутність останніх полягає в тому, що внаслідок взаємодії вірусу і гепатоцитів на поверхні останніх з'являються вірусіндуцірованная антигени; Т-клітини, які дізналися ці нові детермінанти, руйнують інфіковані гепатоцити. Вірус звільняється з клітин і, в свою чергу, інфікує інші гепатоцити. Отже, печінкові клітини звільняються від вірусу ціною власної загибелі. Крім цього, в результаті стимуляції Т-клітин пошкодженими гепатоцитами відбувається активація В-клітин, що реагують на поверхневі антигени гепатоцитів, включаючи специфічний для печінки липопротеин. Відбувається синтез антитіл до цього макроліпопротеіду, що вважається нормальним компонентом мембран інтактних гепатоцитів. Ці антитіла, досягаючи печінки, зв'язуються з поверхнею гепатоцитів. Оскільки найбільш імовірним механізмом, який веде до некрозу, є зв'язування комплементу, то передбачається також активація К-клітин. Згідно з цими уявленнями, патологічний процес при важких формах вірусного гепатиту обумовлений не стільки репликацией і цитотоксичною дією вірусу, скільки реакцією імунокомпетентних клітин на антигенні детермінанти.

Х.М. Векслер і співавт. Досліджували цитотоксическую функцію лімфоцитів на моделі регенеруючих гепатоцитів культивованого експлантати біопсірованной тканини печінки хворих на гепатит В (1973). Проведені дослідження дозволили виявити виразне цитотоксичну дію лімфоцитів на клітини печінки у 55% хворих на гострий вірусний гепатит і у 67% хворих з цирозом печінки. Поряд з цим сироватка крові, багата НВsАg, і очищений препарат НВsАg стимулювали проліферацію клітин культур біопсійною тканини печінки і жовчних шляхів.

Грунтуючись на результатах цих досліджень, гепатологи стали вважати найважливішим, якщо не вирішальним, чинником розвитку масивних некрозів печінки активність і ммунокомпетентних клітин по відношенню до імуногенним антигенними детерминантам вірусу. Отже, вірусний гепатит, в тому числі його важкі форми, можна розглядати як імунологічне захворювання, обумовлене реакцією імунокомпетентних клітин. Треба думати, що у хворих з масивним некрозом печінки в гепатоцитах переважають особливо активні повноцінні частинки вірусу. Відповідно до цієї точки зору, основним механізмом розвитку некрозу печінки є імунний цитоліз, що викликає загибель маси печінкової паренхіми. Оскільки ознаки сенсибілізації до специфічного для печінки ліпопротеїнів виявляються у більшості хворих на гепатит, механізм сенсибілізації до антигену мембрани клітин печінки стали вважати основним аутоімунним процесом, загальним для всіх різновидів захворювання, і, швидше за все, він стає причиною тривалого пошкодження печінки.

Однак, незважаючи на ці дані, багато гепатологи проявляють стриманість в інтерпретації отриманих результатів щодо цитотоксичності. Справа в тому, що феномен цитотоксичности лімфоцитів - універсально поширений процес і необов'язково повинен розглядатися як провідна ланка в патогенезі хвороби. Доводиться враховувати і ту обставину, що у померлих пацієнтів з блискавичним перебігом масивного некрозу печінки на розтині і при морфологічному дослідженні не вдається виявити масивну лімфоцитарна інфільтрацію; в той же час виявляються суцільні поля некротизированного печінкового епітелію без явищ резорбції і лімфомоноцітарной агресії.

Результати дослідження показали, що в гострому періоді гепатиту В в крові виявляється як поверхневий НВs-антиген, так і Е-антиген, що відноситься до внутрішньої оболонці вірусу. Циркуляція Е-антигену буває нетривалої (протягом перших 2 тижнів хвороби), а пізніше з'являються антитіла - анти-НВЕ. В цілому компоненти е-системи, тобто НВeAg і анти-НВe, виявлялися у 33,3% обстежених. Циркуляція НВsАg в крові виявилося більш тривалим (в середньому 31 діб); при цьому титри НВsАg у хворих з среднетяжелой формою були вище, ніж у хворих з легкою формою. Антитіла до НВsАg не виявлялись. При злоякісному варіанті гепатиту у більшості обстежених на е-систему на самому початку захворювання відзначена поява в крові поряд з НВeAg і НВsАg, але в міру розвитку прекоми і коми антигени вірусу в крові вже не виявляються. На тлі циркуляції вірусних компонентів в динаміці гепатиту В відбувається зміна кількісних співвідношень субпопуляцій лімфоцитів. Так, в першій і другій декадах хвороби, тобто на висоті захворювання, рівень Е-РОК при всіх формах хвороби істотно знижується як в процентному, так і в абсолютному значенні. У четвертій декаді при легкій і среднетяжелой формах кількість Е-РОК збільшується до нормального значення, при важкій формі захворювання зміст Е-РОК в цей період ще не нормалізується, складаючи 47,5 ± 6,2% (1354,9 ± 175,3 кл / мм ³ ). Зміст По-клітин достовірно підвищується в розпал гепатиту лише при легкій формі і коливається в межах норми при середньо-і важкої формах. До періоду ранньої реконвалесценції у хворих з важкою формою утримання В-клітин наростає до 525,4 ± 98,9 кл / мм ³ проти 383,9 + 33,2 кл / мм ³ в розпал хвороби (р <0,05 м В загалом же динаміка змісту в-клітин характеризувалася при циклічному перебігу хвороби невеликими коливаннями, в порівнянні з динамікою у здорових дітей. Зміст лімфоцитів, які не мають рецепторів Т-і в-клітин (нуль-клітини), в розпал гепатиту перевищує норму більш ніж в 2 рази при всіх формах хвороби, В періоді ранньої реконвалесценції рівень нульових клітин залишається істотно вище нним при легкій і важкій формах хвороби.

Зміст Т-лімфоцитів, яким відводиться регулююча роль у взаєминах Т-Т-клітин, Т- і В-клітин (ТМ- і ТG-клітини), мало залежить від тяжкості захворювання. Характерним було зменшення кількості ТМ-клітин при легких і середньо формах в середньому в 1,5 рази проти норми, що склало 22,7 + 3,1% (норма 36,8 ± 1,2%). Без змін зберігаються в процесі захворювання фракції ТG-клітин: рівень в розпал хвороби 10,8 ± 1,8% (норма 10,7 + 0,8%).

Реакція лімфоцитів на універсальний мітогенний стимулятор ФГА у пацієнтів з гострим циклічним перебігом гепатиту В зберігається близькою до норми; кількість зрілих Т-лімфоцитів становить в розпал хвороби 57,2 ± 3,6% при нормі 62,0 ± 2%.

Специфічна реактивність Т-клітин на стимуляцію препаратом HBsAg посилюється в міру одужання: частота позитивних результатів РТМЛ наростає від 42% в перші два тижні хвороби до 60% на 4-му тижні. При цьому середнє значення індексу міграції становить 0,75 ± 0,05 (норма 0,99 + 0,03), В результаті специфічна сенсибілізація до поверхневого антигену гепатиту В виявляється у 86% хворих. При катамнестическом обстеженні на 3-9-му місяці після перенесеного гострого гепатиту В гальмування міграції лейкоцитів при стимуляції in vitro HBsAg зберігається у половини реконвалесцентів.

