Гіперчутливість до лікарських препаратів: причини, симптоми, діагностика, лікування

Гіперчутливість до лікарських препаратів є іммуноопосредованних реакцією. Симптоми варіюють від легких до важких і включають висипи, анафілаксію, сироваткову хворобу. Діагноз ставиться клінічно; інформативними є шкірні проби. Лікування полягає в припиненні прийому ліків, призначення антигістамінних препаратів (за показаннями) і іноді десенсибілізації.

Лікарську гіперчутливість необхідно диференціювати з токсичним і побічним ефектами, які можуть виникати при прийомі окремих ліків або їх комбінації.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]

Патогенез

Деякі білки і більшість поліпептидних препаратів (такі як інсулін, терапевтичні антитіла) можуть безпосередньо стимулювати вироблення антитіл. Однак більшість препаратів грають роль гаптенов, які ковалентно зв'язуються з сироватковими або клітинними білками, включаючи білки, що входять до складу молекул головного комплексу гістосумісності МНС. Таке зв'язування робить ці білки іммунногенность, стимулюючи продукцію антитіл проти лікарських препаратів, Т-клітинну відповідь проти лікарського препарату або обидва цих механізму. Гаптени можуть також зв'язуватися безпосередньо з молекулами МНС II класу, прямо активуючи Т-лімфоцити. Прогаптени стають гаптена-нами в ході метаболічних реакцій; наприклад, пеніцилін сам по собі не є антигеном, але його головний продукт деградації, бензілпеніціллоіко-вая кислота, може комбінуватися з тканинними білками з формуванням бензілпеніціллоіла (ВРО) - головною антигенною детермінантою. Деякі препарати зв'язуються безпосередньо з рецепторами Т-лімфоцитів (ТКР, TCR - T-cell receptor) і стимулюють їх; клінічне значення зв'язування негаптенов з ТКР ще належить встановити.

Не ясно, як відбувається первинна сенсибілізація і як спочатку залучаються сили вродженого імунітету, але якщо лікарський препарат один раз стимулював імунну відповідь, то відзначається перехресне реагування на препарати в межах і між окремими препаратами цього класу. Наприклад, дуже висока ймовірність того, що сенсибілізовані до пеніциліну пацієнти матимуть реакцію на напівсинтетичні пеніциліни (наприклад, амоксицилін, карбеніцилін, тикарцилін), і близько 10% таких пацієнтів матимуть реакцію на цефалоспорини з аналогічною бета-лактамной структурою. Однак деякі видимі реакції перехресного реагування (наприклад, між сульфонамідний антибіотиками і не антибіотиками) є в основному наслідком схильності до алергічних реакцій, ніж наслідком специфічної імунної перехресного реагування. Таким чином, не кожна видима реакція є алергічною; наприклад, амоксицилін є причиною висипу, але вона не є іммунноопосредованной і не перешкоджає призначенню цього препарату в майбутньому.

[8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15]

Симптоми гіперчутливості до лікарських препаратів

Симптоми і ознаки дуже різноманітні в залежності від пацієнта і лікарського препарату, і одні і ті ж ліки можуть бути причиною різних реакцій у різних пацієнтів. Найбільш серйозним проявом є анафілаксія; частіше відзначаються екзантема, кропив'янка і лихоманка. Стійкі реакції на лікарські препарати рідкісні.

Існують і інші відмітні клінічні синдроми. Сироваткова хвороба зазвичай починається на 7-10-й день після контакту з лікарським препаратом і проявляється лихоманкою, болем у суглобах і висипом. Механізм розвитку включає формування комплексів ліки-антитіло і активацію комплементу. У деяких пацієнтів розвивається виражений артрит, набряк або симптоми ураження шлунково-кишкового тракту. Симптоми купіруються самостійно, їх тривалість складає від 1 до 2 тижнів. Бета-лактамні антибіотики та сульфонамідні препарати, декстран заліза і карбамазепін найбільш часто викликають подібний стан.

Гемолітична анемія розвивається в тому випадку, коли формується комплекс антитіло-препарат-еритроцит або коли препарат (наприклад, метилдопа) змінює мембрану еритроцита, оголюючи антигени, які індукують продукцію аутоантитіл. Деякі препарати індукують ураження легень. Тубулоінтерстіціальний нефрит - часто зустрічається алергічна реакція з боку нирок; метицилін, протимікробні препарати, циметидин часто викликають такий стан. Гидралазин і прокаїнамід можуть привести до розвитку ВКВ-подібного синдрому. Цей синдром протікає щодо сприятливо, шкодуючи нирки і центральну нервову систему; тест на антинуклеарні антитіла позитивний. Пеницилламин може викликати ВКВ та інші аутоімунні захворювання (наприклад, міастенію гравіс).

