Гіперчутливість до лікарських препаратів: причини, симптоми, діагностика, лікування

Гіперчутливість до препаратів – це імуноопосередкована реакція. Симптоми варіюються від легких до тяжких і включають шкірний висип, анафілаксію та сироваткову хворобу. Діагноз ставиться клінічно; шкірні проби є інформативними. Лікування включає припинення прийому препарату, призначення антигістамінних препаратів (за показаннями) та іноді десенсибілізацію.

Гіперчутливість до препаратів необхідно диференціювати від токсичних та побічних ефектів, які можуть виникнути при прийомі окремих препаратів або їх комбінації.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Патогенез

Деякі білки та більшість поліпептидних препаратів (наприклад, інсулін, терапевтичні антитіла) можуть безпосередньо стимулювати вироблення антитіл. Однак більшість препаратів діють як гаптени, які ковалентно зв'язуються з сироватковими або клітинними білками, включаючи ті, що складають молекули головного комплексу гістосумісності (MHC). Це зв'язування робить ці білки імуногенними, стимулюючи вироблення антитіл проти препарату, Т-клітинну відповідь проти препарату або і те, й інше. Гаптени також можуть безпосередньо зв'язуватися з молекулами MHC класу II, безпосередньо активуючи Т-клітини. Прогаптени стають гаптенами через метаболічні реакції; наприклад, сам пеніцилін не є антигеном, але його основний продукт розпаду, бензилпеніцилоєва кислота, може поєднуватися з тканинними білками, утворюючи бензилпеніцилоїл (BPO), основний антигенний детермінант. Деякі препарати безпосередньо зв'язуються з Т-клітинними рецепторами (TCR) та стимулюють їх; клінічне значення негаптенового зв'язування з TCR ще належить встановити.

Незрозуміло, як відбувається первинна сенсибілізація та як спочатку задіяні вроджені імунні механізми, але як тільки препарат стимулює імунну відповідь, спостерігається перехресна реактивність до препаратів у межах класу та між ними. Наприклад, пацієнти, сенсибілізовані до пеніциліну, дуже ймовірно реагують на напівсинтетичні пеніциліни (наприклад, амоксицилін, карбеніцилін, тикарцилін), і близько 10% таких пацієнтів реагуватимуть на цефалоспорини, які мають подібну бета-лактамну структуру. Однак деяка очевидна перехресна реактивність (наприклад, між сульфаніламідними антибіотиками та неантибіотиками) швидше зумовлена схильністю до алергічних реакцій, ніж специфічною імунною перехресною реактивністю. Таким чином, не кожна очевидна реакція є алергічною; наприклад, амоксицилін викликає висип, але висип не є імуноопосередкованим і не виключає подальшого використання препарату.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Симптоми гіперчутливості до лікарських препаратів

Симптоми та ознаки значно варіюються залежно від пацієнта та препарату, і одні й ті ж препарати можуть викликати різні реакції у різних пацієнтів. Найсерйознішим проявом є анафілаксія; екзантема, кропив'янка та лихоманка зустрічаються частіше. Стійкі реакції на препарат трапляються рідко.

Існують й інші характерні клінічні синдроми. Сироваткова хвороба зазвичай починається через 7-10 днів після впливу препарату та характеризується лихоманкою, артралгією та висипом. Механізм розвитку включає утворення комплексів препарат-антитіло та активацію комплементу. У деяких пацієнтів розвивається важкий артрит, набряк або шлунково-кишкові симптоми. Симптоми минають самостійно та тривають від 1 до 2 тижнів. Найпоширенішими збудниками є бета-лактамні антибіотики та сульфаніламіди, декстран заліза та карбамазепін.

Гемолітична анемія виникає, коли утворюється комплекс антитіло-ліки-еритроцит або коли препарат (наприклад, метилдопа) змінює мембрану еритроцитів, оголюючи антигени, що індукують вироблення аутоантитіл. Деякі препарати викликають пошкодження легень. Тубулоінтерстиціальний нефрит – поширена алергічна реакція нирок; метицилін, антимікробні препарати та циметидин є поширеними причинами. Гідралазин та прокаїнамід можуть спричинити синдром, подібний до ВКВ. Цей синдром є відносно доброякісним, не уражає нирки та центральну нервову систему; тест на антинуклеарні антитіла позитивний. Пеніциламін може спричиняти ВКВ та інші аутоімунні захворювання (наприклад, міастенію гравіс).

