Гормонотерапія раку простати

Гормонотерапія раку простати призначається на ранніх стадіях захворювання, при рецидивах, а також молодим хворим як в складі комбінованого лікування, так і у вигляді самостійного методу.

Ще в 1941 р встановлена гормональна природа раку простати (РПЖ), оскільки кастрація і введення естрогенів уповільнювало протягом метастазуючих пухлин. З цього часу антиандрогенну терапію вважають основою лікування пізніх стадій РПЖ. Однак режими і схеми терапії чітко не визначені.

Хоча гормонотерапія раку простати приносить хороший симптоматичний ефект, не доведено, що вона впливає на тривалість життя.

Ріст і нормальний стан передміхурової залози вимагає стимуляції андрогенами. Тестостерон, не будучи канцерогеном, підсилює проліферацію пухлинних клітин. Більшу частину андрогенів продукують яєчка і лише 5-10% андрогенів (андростендіон, дегідроепіандростерон, дегідроепіандростерона сульфат) виробляють наднирники. Секрецію гссгоегеропа регулює гіпоталамо-гіпофізарно-гонадна система. Гонадоліберину, що виділяється гіпоталамусом, стимулює викид лютеїнізуючого і фолікулостимулюючого гормону передньою долею гіпофіза. Під дією лютеінізіруюшего гормону клітини Лейдіга яєчок синтезують тестостерон. У клітинах передміхурової залози під дією 5α-релуктази він трансформується в дигідротестостерон, що перевершує тестостерон по андрогенної активності в 10 разів. У периферичних тканинах ароматаза каталізує перетворення тестостерону в естрадіол і обидва вони забезпечують негативний зворотний зв'язок, пригнічуючи секрецію лютеїнізуючого гормону При відсутності андрогенів клітини передміхурової залози схильні до апоптозу (програмованої смерті). Під антиандрогенной терапією розуміють будь-яке лікування, що порушує дію андрогенів.

Порушити дію андрогенів можна шляхом придушення їх секреції в яєчках (за допомогою хірургічної або медикаментозної кастрації) або блокадою андрогенового рецепторів в передміхуровій залозі (за допомогою антиандрогенів). Можливо одночасне застосування цих методів.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Показання для гормонотерапії при раку простати

Показання	Обгрунтування
Кастрація
Віддалені метастази; є симптоми	Зменшення симптомів і зниження ризику важких ускладнень (здавлення спинного мозку, патологічні переломи, обструкція сечових шляхів, внекостного метастази)
Віддалені метастази; симптомів немає	Уповільнення прогресування і профілактика пов'язаних з цим симптомів та ускладнень
Метастази в лімфатичні вузли	Продовження виживання і безрецидивного періоду
Местнораслространённие пухлини	уповільнення прогресування
Antiandrogenı
Короткий курс	Зниження ризику загострення на початку випікання аналогами гонадоліберину
Монотерапія (для нестероїдних антиандрогенів)	Альтернатива кастрації при местнораспространённих пухлинах

При віддалених метастазах медіана виживаності становить 28-53 міс, лише 7% хворих виживають протягом 10 років. Прогноз залежить від вихідного рівня ПСА, індексу Глисона, кількості метастазів і наявності болю в кістках. При пухлинах Т _3-4 М ₀ М ₀ медіана виживаності часто перевищує 10 років.

При тривалій гормонотерапії раку простати, особливо у відносно молодих хворих, ведуть статеве життя, вирішальне значення набуває переносимість лікування. У зв'язку з цим все більшу увагу приділяють монотерапії нестероїдними андрогенами (бікалутамідом), що дозволяє зберігати нормальний рівень тестостерону і володіє помірними побічними ефектами.

Побічні ефекти тривалої антиандрогенной терапії відомі вже давно. Деякі з них знижують якість життя (особливо у молодих пацієнтів), посилюють перебіг супутніх захворювань в літньому віці.