У порівнянні з доброякісними формами хвороби при злоякісних формах реакції клітинного і гуморального імунітету у хворих мають ряд відмінних рис. Таким чином, зміст Е-РОК., Досить низька в прекомі. Характеризується неухильним зниженням і в періоді коми буває майже в 2 рази нижче норми, в той час як число В-клітин в 2 рази перевищує норму. Кількісний вміст субпопуляцій активних Е-РОК і стабільних Е-РОК мало змінюється як у динаміці хвороби, так і в порівнянні з кількістю у здорових пацієнтів. Паралельно зменшення числа T-клітин число нуль-клітин збільшується в 3 рази проти норми. При злоякісному гепатиті в періоді розвитку масивного некрозу печінки і особливо печінкової коми зазначається повна нездатність лімфоцитів до бластной трансформації під впливом фитогемагглютинина, стафилококкового ендотоксину і HBsAg їх функціональну неповноцінність, можна зробити висновок, що при вірусному гепатиті, особливо при злоякісній формі, є грубе пошкодження лімфоцитів.

Представлені дані свідчать про значні порушення в клітинній ланці імунітету у хворих на вірусний гепатит, що супроводжуються масивним некрозом печінки. Природа виявлених порушень залишається неясною. Вони можуть вказувати на дефектність клітинної ланки імунітету у хворих із злоякісними формами вірусного гепатиту, але більш імовірно, що ці зміни виникають в результаті ураження імунокомпетентних клітин периферичної крові токсичні метаболітами. У зв'язку з цим виникає питання: яким чином дегенеративно змінені лімфоцити, з патологічно зміненими мембранами, які не здатні до бластной трансформації і міграції, при настільки різкому їх кількісному зниженні надають руйнівний вплив на паренхіму печінки, аж до повного її некрозу і лізису. Саме тому гіпотеза аутоімунної агресії з участю імунокомпетентних клітин вимагає подальшого поглибленого вивчення.

Роль аутоантитіл в патогенезі некрозу печінки при вірусному гепатиті

Сучасні уявлення про аутоімунному характері ураження печінки засновані на досить частому виявленні протівоорганних антитіл при вірусному гепатиті. Багато авторів вважають, що аутоантитіла частіше виявляються при важких формах захворювання.

Однак просте виявлення циркулюючих в крові протівоорганних антитіл ще не визначає їх реальну роль в патогенезі захворювання. Більше перспективні в цьому відношенні методи вивчення иммуноморфологических змін безпосередньо в тканини печінки. В одній з перших робіт по іммунопатохіміческому дослідженню тканини печінки при гепатиті використовувалися мічені флюоресцирующими барвниками антитіла проти людського у-глобуліну. Було показано, що при гострому вірусному гепатиті в тканини печінки постійно виявляються у-глобулінсодержащіе клітини, розташовані переважно в портальних трактах і синусоїдах всередині часточок. На думку F, Paronetto (1970), клітини, які синтезують у-глобуліни, не мають відношення до вірусу; їх кількість взаємопов'язане зі ступенем деструкції печінкової тканини. Результати цих досліджень в основному були підтверджені роботами останніх років, де використовувалися мічені моновалентні сироватки, що містять антитіла проти IgA, IgG, IgM.

Для встановлення ролі аутоагресії у розвитку масивного некрозу печінки у дітей проводилися гистохимическое і иммунофлюоресцентное дослідження тканини печінки 12 дітей, померлих при явищах печінкової коми (з них у 8 був масивний некроз печінки, у 2 - субмассівную некроз, у 2 - підгострий активний гигантоклеточний холестатичний гепатит ). Крім загальноприйнятих методик морфологічного і гістохімічного дослідження, застосовувався прямий варіант методу Кунса.

Гуморальні фактори імунітету (імуноглобуліни і аутоантитіла) вивчалися у 153 хворих на вірусний гепатит. Важка форма хвороби була у 12, середньотяжкий - у 48, легка - у 80; Вірусний гепатит ітом стертою або безжелтушной форми страждали 13 дітей.

Визначення циркулюючих протівоорганних антитіл проводили багаторазово в динаміці захворювання. У цих же сироватках досліджували рівень IgА, і IgМ.

Органні антитіла до печінки і гладких м'язів кишечника визначали в реакції ПГА, по Бойдену, вміст імуноглобулінів - методом простої радіальної дифузії в агарі. Статистичну обробку результатів проводили за багатоканальній системі для одиночних і множинних серологічних реакцій з урахуванням негативних результатів.

Застосований нами метод статистичної обробки заснований на логарифмічно нормальний розподіл титрів антитіл; порядкові ж номера розведень в ряду пробірок розподілені по нормальному закону. Усереднення по серії проводили після встановлення положення пробірки з оцінкою реакції 2+ в кожному ряду і обліку негативних результатів, завдяки чому в обробці брав участь весь матеріал.

Достовірність різниці між висотою титрів антитіл в різних групах хворих обчислювали за критерієм Стьюдента. Кореляційний зв'язок між титрами протівотканевих антитіл і змістом імуноглобулінів в сиворогках визначали на ЕОМ за стандартною програмою.

Результати досліджень показали, що у здорових людей протівоорганних антитіла в титрі 1:16 і вище виявляються рідко; у 2 з 20 обстежених були виявлені антитіла до тканини печінки, у 2 - до тканини нирок і у 1 - до гладких м'язів кишечника. З хворих на вірусний гепатит антитіла до тканини печінки в діагностичному титрі (1:16) і вище були виявлені у 101 (66%) з 153 обстежених, до тканини нирок - у 13 (21,7%) з 60 і до гладких м'язів кишечника - у 39 (26,4%) з 144 обстежених. Антитіла до тканини печінки у хворих із середньотяжким і легкими формами захворювання зустрічалися приблизно з однаковою частотою (у 36 з 48 і у 52 з 80 відповідно), у хворих з важкими формами - значно рідше (у 4 з 12).

При циклічному перебігу вірусного гепатиту крива титрів прогівопеченочних антитіл при легких і середньо формах хвороби мала виражений підйом в періоді спаду клініко-біохімічних проявів захворювання. Крива титрів гладком'язових антитіл повторювала попередню криву, але на більш низькому рівні. На представленому малюнку видно, що з наростанням тяжкості захворювання титри органних антитіл істотно знижуються, причому найбільш низькі титри антитіл були при важкій формі вірусною гепатиту. У хворих із злоякісною формою титри антитіл до тканини печінки були особливо низькими, і в періоді глибокої печінкової коми аутоантитіла не визначались.

При одночасному дослідженні рівня імуноглобулінів в сироватках крові отримані наступні результати.

При важких формах захворювання на висоті клінічних проявів відзначалося помірне підвищення (в 1,5-1,8 рази в порівнянні з нормою) концентрації імуноглобулінів всіх класів, при цьому зміст IgМ дорівнювало 1,72 ± 0,15 г / л "- 13, 87 ± 0,77 г / л, IgА - 1,35 ± 0,12 г / л. У періоді ранньої реконвалесценції статистично достовірним було зниження рівня IgМ. Зберігалася підвищена концентрація IgА і IgG.

У хворих із злоякісною формою в періоді глибокої печінкової коми зміст імуноглобуліну мало тенденцію до зниження і становило в середньому 1,58 проти 2,25 г / л в прекоматозном періоді.

Результати кореляційного аналізу титрів протівопеченочних антитіл і імуноглобулінів дозволили встановити високу корелятивну залежність між печінковими антитілами і IgМ (коефіцієнти кореляції 0,9 і 0,8).