[16], [17], [18], [19], [20], [21]

Діагностика гіперчутливості до лікарських препаратів

Діагноз ставиться в тому випадку, коли реакція на ліки розвивається протягом короткого часу: від декількох хвилин до годин після прийому препарату. Однак багато пацієнтів відзначають пізню реакцію невизначеною природи. У деяких випадках, коли немає можливості знайти еквівалентну заміну (наприклад, пеніцилін при лікуванні сифілісу), необхідно провести шкірні проби.

Шкірні проби. Шкірні проби в разі гіперчутливості негайного типу (lgE-опосередкованої) допомагають в діагностиці реакцій на бета-лактамні антибіотики, чужорідну (ксеногенні) сироватку, деякі вакцини і поліпептидні гормони. Однак зазвичай тільки у 10-20% пацієнтів, що мають реакцію на пеніцилін, відзначаються позитивні шкірні проби. Для багатьох ліків (включаючи цефалоспорини) проби ненадійні, і, оскільки вони діагностують лише lgE-опосередковану алергію, вони не дозволяють прогнозувати розвиток короподібного висипу, гемолітичної анемії або нефриту.

Пеніцилінові шкірні проби необхідні пацієнтам з гіперчутливістю негайного типу в анамнезі, яким необхідно призначати пеніцилін. ВРО-полілізіновий кон'югат і пеніцилін G використовуються з гістаміном і фізіологічним розчином в якості контролю. Спочатку використовується техніка уколу (прик-тест). Якщо у пацієнта в анамнезі мали місце важкі бурхливі реакції, для первинної проби необхідно розвести реагенти в 100 разів. Якщо результат прик-тесту негативний, можна провести внутрішньошкірні проби. Якщо результат шкірної проби позитивний, то лікування пацієнта пеніциліном може викликати анафілактичну реакцію. Якщо результати проб негативні, серйозна реакція малоймовірна, але не виключена. Хоча Пеніцилінові шкірні тести не індукують гіперчутливість de novo , пацієнтам проводять проби безпосередньо перед початком терапії пеніциліном.

При проведенні шкірних проб на ксено-генну сироватку пацієнтам, у яких не було атопії в анамнезі і які раніше не отримували препарати з кінської сироватки, спочатку проводять пробу уколом, використовуючи розведення 1:10; якщо результат тесту негативний, 0,02 мл в розведенні 1: 1000 вводять під шкіру. У чутливих пацієнтів протягом 15 хв формується пухир більше 0,5 см в діаметрі. Всім пацієнтам, які могли отримувати раніше препарати сироватки - чи була у них реакція чи ні - і з передбачуваної алергією в анамнезі, першу пробу проводять в розведенні 1: 1000. Негативні результати виключають можливість анафілаксії, але не дозволяють прогнозувати виникнення сироватковоїхвороби в майбутньому.

Інші проби. Для проведення лікарських провокаційних проб застосовують препарати, які можуть давати реакції гіперчутливості, в зростаючих дозах до появи реакції. Такий тест, мабуть, є безпечним і ефективним, якщо проводиться під контролем. Проби на гематологічні лікарські препарати включають прямі і непрямі антіглобуліновой проби. Проби на ліки, що викликають інші види гіперчутливості (наприклад, RAST, вивільнення гістаміну, дегрануляцію тучних клітин або базофілів, трансформацію лімфоцитів) ненадійні або знаходяться на стадії експериментальної розробки.

[22], [23], [24], [25], [26]

Диференціальна діагностика

Лікарську гіперчутливість необхідно диференціювати з токсичним і побічним ефектами, які можуть виникати при прийомі окремих ліків або їх комбінації.

Лікування гіперчутливості до лікарських препаратів

Лікування полягає у відмові від прийому препаратів, що викликають реакцію; більшість симптомів і скарг стають найбільш зрозумілими протягом декількох днів після того, як зупинений прийом препарату. Підтримуюча терапія гострих реакцій полягає в призначенні антигістамінних препаратів для купірування свербіння, НПЗП при артралгіях, глюкокортикоїдів при більш важких реакціях (наприклад, ексфоліатів-ний дерматит, бронхоспазм) і адреналіну при анафілаксії. Такі стани, як лікарська лихоманка, незудящего шкірний висип, легкі реакції з боку інших органів і систем, не потребують лікування (лікування специфічних клінічних реакцій см, в інших розділах цього видання).