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Діагностика гіперчутливості до лікарських препаратів

Діагноз ставиться, коли реакція на препарат розвивається протягом короткого часу: від кількох хвилин до годин після прийому препарату. Однак багато пацієнтів повідомляють про пізню реакцію невизначеного походження. У деяких випадках, коли неможливо знайти еквівалентну заміну (наприклад, пеніцилін у лікуванні сифілісу), необхідно проводити шкірні проби.

Шкірні проби. Шкірні проби у випадках гіперчутливості негайного типу (IgE-опосередкованої) допомагають у діагностиці реакцій на бета-лактамні антибіотики, чужорідну (ксеногенну) сироватку, деякі вакцини та поліпептидні гормони. Однак лише у 10-20% пацієнтів, які реагують на пеніцилін, зазвичай спостерігаються позитивні шкірні проби. Для багатьох препаратів (включаючи цефалоспорини) тести є ненадійними, і оскільки вони діагностують лише IgE-опосередковану алергію, вони не прогнозують розвиток морбіліформного висипу, гемолітичної анемії або нефриту.

Пацієнтам з негайним гіперчутливістю в анамнезі, яких лікують пеніциліном, необхідно провести шкірну пробу з пеніциліном. Кон'югат BPO-полізин та пеніцилін G використовуються з гістаміном та фізіологічним розчином як контрольні засоби. Спочатку проводиться прик-тест. Якщо у пацієнта в анамнезі є тяжкі бурхливі реакції, реагенти слід розвести в 100 разів для початкового тесту. Якщо прик-тест негативний, можна провести внутрішньошкірний тест. Якщо шкірна проба позитивна, лікування пацієнта пеніциліном може спричинити анафілактичну реакцію. Якщо тест негативний, серйозна реакція малоймовірна, але не виключається. Хоча шкірна проба з пеніциліном не викликає de novo гіперчутливості, пацієнти проводять тестування безпосередньо перед початком терапії пеніциліном.

При шкірному тестуванні на ксеногенну сироватку пацієнти без атопії в анамнезі та ті, хто раніше не отримував препарати кінської сироватки, спочатку тестуються прик-тестом у розведенні 1:10; якщо результат тесту негативний, внутрішньошкірно вводять 0,02 мл розведення 1:1000. У чутливих пацієнтів протягом 15 хвилин утворюється пухир діаметром більше 0,5 см. Усі пацієнти, які раніше отримували препарати сироватки, незалежно від того, чи була у них реакція чи ні, та з підозрою на алергію в анамнезі, спочатку тестуються у розведенні 1:1000. Негативні результати виключають можливість анафілаксії, але не передбачають виникнення сироваткової хвороби в майбутньому.

Інші тести. У провокаційних тестах на препарати використовуються препарати, які можуть викликати реакції гіперчутливості, у зростаючих дозах, доки не виникне реакція. Цей тест видається безпечним та ефективним, якщо його проводити під наглядом. Тести на гематологічні препарати включають прямі та непрямі антиглобулінові тести. Тести на препарати, що викликають інші типи гіперчутливості (наприклад, RAST, вивільнення гістаміну, дегрануляція тучних клітин або базофілів, трансформація лімфоцитів), є ненадійними або експериментальними.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Диференціальна діагностика

Гіперчутливість до препаратів необхідно диференціювати від токсичних та побічних ефектів, які можуть виникнути при прийомі окремих препаратів або їх комбінації.

Лікування гіперчутливості до лікарських препаратів

Лікування полягає у припиненні прийому препарату, що викликає реакцію; більшість симптомів та скарг стають чіткішими протягом кількох днів після припинення прийому препарату. Підтримуюча терапія гострих реакцій складається з антигістамінних препаратів від свербіння, НПЗЗ від артралгії, глюкокортикоїдів від більш важких реакцій (наприклад, ексфоліативного дерматиту, бронхоспазму) та адреналіну від анафілаксії. Такі стани, як медикаментозна лихоманка, несверблячі висипання на шкірі та легкі реакції з боку інших систем органів, не потребують лікування (лікування специфічних клінічних реакцій див. в інших розділах цієї публікації).