Оскільки при вірусному гепатиті виявляються аутоантитіла (протівотканевих, антитіла до компонентів клітин, ревматоїдний фактор і ін.), То загальний пул імуноглобулінів можуть становити і антитіла до тканин і клітин хазяїна. Відомо також, що при гострому вірусному гепатиті утворюються антитіла до гладких м'язів є IgМ-антитілами, тому можливо, що більш низький рівень IgМ у хворих на гепатит В пояснюється невеликим вмістом в сироватці крові протівоорганних антитіл. У хворих із злоякісною формою, у яких аутоантитіла не виявлялися або визначалися в низьких титрах, з розвитком глибокої печінкової коми зміст зменшувалася.

Таким чином, дані досліджень підтверджують можливість аутоімунних реакцій при вірусному гепатиті у дітей. Участь аутоантитіл в патогенезі некрозу печінки побічно підтверджується зниженням титру циркулюючих аутоантитіл при більш важких формах захворювання, особливо у хворих із злоякісною формою. Мабуть, глибина ураження печінки при вірусному гепатиті корелює зі ступенем фіксації антитіл на органі. Більш високі тигри печінкових і гладком'язових антитіл при легких формах вірусного гепатиту можуть відображати низький ступінь їх фіксації.

Дослідження, проведені методом флуоресцентних антитіл, також свідчать про включення печінки при вірусному гепатиті в иммунопатологический процес. У всіх хворих, які загинули від масивного і субмасівного некрозу печінки, в тканини печінки, селезінці і лімфатичних вузлах виявлялися імуноглобулін - зміст клітини. Ці клітини розташовувалися як поодинці, так і групами навколо збережених гепатоцитів, а також в спустошених від печінкових клітин центральної і ін гермедіарной зонах дольют Характерно, що клітин, що містять IgА, IgG і IgМ, було приблизно порівну. Виявлялися також групи світяться гепатоцитів з фіксованими на їх поверхні імуноглобулінами.

Виходячи з даних літератури, що вказують на те, що печінка в постнатальному періоді в нормальних умовах не бере участі в иммуногенезе і в ній не містяться плазматичніклітини і не продукуються імуноглобуліни, можна вважати, що при злоякісній формі печінку включається в иммунопатологический процес і що специфічне світіння груп гепатоцитів, мабуть, обумовлено утворенням комплексів антиген-антитіло. Відомо, що комплемент або деякі його компоненти при фіксації на комплексі антиген-антитіло викликають ряд патологічних процесів, що сприяють некрозу (внутрішньосудинне зсідання крові, агрегація лейкоцитів з порушенням цілості їх мембран і з подальшим вивільненням гидролитических ферментів лізосом, викид гістаміну і ін.), Чи не виключена також можливість безпосереднього впливу, що ушкоджує фіксованих антитіл на гепатоцити.

Таким чином, комплексне вивчення імунологічних процесів у хворих на вірусний гепатит дозволяє вважати, що у відповідь на численні антигени, що виникають при аутолітіческімі розпаді, в сироватці крові хворих накопичуються протівоорганних антитіла, які є, швидше за все, IgМ. Оскільки титр протівоорганних антитіл знижується в міру наростання тяжкості захворювання, а в зрізах печінки, оброблених моновалентною анти-IgМ, IgА- і Ig-флюоресцирующими сироватками, виявляються комплекси антиген-антитіло, можна вважати, що при вірусному гепатиті відбувається фіксація аутоантитіл на тканини печінки. Особливо інтенсивно цей процес протікає при важких формах захворювання. Фіксовані аутоантігела здатні поглиблювати патологічний процес у печінці. У цьому, ймовірно, і проявляється роль органних антитіл в патогенезі некрозу печінки при вірусному гепатиті.

Гіпотеза патогенезу масивного некрозу печінки при вірусному гепатиті

Результати комплексного вивчення процесів перекисного окислення ліпідів, маркерних, лізосомальних гідролаз в сукупності з їх інгібіторами, імунного статусу і аутоімунних зрушень дозволяють уявити патогенез некрозу печінки наступним чином.

Віруси гепатитів завдяки тропности до епітеліальних клітин печінки проникають всередину гепатоцита, де в результаті взаємодії з біологічними макромолекулами (можливо, з компонентами мембран ендоплазматичної мережі, здатними брати участь у процесах детоксикації, за аналогією з іншими повреждающими агентами, як це було показано по відношенню до чотирихлористого вуглецю, утворюються вільні радикали, які виступають в ролі ініціаторів перекисного окислення ліпідів мембран клітин. Різке посилення перекидного окислення чи пидов призводить до зміни структурної організації ліпідних компонентів мембран за рахунок утворення гідроперекіcних груп, що зумовлює появу "дірок" в гідрофобному бар'єрі біологічних мембран і, отже, підвищення їх проникності. Стає можливим рух біологічно активних речовин по градієнту концентрації. Так як концентрація ферментів всередині клітин в десятки і навіть зігни тисяч разів перевищує таку у позаклітинному просторі, в сироватці крові підвищується активність ферментів з цитоплазматичної, міт хондріальной, лізосомальної і іншою локалізацією, що побічно вказує на зниження їх концентрації у внутрішньоклітинних структурах, а отже, на знижений біоенергетичний режим хімічних перетворень. Заміна внутрішньоклітинного калію іонами натрію і кальцію підсилює поломки в окисного фосфорилювання і сприяє розвитку внутрішньоклітинного ацидозу (накопичення Н-іонів).

Змінилася реакція середовища в гепатоцитах і порушення структурної організації субклітинних мембран призводить до активації і виходу з лізосомальних вакуолей кислих гідролаз (PHК-ази, ДНК-ази, катепсинов і ін.). Цьому певною мірою сприяє і зниження активності інгібіторів протеїназ - А2-макроглобуліну і а1-антитрипсину. Дія протеолітичних ферментів в кінцевому підсумку призводить до розпаду печінкових клітин з вивільненням білкових компонентів. Вони можуть виступати в ролі аутоантигенов і поряд з гепатотропними вірусом стимулювати утворення специфічних протівопеченочних антитіл, здатних атакувати паренхіму печінки. Це може стати заключним етапом виникнення незворотних змін в паренхімі печінки. Питання про сенсибілізації Т і В-лімфоцитів і про їхню участь в патогенезі масивного некрозу печінки потребує додаткового вивчення.

Продукти перекисного окислення ліпідів, керуючі, як тепер доведено, проникністю клітинних мембран, запускають патологічний процес. Результати досліджень показали різке посилення процесів перекисного окислення з перших днів захворювання вірусним гепатитом.

Гіпотезу про роль перекисного окислення ліпідів і загибелі клітини взагалі висунули і обгрунтували Ю А. Владимиров і А.І. Арчаков (1972). Відповідно до цієї гіпотези, в умовах достатнього доступу кисню будь-який тип тканинного пошкодження на якомусь етапі включає ланцюгове радикальне окислення ліпідів, а це пошкоджує клітку внаслідок різкого порушення проникності клітинних мембран та інактивації життєво важливих ферментів і процесів. Серед наслідків надмірного утворення перекисів ліпідів, на думку авторів, істотне значення можуть мати накопичення Са2 + і в клітинах, раннє роз'єднання окисного фосфорилювання, а також активація лізосомальних гідролаз.