Десенсибілізація. Швидка десенсибілізація може бути необхідна в разі точно встановленої чутливості і при необхідності лікування даним препаратом при відсутності альтернативних варіантів. При можливості десенсибилизацию краще проводити у співпраці з алергологом. Процедура не проводиться у пацієнтів з синдромом Стівенса-Джонсона. Перед проведенням десенсибілізації завжди повинен бути підготовлений 0 ₂, адреналін, інше обладнання для проведення реанімаційних заходів у разі виникнення анафілаксії.

Десенсибілізація заснована на поступовому збільшенні дози алергену, що вводиться кожні 30 хвилин, її проведення починають з мінімальної дози, що індукує субклиническую анафілаксію, доводячи експозицію до терапевтичної дози. Ефект цієї процедури заснований на постійному присутності препарату в сироватці крові і його введення не повинна перериватися; слідом за десенсибілізацією слід повна терапевтична доза. Реакція гіперчутливості зазвичай спостерігається через 24-48 годин після припинення введення препарату. В ході проведення десенсибілізації часто спостерігаються мінімальні реакції (наприклад, свербіж, висипи).

Для пеніциліну можна використовувати оральний або внутрішньовенний шлях введення; підшкірний або внутрішньом'язово спосіб введення не рекомендується. При позитивній внутрішньошкірної пробі перший раз вводиться 100 од (або мкг) / мл внутрішньовенно в 50 мл балоні (загальне кількості 5000 од) дуже повільно. Якщо ніяких симптомів не спостерігається, швидкість введення поступово збільшується до повного спустошення балону протягом 20-30 хвилин. Потім процедура повторюється з концентрацією 1000 або 10 000 од / мл з наступним введенням повної терапевтичної дози. Якщо в ході процедури розвиваються будь-які алергічні симптоми, швидкість введення повинна бути знижена і пацієнту проводиться відповідна лікарська терапія. Якщо результат проби уколом на пеніцилін позитивний або якщо у пацієнта спостерігалися важкі алергічні реакції, початкова доза повинна бути нижче.

При проведенні десенсибілізації per os доза починається зі 100 од (мкг); доза подвоюється кожні 15 хвилин до 400 000 од (доза 13). Потім препарат вводиться парентерально, і, якщо з'являються алергічні симптоми, вони купуються відповідними антианафилактической препаратами.

Для триметоприм-сульфаметоксазолу і ванкомицина застосовується та ж методика, що і для пеніциліну.

Для ксеногенної сироватки. Якщо результат шкірної проби на ксеногенні сироватку позитивний, то ризик анафілаксії дуже високий. Якщо необхідно лікування сироваткою, то йому повинна передувати десенсибілізація. З метою визначення відповідної стартової дози для десенсибілізації використовуються шкірні тести і вибирається мінімальна доза, отримана в результаті серії розведень (концентрація, при якій реакції немає або вона дуже слабка). 0,1 мл такого розчину вводиться підшкірно або повільно внутрішньовенно; внутрішньовенний шлях введення, хоч і нестандартний, вимагає лікарського контролю до досягнення терапевтичної концентрації і швидкості введення. Якщо ніякої реакції не було протягом 15 хвилин, доза подвоюється через 15 хвилин до досягнення 1 мл нерозведеної сироватки. Введення цієї дози повторюється внутрішньом'язово, і, якщо ніякої реакції не відзначається в наступні 15 хвилин, вводиться повна доза. Якщо реакція з'явилася, то лікування ще може бути можливо; доза знижується, призначаються антигістамінні препарати, як при гострій кропивниці, а потім доза підвищується дуже незначно.

Прогноз

Згодом гіперчутливість знижується. IgE присутні у 90% пацієнтів протягом року після алергічної реакції, і тільки у 20-30% через 10 років. У пацієнтів з анафілаксією в анамнезі антитіла до лікарського препарату зберігаються довше. Пацієнти з алергією на ліки повинні пам'ятати про необхідність уникати прийому препаратів і носити ідентифікаційний або «тривожний» браслет; на медичних картах завжди повинні бути проставлені відповідні відмітки.

[27], [28], [29], [30]