Десенсибілізація. Швидка десенсибілізація може знадобитися у випадках точно встановленої чутливості та коли лікування цим препаратом необхідне за відсутності альтернатив. Якщо можливо, десенсибілізацію найкраще проводити у співпраці з алергологом. Процедура не проводиться пацієнтам із синдромом Стівенса-Джонсона. Перед десенсибілізацією завжди повинні бути доступні O2 _, адреналін та інше обладнання для реанімації у разі анафілаксії.

Десенсибілізація базується на поступовому збільшенні дози алергену, що вводиться кожні 30 хвилин, починаючи з мінімальної дози, що викликає субклінічну анафілаксію, доводячи вплив до терапевтичної дози. Ефект цієї процедури базується на постійній присутності препарату в сироватці крові, і його введення не слід переривати; після десенситизації вводять повну терапевтичну дозу. Реакція гіперчутливості зазвичай спостерігається через 24-48 годин після припинення введення препарату. Мінімальні реакції (наприклад, свербіж, висип) часто спостерігаються під час десенсибілізації.

Для пеніциліну можна використовувати пероральний або внутрішньовенний шлях введення; підшкірне або внутрішньом'язове введення не рекомендується. Якщо внутрішньошкірна проба позитивна, 100 одиниць (або мкг)/мл вводять внутрішньовенно дуже повільно в балон об'ємом 50 мл (всього 5000 одиниць) вперше. Якщо симптоми не виникають, швидкість введення поступово збільшують, доки балон повністю не спорожніє протягом 20-30 хвилин. Потім процедуру повторюють з концентрацією 1000 або 10 000 одиниць/мл, а потім вводять повну терапевтичну дозу. Якщо під час процедури розвиваються будь-які алергічні симптоми, швидкість введення слід зменшити, а пацієнту призначити відповідну медикаментозну терапію. Якщо прик-тест на пеніцилін позитивний або якщо у пацієнта були тяжкі алергічні реакції, початкова доза повинна бути меншою.

Для десенсибілізації per os доза починається зі 100 одиниць (мкг); дозу подвоюють кожні 15 хвилин до 400 000 одиниць (доза 13). Потім препарат вводять парентерально, а якщо виникають алергічні симптоми, їх лікують відповідними антианафілактичними препаратами.

Для триметоприму-сульфаметоксазолу та ванкоміцину використовується та сама методика, що й для пеніциліну.

Для ксеногенної сироватки. Якщо шкірна проба з ксеногенною сироваткою позитивна, ризик анафілаксії дуже високий. Якщо лікування сироваткою необхідне, йому має передувати десенсибілізація. Шкірні проби використовуються для визначення відповідної початкової дози для десенсибілізації, і вибирається найнижча доза, отримана з серії розведень (концентрація, при якій реакція відсутня або дуже незначна). 0,1 мл цього розчину вводять підшкірно або повільно внутрішньовенно; внутрішньовенний шлях, хоча й нетрадиційний, вимагає медичного нагляду, доки не буде досягнуто терапевтичної концентрації та швидкості введення. Якщо протягом 15 хвилин реакції не виникає, дозу подвоюють через 15 хвилин, щоб досягти 1 мл нерозведеної сироватки. Цю дозу повторюють внутрішньом'язово, і якщо протягом наступних 15 хвилин реакції не виникає, вводять повну дозу. Якщо виникла реакція, лікування все ще може бути можливим; дозу зменшують, призначають антигістамінні препарати, як при гострій кропив'янці, а потім дозу дуже незначно збільшують.

Прогноз

З часом гіперчутливість зменшується. IgE присутній у 90% пацієнтів протягом року після алергічної реакції, і лише у 20-30% після 10 років. У пацієнтів з анафілаксією в анамнезі антитіла до препарату зберігаються довше. Пацієнтам з алергією на ліки слід нагадувати про необхідність уникати прийому препарату та носити ідентифікаційний або «тривожний» браслет; медичні записи завжди повинні мати відповідну позначку.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]