Дослідження показали, що при вірусному гепатиті спостерігається різке посилення активності кислих гідролаз і закономірно відзначається рух електролітів по градієнту концентрації.

У запропонованій гіпотезі патогенезу некрозу печінки в якості безпосередньої причини загибелі гепатоцитів на ранніх етапах захворювання виступають роз'єднані реакції окисного фосфорилювання. Цей процес йде за участю лізосомальних гідролаз і носить, швидше за все, на початковому етапі обмежений характер з аутолітіческімі розпадом окремих гепатоцитів і вивільненням антигенних комплексів. Однак в подальшому процес набуває лавинного характеру. Існує кілька причин такою механізму розвитку процесу.

По-перше, перекисне окислення ліпідів за своєю природою має ланцюгової лавинний характер, так що в розпал захворювання накопичується достатня кількість токсичні перекисних продуктів. Вони викликають полімеризацію білків, руйнують сульфгідрильні групи ферментів, порушують структурну організацію мембран клітини, що в кінцевому підсумку призводить до тотального роз'єднання окисного фосфоріліровапія. По-друге, на висоті захворювання відзначається особливо висока активність лізосомальних гідролаз: їх патологічне дію полегшується повної структурної дезорганізацією клітини і різким падінням активності інгібіторів протеолізу. І, нарешті, в крові до цього періоду накопичуються досить високі титри протівопеченочних антитіл, що вражають паренхіму печінки.

Виникненню масивного некрозу печінки передує інтенсивна продукція вірусу, про що свідчить наявність HBsAg і HbеAg в крові на самих ранніх етапах розвитку злоякісної форми гепатиту. Одночасно неухильно зменшується кількість Т-лімфоцитів при явному підвищенні вмісту В-клітин і відзначається викид в потік крові у високій концентрації імуноглобулінів, переважно IgM. Ці дані добре корелюють з даними про те, що у багатьох хворих зі злоякісним перебігом гепатиту В знаходять в надлишку анти-HBg-IgM, в той час як за сприятливого перебігу хвороби анти-НВе в гострому періоді виявляються вкрай рідко.

Недостатнє і короткочасне виявлення антигенів HBV в крові при фульмінантному гепатиті важко пояснити раптовим припиненням їх продукції; швидше за все, вони продукуються в достатку, але виявляються в крові і печінки заблокованими надлишком антитіл, на що вказують виявлення комплексів HBsAg-анти-НВs в крові, падіння титрів гуморальних аутоантитіл, а також фіксація імуноглобулінів на гепатоцитах у загиблих від масивного некрозу печінки. Можна думати, що в результаті масивної інвазії инфекта (як правило, у хворих, які отримували трансфузии крові і її компонентів) в організмі виникає високої сили імунна реакція по типу IgM-відповіді, яка мало залежить від впливу Т-клітин і призводить до блокування вірусу in situ, а отже, і до загибелі інфікованої клітини. Оскільки є масивна інвазія вірусу, виникає і масивна деструкція епітеліальної тканини за рахунок механізмів, представлених на схемі.

Падіння кількості Т-клітин, особливо у хворих в комі, а також парез функціональної здатності лімфоцитів (розеткоутворення в тостах РБТЛ і РТМЛ, відсутність перерозподілу в субпотгуляціях Т-лімфоцитів; і підвищення проникності мембран лімфоцитів стають вторинними феноменами внаслідок токсичного впливу на імунокомпетентні клітини метаболітів і радикалів незавершеного проміжного обміну.

На закінчення слід підкреслити, що викладена вище гіпотеза про патогенез важких форм захворювання може бути поширена і на випадки вірусного гепатиту зі сприятливим перебігом, стій лише особливістю, що всі ланки патогенезу при цьому реалізуються на якісно іншому рівні. На відміну від злоякісної форми, за сприятливого перебігу вірусного гепатиту процеси перекисного окислення ліпідів посилюються не настільки значно: активація же кислих гідролаз призводить лише до обмеженого аутолизу з несуттєвим вивільненням антигенного комплексу, отже, без масивної аутоагресії. Тобто всі ланки патогенезу при успішному результаті здійснюються в рамках зберігається структурної організації паренхіми печінки і адекватності захисних систем, а з цього процес не має настільки руйнівної сили, як при фульмінантному гепатиті.

Симптоми злоякісного гепатиту

Клінічні симптоми злоякісної форми гепатиту залежать від поширеності масивних некрозів печінки, темпу їх розвитку, стадії патологічного процесу. Прийнято розрізняти початковий період хвороби, або період передвісників, момент розвитку масивних некрозів печінки (що зазвичай відповідає стану прекоми), і період швидко прогресуючої декомпенсації печінкових функцій, клінічно проявляється комою I і комою II.

Захворювання частіше починається гостро - температура тіла підвищується до 38-39 ° С, з'являються млявість, адинамія, іноді сонливість, що змінюються нападами неспокою або руховим збудженням. Виражені диспепсичні розлади: нудота, блювота (часто повторна), іноді пронос. Однак не всі ці симптоми з'являються в перший день хвороби. Серед спостерігалися нами хворих гострий початок було майже у 70%, повторна блювота відзначалася у половини, занепокоєння з нападами сонливості - у 40%, пронос - у 15% хворих. В окремих випадках спочатку хвороби симптоми інтоксикації взагалі були відсутні, і початком хвороби вважали появу жовтяниці. Загальна тривалість переджовтяничний період при злоякісній формі невелика: до 3 діб - у 50%, до 5 діб - у 75% хворих.

З появою жовтяниці стан хворих швидко погіршується: наростають симптоми інтоксикації, блювання стає частою і з домішкою крові. Жовтяниця супроводжується швидко прогресуючим геморагічним синдромом, зменшуються розміри печінки, з'являються симптоми серцево-судинної недостатності.

Нервово-психічні розлади. Основним і найбільш раннім клінічною ознакою що розвивається злоякісної форми у дітей раннього віку є психомоторне збудження, при якому відзначаються різке занепокоєння, безпричинний плач, скрикування. Напади тривають годинами, виникають зазвичай у нічний час. Дитина бігає, проситься на руки, шукає груди матері, намагається з жадібністю смоктати, але тут же з криком відмовляється від грудей, сова ніжками, крутить головою. Причиною цього порушення, швидше за все, стає ураження підкіркових центрів, що виявляється на ранніх етапах хвороби розгальмовуванням підкіркових і базальних гангліїв. У міру розвитку і поглиблення печінкової недостатності і розвитку печінкової коми виникає гальмівний процес, що поширюється на підкіркові вузли, мозковий стовбур і кору мозку.

Частота клінічних симптомів у різні періоди кричи злоякісної формі вірусних гепатитів (%)

Клінічний симптом	Період
	Початок хвороби	Обігнати	Кома
Млявість	100	100	100
Погіршення апетиту, ансшексія	42.2	100	100
Повторна або багаторазова блювота	44,4	66,6	97,7
Блювота з домішкою крові	17,7	66,6	86,6
Занепокоєння	64,4	86,6	95,5
Інверсія сну	26.6	42,2	64,4
Скрикування	26,6	44,4	66,6
Судомний синдром	22,22	53,3	84,6
Підвищення температури тіла	48,8	31,3	46,6
Тахікардія	45,4	81,5	85,2
Токсична дихання	13 3	55,5	86,6
Геморагічні висипання	40	62,2	66,6
Пастозне ть тканин	17,7	33,3	41,5
Здуття живота	26,6	64,4	91,5
Асцит	-	4,4	8,8
Печінковий запах	-	28,8	40,0
Симптом порожнього підребер'я	-	6,8	60,4
Анурія	-	_	31,1
Мелена	-	-	15,5
Набряк легенів	-	-	13,5

У дітей старшого віку і дорослих серед симптомів, що вказують на ураження ЦНС, слід зазначити нестійкість психіки, дратівливість, дезорієнтація в часі і просторі. Діти старшого віку можуть скаржитися на напади туги, провали в пам'яті, розлад почерку. Подальше прогресування перерахованих симптомів може супроводжуватися гострим психозом і деліріозним станом з руховим збудженням, маренням, галюцинаціями. У заключній стадії хвороби спостерігаються стан збудження і судоми.

За даними досліджень, у дітей перших місяців життя зміни з боку ЦНС характеризувалися появою таких симптомів, як занепокоєння, скрикування, сонливість, тремтіння підборіддя, тоніко-клонічні судоми, а в деяких випадках отмечатісь зниження сухожильних рефлексів, порушення свідомості і нерідко - поява різних патологічних рефлексів (хоботковий, симптом Бабинського, клонус стоп).

Характерного для злоякісної форми у дорослих «хлопающего» тремору (flapping tremor), якому багато авторів надають вирішальне значення для діагностики насувається печінкової коми, у дітей раннього віку не спостерігається. У них зазвичай відзначаються мимовільні хаотичні посмикування пальців рук, рідше кистей. Багато хто з перерахованих симптомів, що вказують на ураження ЦНС, з'являються ще до виникнення прекоматозного стану, але найчастіше за все і найбільш повно бувають вираженими в коматозному періоді.

Блювота - характерна ознака злоякісної форми гепатиту. Якщо при легких формах вірусного гепатиту блювота виникає в переджовтяничний період, то у хворих на злоякісну формою вона буває повторної, протягом усього захворювання. У дітей раннього віку крім цього, постійно відзначаються часті відрижки. На початку хвороби блювота зазвичай виникає після прийому пиши, води або ліків, потім з'являється мимовільно, часто приймає колір кавовій гущі. Домішки крові в блювотних масах спостерігається тільки у хворих із злоякісною формою. Цей симптом вказує на виникнення важких порушень в системі згортання крові. Домішки крові спочатку може бути незначною, темно-коричневе забарвлення відзначається лише в окремих порціях блювотних мас, тому цей важливий симптом іноді не реєструється. При рясному шлунковому і кишковому кровотечі, зазвичай виникає на висоті клінічних проявів злоякісної форми, блювотні маси фарбуються більш інтенсивно і набувають темно-бурий колір. Також з'являються темні дегтеобразньге випорожнення. Серед спостерігалися нами дітей повторна блювота відзначалася у всіх, блювота з домішкою крові - у 77%, баріться стілець (мелена) - у 15%.

Крім того, відзначалися носові кровотечі, дрібні геморагії і навіть екхімози на шкірі шиї, тулуба, рідше на кінцівках.

Можуть бути крововиливи в слизову оболонку порожнини ротоглотки і маткові кровотечі. В основі геморагічного синдрому лежать різке порушення синтезу в печінці факторів згортання крові і токсичне ураження судин. Велике значення надається коагулопатії споживання (внутрішньосудинне згортання крові), що протікає на тлі підвищення активності факторів прокоагуляціі. Вважають, що процес коагулопатии здійснюється головним чином тромбопластином, що вивільняються з некротизованих гепатоцитів і, можливо, дією вірусу на ендотеліальні клітини і тромбоцити.

Геморагічний синдром можна вважати типовою ознакою злоякісної форми гепатиту В. За даними досліджень, геморагічні висипання на шкірі і видимих слизових оболонках були у 66,6% хворих, а при морфологічному дослідженні крововиливи у внутрішніх органах були виявлені у всіх випадках з легальним результатом: частіше - під плеврою, в епікарді, речовині мозку, легенів, печінки, шлунку і кишечнику, рідше - в нирках, селезінці, зобної залозі, іноді в надниркових залозах, підшлунковій залозі, м'язі серця і брижі.

Печінковий запах (foetor Персика) також можна вважати патогномонічним ознакою злоякісної форми хвороби. Зазвичай він нагадує запах свіжої сирої печінки. Найкраще вловлюється при диханні пацієнта, але приблизно такий же запах мають сеча, блювотні маси, забруднена білизна. Передбачається, що ця ознака обумовлений порушенням обміну метіоніну, в результаті чого в крові накопичується метилмеркаптан, що дає характерний запах. Поява запаху практично завжди свідчить про важке ураження печінки, але він буває не у всіх випадках злоякісних форм гепатитів. Цей симптом спостерігається тільки у третини хворих.

Лихоманка зазвичай буває в термінальному періоді злоякісних форм, але іноді з'являється в момент гострого скорочення розмірів печінки, що дозволяє думати про зв'язок підвищення температури тіла з розпадом печінкової паренхіми. У спостерігалися нами хворих із злоякісною формою хвороби лихоманка відзначалася в 46,6% випадків. Температура тіла досягала 40 ° С і вище. В термінальному періоді лихоманка носила стійкий характер і не піддавалася впливу жарознижувальних засобів. Можна вважати, що гіпертермія у цих хворих стала наслідком важкого ураження діенцефальних області з порушенням функції терморегулюючого центру.

У частини пацієнтів захворювання може протікати при нормальній температурі тіла. Іноді поява лихоманки буває пов'язано з нашаруванням інтеркурентних захворювання - ГРЗ, пневмонії та ін.

За своїм характером лихоманка при злоякісній формі не має специфічних рис. Найчастіше температура тіла підвищується поступово або східчасто. Бувають випадки, при яких вона швидко піднімається до високих значень.

Больовий синдром можна віднести до ранніх ознак розвивається злоякісної форми хвороби. Дорослі зазвичай скаржаться на тупі, ниючі болі в правому підребер'ї. Іноді виникають різкі болі, які могутній в окремих випадках нагадувати напад жовчнокам'яної хвороби або гострого апендициту. Про появу болю у дітей раннього віку перш за все свідчать різке занепокоєння і періодичні скрикування, при спробі пальпувати печінку виникає рухове занепокоєння і посилюється крик.

Причинами болю, швидше за все, стають некроз і аутолітіческімі розпад печінкової паренхіми. Менше значення, мабуть, має ураження жовчовивідних шляхів, капсули і підшлункової залози.

Гостре скорочення розмірів печінки - один з найбільш характерних ознак розвивається злоякісної форми. У померлих - виявляють зменшення маси органу в 1,5-2 або навіть в 3 рази. Важливо звертати увагу на темп зменшення розмірів печінки і її консистенцію. На самих ранніх етапах розвитку хвороби печінка ще, як правило, збільшена, але по консистенції стає менш щільною, навіть тістуватої. Далі починається швидке зменшення печінки, причому його темп відображає динаміку розвитку масивних некрозів печінкової паренхіми, її розпад і аутолиз. У випадках остропротекающая злоякісної форми розміри печінки зазвичай зменшуються досить швидко, буквально протягом 12-24 год, при порожнисте грім перебігу хвороби - поступово, толчкообразно, при цьому кожне наступне зменшення органу супроводжується посиленням симптомів інтоксикації. Іноді при гострому перебігу хвороби зменшення розмірів печінки буває не настільки швидким - протягом 2-3 діб; в окремих випадках при блискавичному перебігу виявити цей процес не вдається, тому що вже при надходженні розміри печінки бувають невеликими (край її пальпується у реберної дуги і має тестоватую консистенцію). Зменшення розмірів печінки зазвичай відзначається і в випадках печінкової коми при хронічному гепатиті. Цю обставину треба враховувати при діагностиці злоякісних форм.

Жовтяниця при виникненні злоякісної форми хвороби швидко посилюється і досягає піка в коматозному періоді. Однак злоякісні форми зустрічаються і при відносно слабко иктеричности. Зазвичай це буває при блискавичному перебігу хвороби, коли масивні некрози виникають в самому початковому, переджовтяничний період хвороби, але іноді слабовираженная жовтяниця буває і при підгострому перебігу злоякісних форм. Правда, у таких хворих на самому початку хвороби жовтяниця буває яскраво вираженою, потім, перед настанням коми, починає зменшуватися і в коматозному періоді може бути вже слабкою. У рідкісних випадках при злоякісних формах може відзначатися і рецидивний характер жовтяниці.

Оцінюючи жовтяницю як показник тяжкості, необхідно підкреслити що у дітей першого року життя середній вміст білірубіну в крові при злоякісних формах достовірно менше, ніж у дітей старшого віку при аналогічних формах хвороби. Так, за нашими даними, у дітей раннього віку цей показник на висоті злоякісної форми знаходився в межах 137-222 мкмоль / л, в той час як у дітей старшого віку при таких же фор мах він був вище 250 мкмоль / л.

Зміни з боку серцево-судинної системи спостерігаються у всіх пацієнтів із злоякісною формою хвороби. Зазвичай вони характеризуються появою тахікардії і зниженням артеріального тиску - рідше систолічного, частіше діастолічного. У коматозному періоді може бути падіння серцево-судинної діяльності за типом колапсу. На висоті клінічних проявів іноді спостерігається порушення ритму пульсу у вигляді екстрасистолії в поєднанні з тахікардією. Вважають, що і передчасна поява II тону внаслідок прискореного спорожнення серця ( «стук дятла») є типовим при злоякісних формах. Цей феномен з'являється в результаті грубих порушень скорочувального процесу в м'язі серця.

При прогресуванні злоякісної форми в її термінальній стадії до змін з боку серцево-судинної системи часто приєднуються явища серцево-легеневої недостатності, про що свідчать наростаюча блідість, ціаноз, набряк легень.

Зміни з боку серцево-судинної системи у хворих із злоякісними формами, з одного боку, можна пояснити екстракардіальних впливом у зв'язку с. Ураженням ЦНС (середнього і довгастого мозку), а також вегетативної нервової системи; а з іншого - розвитком при печінкової недостатності так званого гепатокардіального синдрому внаслідок порушення обміну речовин в міокарді (енергетично-динамічна недостатність серця, викликана порушенням обміну АТФ).

Однак незалежно від механізму ураження серцево-судинної системи в практичному відношенні важливо знати, чго поява тахікардії при вірусному гепатиті - прогностично несприятлива ознака.

Електрокардіографічні зміни при злоякісній формі виражаються в уплощении і зниженні зубця Т, подовження інтеовала QТ, нерідко - в опущенні інтервалу SТ.

Патологоанатомічні зміни в серці характеризуються дилатацією його порожнин і грубими дистрофічними процесами в міокарді.

Зміни ео боку органів дихання у хворих із злоякісною формою полягають у появі задишки (токсичну гучне дихання); у міру поглиблення коматозного стану дихання стає переривчастим, по типу Куссмауля або Чейна-Стокса. В термінальній стадії дихання може різко урежаться. З'являється і швидко прогресує набряк легенів. У таких пацієнтів прослуховується велика кількість різнокаліберних вологих хрипів, з рота і носа виділяється піниста рідина, іноді з домішкою крові (геморагічний набряк легенів).

Для діагностики особливо важливо, що зміни з боку органів дихання у хворих із злоякісною формою у вигляді токсичної задишки часто з'являються на самих ранніх стадіях розвитку некрозу печінки.

Зміни з боку нирок спостерігаються у всіх хворих із злоякісною формою. Добова кількість виділеної сечі значно зменшується вже на ранніх етапах захворювання, що має діагностичне значення. Іноді при прогресуванні процесу може наступити анурія. У цих випадках захворювання, як правило, має поганий прогноз. І, навпаки, збільшення діурезу, особливо полиурию, можна розглядати як сприятливий прогностичний ознака, своєрідний криз, після чого починається поступове одужання.

Поряд зі зниженням діурезу, при злоякісній формі можуть спостерігатися помірне збільшення вмісту залишкового азоту при одночасному зменшенні вмісту інуліну і креатиніну, прогресування гипонатриемии і гіпокаліємії. Зниження ниркового плазмотока і особливо - клубочковоїфільтрації. Ці зміни можна трактувати як гепаторенальний синдром. Велике значення в порушенні функціонального стану нирок надається гормональної регуляції, зокрема системі ренін-ангіотензин-альдостерон. За даними досліджень, у хворих із злоякісною формою різко порушуються синтез, розщеплення і інактивація деяких гормонів.

З боку кори надниркових залоз відзначається виражена промінералокортікоідная спрямованість з ознаками гиперальдостеронизма. Накопичення в крові альдостерону призводить до затримки натрію і калію, наслідком чого стає підвищення реабсорбції води в нирках, що і обумовлює затримку її в організмі. Клінічно це проявляється пастозністю тканин і навіть асцитом. Однак набряково-асцитичної синдром ми спостерігали виключно при підгострому перебігу злоякісної форми. У випадках з гострим перебігом хвороби порушення функцій нирок були також різко вираженими ,, але набряково-асцитичної синдром не виникало.

Треба думати, що порушення функцій нирок у хворих із злоякісними формами обумовлено багатьма факторами. Серед них важливе місце належить морфологічних змін в паренхімі ночек, які, мабуть, викликаються як імунопатологічними реакціями, ініційованими самим вірусом, так і токсичним впливом багатьох продуктів порушеного обміну речовин. Мають значення і функціональні (переважно екстраренальні) порушення, пов'язані з накопиченням в крові альдостерону і антидіуретичного гормону гіпофіза. Важливу роль відіграють метаболічний ацидоз і порушення водно-електролітного рівноваги, а також швидко прогресуюча гіпопротеінемня.

Таким чином, у хворих злоякісної формою з клінічних симптомів найбільш постійні - психомоторне збудження, повторна блювота з домішкою крові, тахікардія, токсична дихання, здуття живота, виражений геморагічний синдром, підвищення температури тіла і зниження діурезу Важливо підкреслити, що такі симптоми, як блювання типу кавовій гущі, інверсія сну, судомний синдром, гіпертермія, тахікардія, токсична дихання, печінковий запах, зменшення розмірів печінки, спостерігаються тільки при злоякісних формах хвороби. Слідом за цими симптомами або одночасно з ними настає затемнення свідомості з характерною клінічною картиною печінкової коми.

Діагностика злоякісного гепатиту

Для ранньої діагностики злоякісної форми мають значення швидкість наростання жовтяниці та рівень білірубіну в сироватці крові. При злоякісній формі зміст білірубіну в крові збільшується дуже швидко і досягає максимальних величин вже на 3-5-й день від початку появи жовтяниці. Особливе значення має швидке збільшення в сироватці крові рівня не кон'югованого білірубіну. В результаті цього відношення кількості вільного білірубіну до змісту кон'югованої фракції наближається до одиниці, іноді буває і більше одиниці, в той час як у хворих з важкою формою без розвитку масивного некрозу печінки цей показник завжди менше одиниці. Однак його величина має прогностичне значення тільки в випадках високий вміст загального білірубіну в сироватці крові; при цьому обов'язково слід враховувати і вираженість клінічної картини.

Для злоякісної форми характерна і білірубін-ферментна дисоціація - при високому вмісті в сироватці крові білірубіну відзначається зниження активності цитоплазматичних, мітохондріальних, лізосомальних та інших ферментів. Цей процес пов'язаний з розпадом печінкової паренхіми, і тому, визначаючи активність ферментів з різною субклеточнойлокалізаціей, можна встановити не тільки місце первинного пошкодження структури гепатоцита, але і етап, з якого порушення функції клітини стають незворотними.

За даними досліджень, активність всіх цитоплазматичних, мітохондріальних і лізосомальних ферментів найбільш висока на початку злоякісної форми хвороби, в подальшому, в міру наростання симптомів інтоксикації і скорочення розмірів печінки, активність їх швидко знижується. При цьому динаміка падіння активності істотно розрізняється в групах ферментів, що відображають стан різних субклітинних структур. Сутність цього відмінності в тому, що активність лізосомальних ферментів у міру скорочення розмірів печінки особливо швидко падає і в періоді глибокої печінкової коми взагалі не визначається, в той час як активність мітохондріальних і цитоплазматичних ферментів знижується повільніше, і навіть безпосередньо перед настанням смерті в сироватці крові визначається підвищена активність цих ферментів. Наші дані дозволяють вважати, що загибель гепатоцитів при злоякісних формах настає внаслідок виснаження ферментних систем лізосом, пізніше повністю дезорганізуються ферментні системи мітохондрій, найдовше зберігається функціональна здатність цитоплазматического матриксу.

Високоінформативними і показники ліпідограмми. У хворих із злоякісною формою вміст бета-ліпопротеїдів, тригліцеридів, вільного і ефіросвязанного холестерину різко знижений. Коефіцієнт етерифікації холестерину падає. Особливо показовими є бета-ліпоптротеіди, зміст яких починає зменшуватися вже на самих ранніх етапах розвитку масивного некрозу печінки, коли клінічні прояви і звичайні біохімічні показники ще не вказують на особливу тяжкість ураження печінки.

Допоміжне значення для діагностики злоякісної форми гепатиту можуть мати зміни з боку периферичної крові. При злоякісних формах вже на ранніх етапах часто відзначається помірна анемія мікроцітарная характеру, простежується чітка тенденція зниження кількості гемоглобіну і тромбоцитів. З боку білої крові частіше відзначається лейкоцитоз, більш виражений в прекоматозном періоді; характерний нейтрофільоз з палочкоядерним зрушенням (іноді до юних форм і мієлоцитів), лимфопенией і еозинопенією; ШОЕ, як правило, знижена.

Для ранньої діагностики злоякісних форм має значення і виявлення в вільної циркуляції антитіл проти поверхневого антигену - анти-НВs. За даними досліджень, анти-НВs нерідко виявлялися вже на ранніх етапах злоякісних форм, тоді як при доброякісному перебігу хвороби вони виявлялися не раніше ніж на 2-3 міс від початку гепатиту.

[12], [13], [14], [15], [16],

Лікування злоякісних форм вірусних гепатитів та печінкової коми

Пацієнти з фульмінантний гепатитом і печінковою комою повинні лікуватися у відділенні інтенсивної терапії клініки інфекційних хвороб або в спеціалізованому гепатологічних центрі.

У харчуванні хворих значно обмежують вміст білка - до 0,5 г / кг на добу, з подальшим збільшенням у міру поліпшення стану до 1,5 г / кг. При розвитку печінкової коми білки і жири повністю виключаються з харчового раціону. Після виходу хворого з коматозного стану вміст білків в добовому раціоні поступово збільшують до 20 г, а в подальшому до 40-50 г, переважно за рахунок молочних продуктів. Енергетична цінність добового раціону становить 900-1200 ккал. Рекомендуються фруктові та овочеві соки, відвар шипшини, киселі, желе, мед, слизові супи, протертий сир, вершкове несолоне масло. Годувати хворого потрібно кожні 2 год; їжа дається в протертому вигляді.

Дня забезпечення енергетичних потреб організму при комі проводиться парентеральне введення 10% розчину глюкози. При збереженні акту ковтання хворому для пиття призначаються 20-40% розчин глюкози, фруктові та овочеві соки.

Для ентерального харчування використовують склади, що містять аргінін, пуринові нуклеотиди, омега-3 жирні кислоти. Ентеральне харчування сприяє збереженню захисного бар'єру слизової оболонки кишечника, що перешкоджає транслокації патогенних мікробів в судинне русло.

Проводиться деконтамінації кишечника. Для цієї мети пацієнтам роблять високі очисні клізми, повторні промивання шлунка і призначають ентерально антибактеріальні препарати: напівсинтетичні пеніциліни, аміноглікозиди, метронідазол та ін. Деконтамінації кишечника у хворих фульмінантний гепатитом знижує частоту інфекггіонних ускладнень до 20%.

Етіотропної терапії при фульмінантному вірусному гепатиті не існує. Застосування препаратів рекомбінантного інтерферону-альфа в сигові иммунопатогенеза гострого субмассівную і масивного некрозу печінки неефективно.

Детоксикація стоїть на першому місці при лікуванні хворих з печінковою енцефалопатією і комою. При цьому поєднують парентеральневведення малоконцентровані розчинів глюкози і полііонних кристалоїдних розчинів. Ефективні комбінації гемодеза, розчину глюкози і полііонних кристалоїдних розчинів. З урахуванням розвиваються при гострому масивному некрозі печінки мікроциркуляторних розладів, що створюють умови для розвитку «сладжа» еритроцитів, подальшого дисемінованого тромбозу і посилення аутолиза, в терапію хворих з печінковою комою додають введення розчину низькомолекулярного дскстрана - реоподіглюкіна. За даними AA Михайленко та В.І. Покровського (1997), включення в програму лікування хворих з печінковою комою реоподіглюкіна сприяло виходу з коми 4 з 5 пролікованих хворих, у порівнянні з 3 з 14, які не отримували даний препарат.

Боротьба з набряком мозку проводиться за допомогою внутрішньовенного введення 20% розчину манітолу - його призначення хворим з печінковою комою підвищували частку тих, що вижили хворих з 5,9 до 47,1%.

З урахуванням водно-елекгролітних порушень при фульмінантний недостатності необхідно контролювати рівень калію і здійснювати корекцію гіпокаліємії.

Необхідно пам'ятати, що інфузійна терапія у хворих із злоякісною формою гепатиту повинна проводитися при суворому контролі діурезу, так як надлишкове введення рідини стає однією з причин набряку мозку, що виникає при коматогенной печінкової недостатності.

У зв'язку з падінням дезінтоксікціонной функції печінки компенсацію її необхідно здійснювати за допомогою лікарських препаратів. Один з них - вітчизняний препарат реамберин. Це інфузіонниі препарат IV покоління - збалансований ізотонічний детоксикуючий інфузійний розчин на основі бурштинової кислоти. Він має антигіпоксичну та антиоксидантну дію. Реамберін активує антиоксидантну систему ферментів і гальмує процеси перекисного окислення ліпідів в ішемізованих органах, справляючи мембраностабілізуючу дію на клітини головного мозку, печінки, нирок; крім того, він має помірну діуретичну дію.

Одним зі спірних моментів інтенсивної терапії при коматозних станах є застосування глюкокортикоїдів. З моменту публікації роботи Н Ducci і k. Catz в 1952 р призначення глюкокортикоїдів при коматогенной печінкової недостатності стало обов'язковим. Багато дослідників відзначають високий ризик розвитку побічних ефектів глюкокортикоїдів - стимуляції катаболізму білків з наростанням азотемії, розвитком септичних ускладнень і шлунково-кишкових виразок.

К. Майер (2000) вважає, що глюкокортикоїди при фульмінантному гепатиті протипоказані.

За клінічними спостереженнями, в педіатричній практиці призначення глюкокортикоїдів хворим із злоякісною формою вірусного гепатиту, особливо до розвитку коми, дає позитивний результат і сприяє виживанню пацієнтів. Доцільно проводити короткий (7-10-денний) курс гормональної терапії, при цьому максимальна доза глюкокортикоїдів призначається на 1 2-е добу, з подальшим значним зниженням дози препарату протягом 4-7 діб.

З урахуванням патогенетичної ролі протеолітичних ферментів у розвитку аутолізу при фульмінантному гепатиті в терапію злоякісних форм вірусних гепатитів включають інгібітори протеолізу: апротинін (трасилол, гордокс, контрикал) в режимі дозування, що відповідає віку.

Одним з методів терапії печінкової коми є анестезіологічна зашита ЦНС, заснована на застосуванні натрію оксибутират. Даний препарат не тільки знімає психомоторне збудження, але і уповільнює темп прогресування коматозного стану. В основі анестезіологічної захисту ЦНС, ймовірно, лежить розрив анестетиком порочного кола патологічної імпульсації від центру до периферії, що розвивається при коматогенной печінкової недостатності.

При коматозних станах здійснюється корекція гемостазу за допомогою гепарину, фібриногену, амінокапронової кислоти, а також переливання свіжозамороженої плазми. Механізм терапевтичної дії плазми пов'язаний з дезінтоксикаційний ефект, корекцією дефіциту плазмових білків, що сприяє забезпеченню транспортної, Онкотичний функції крові і нормалізації метаболічних процесів. Можна використовувати також концентровані розчини альбуміну і протеїну (комплекс всіх білкових фракцій плазми). За своїм гемодинамічного ефекту вони перевершують нативную плазму, що робить їх застосування кращим при корекції порушень гемодинаміки, набряку мозку, легенів.

Для лікування пацієнтів з фульмінантний печінкової недостатністю застосовувалися екстракорпоральних методів детоксикації, такі як діаліз і сорбентних гемоперфузія (гемосорбція). Ці методи значно зменшують прояви енцефалопатії при хронічних захворюваннях печінки, але у хворих фульмінантний гепатитом вони малоефективні.

Застосування високооб'ємного плазмоферезу з заміною 1 л / год плазми протягом 3 діб покращує гемодинамічні показники і мозковий кровотік, зменшує прояви енцефалопатії, рівень сироваткового білірубіну і нормалізує протромбіновий час у пацієнтів з фульмінантний печінкової недостатністю. Однак зниження летальності при цьому не зазначається.

Штучна печінка при злоякісному гепатиті

Як штучної печінки використовуються клітини людської гепатобластома і гепатоцити свині. Плазму або кров пацієнта з фульмінантний печінкової недостатністю пропускають через мережу тонких проникних капілярних трубок, приміщенні в камеру, яка містить культуру гепатоцитів. Мета застосування штучної печінки - створення умов для відновлення функцій печінки пацієнта або заміни такої при підготовці трансплантації донорського органу.

Використання штучної печінки розпочато нещодавно, потрібно відпрацювання безлічі технічних моментів і параметрів. Повідомляється, що при використанні системи з гепатоцитами свині у пацієнтів з фульмінантний печінкової недостатністю відзначається зниження внутрішньочерепного тиску і стадії енцефалопатії.

Належить з'ясувати, чи можна за допомогою штучної печінки домогтися відновлення функцій печінки хворого або вона буде лише паліативним методом, що дозволяє виграти час для підготовки і проведення трансплантації печінки.

[17], [18], [19], [20], [21], [22],

Трансплантація печінки при фульмінантному гепатиті

Трансплантація печінки проводиться у хворих фульмінантний гепатитом з економікою, що розвивається комою, що не відповіли на терапевтичне лікування. Мета трансплантації - тимчасове заміщення функцій печінки хворого на період відновлення і регенерації органу.

Вперше операція з пересадки печінки була проведена T. Starzl в 1963 р В даний час трансплантації печінки регулярно проводяться в багатьох медичних спеціалізованих центрах за кордоном і в нашій країні.

У переважній більшості випадків мова йде про ортотопічної трансплантації, тобто про пересадку печінки донора на місце видаленої печінки реципієнта.

Гетеротопічна трансплантація печінки, при якій донорську печінку поміщають в ліву клубову ямку в якості додаткового органу, в даний час застосовується лише в деяких центрах для лікування фульмінантний печінкової недостатності.

Розроблено показання до трансплантації печінки, протипоказання, критерії терміновості операції, критерії відбору донорів для взяття печінки. Після завершення операції трансплантації печінки пацієнт надходить в палату хірургічного трансплантаційного відділення, де середній термін перебування при неускладненому післяопераційному періоді становить 3 тижні. Після виписки з хірургічного відділення пацієнт переходить під амбулаторне спостереження терапевта-гепатолога.

Основою терапії в посттрансплантаційному періоді стає адекватна иммуносупрессия, що перешкоджає відторгненню пересадженої печінки.

За даними С.В. Готьє з співавт. (2007), з моменту першої в Росії трансплантації печінки (14 лютого 1990 г.) зроблено більш 200 подібних операцій, в тому числі у 123 дітей у віці від 6 місяців до 17 років. Кілька операцій по трансплантації печінки були в екстреному порядку виконані у хворих фульмінантні вірусним гепатитом. Автори відзначають високу виживаність пацієнтів після трансплантації печінки, що досягає 96,8%.

Слід підкреслити, що трансплантація печінки є технічно складне велике хірургічне втручання, яке є єдиною реальною можливістю порятунку життя пацієнта з фульмінантний печінкової недостатністю при відсутності відповіді організму хворого на терапевтичні заходи.

Перспективним є застосування Гепатопротективна препаратів, що містять фосфоліпіди, в комплексному лікуванні пацієнтів зі злоякісним вірусним гепатитом. Необхідно, щоб ці препарати володіли високою біодоступністю, тобто були приготовлені на основі нанотехнологій. Прикладом такого лікарського засобу служить нанофосфоліп, створений в лабораторії наноліків НДІ біомедичної хімії ім. В.Н. Орєхович. У нанофосфоліпе молекули фосфоліпідів знаходяться в найдрібніших гранулах розміром 20 нм, в той час як всі існуючі аналоги препарату (наприклад, есенціале) складаються з макроразмерних частинок, які на кілька порядків більший. Можна вважати патогенетично обгрунтованим призначення нанофосфоліпа як «мембранного клею» для зміцнення клітинних мембран і попередження ендотоксемії на клітинному рівні при фул'мінантном гепатиті.