Орхіектомія

Хірургічну кастрацію до сих пір вважають «золотим стандартом», з яким порівнюють інші види гормонотерапії раку простати. Двостороння орхіектомія знижує рівень тестостерону на 95%>, але не до нуля. Орхіектомія - звичайна або Подкапсульной (зі збереженням білкової оболонки і придатка яєчка) - проста операція, практично позбавлена ускладнень і легко здійсненне під місцевою анестезією. Основний недолік орхіектомії - психологічна травма, в зв'язку з якою деякі чоловіки не готові погодитися на таку операцію. В останні роки до орхіектомії вдаються рідше, що пов'язано з ранньою діагностикою та розробкою не менше ефективної медикаментозної кастрації.

Естрогени при раку простати

Естроген пригнічує секрецію гонадоліберину, прискорюють інактивацію андрогенів і, за експериментальними даними, здійснюють прямий цитотоксичну дію на епітелій передміхурової залози. Зазвичай застосовують діетилстильбестрол. Раніше рекомендували призначати його по 5 мг / добу всередину, але через утворення при першому проходженні через печінку метаболітів, що викликають тромбоз, часто виникали серцево-судинні ускладнення (основна причина високої летальності). Були спроби призначення діетилстильбестрол а по 3 і 1 мг / сут. За ефективністю воно було порівняти з орхіектомією, але ризик ускладнень все одно був значно вище. У зв'язку з цим, після відкриття антиандрогенів і аналогів гонадоліберину, діетилстильбестрол втратив популярність.

В відновлення інтересу до естрогенів зіграли роль три фактори: 

• естрогени не викликають остеопороз і когнітивні порушення (на відміну від аналогів гонадоліберину); 
• частота ремісій (зниження рівня ПСЛ) на тлі застосування діетілстільбестрола і дифосфата діетілстільбесгрола досягає 86%; 
• відкриті естрогенових рецепторів, які беруть участь в патогенезі пухлин.

Для зменшення побічної дії естрогенів на серцево-судинну систему рекомендовано вводити їх парентеральний (минувши печінку) і поєднувати з прийомом кардіопротекторів У скандинавському випробуванні, яке включало 917 хворих і порівнювало ефективність внутрішньом'язового введення поліестрадіола фосфату і флутаміду з орхіектомісй або терапією трипторелін, виживаність і ризик смерті від серцево-судинних захворювань були однаковими, хоча поліестрадіола фосфат набагато частіше викликав серцево-судинні ускладнення. При додаванні до діетилстильбестрол (по 1-3 мг / сут) низьких доз варфарину (по 1 мг / добу) або ацетилсаліцилової кислоти (по 75-100 мг / добу) ризик серцево-судинних захворювань і тромбоемболії легеневої артерії залишався високим.

Метааналіз підтвердив однакову ефективність діетілстільбестрола і орхіектомії, проте побічні ефекти, що виникають навіть при призначенні низьких доз препарату, заважають його широкому застосуванню. На закінчення можна сказати, що для подальшого застосування естрогенів в якості гормонотерапії раку простати першої лінії необхідні додаткові дослідження.

[7], [8], [9]

Аналоги гонадоліберину при раку простати

Аналоги гонадоліберину тривалої дії (бусерелін, гозерелін, лейпрорелін і трипторелин) застосовують уже близько 25 років, в даний час це основний вид гормонотерапії раку простати.

Ці препарати вводять один раз в 1, 2 або 3 міс. Вони стимулюють рецептори гонадолиберина гіпофіза і викликають короткий сплеск секреції лютеїнізуючого, фолікулостимулюючого гормонів і тестостерону (через 2-3 доби після першої ін'єкції; тривалість дії - до кінця першого тижня). Тривале лікування зменшує кількість рецепторів гоналоліберіна і в підсумку пригнічує вироблення перерахованих вище гормонів. Рівень тестостерону падає до посткастрапіонного через 2-4 тижні, але у 10% хворих цей ефект відсутній.

За даними метааналізу, аналоги гонадоліберііа по ефективності відповідають орхіектомією і діетилстильбестрол. Непрямі порівняння показують, що всі препарати цієї групи рівноцінні.

В даний час аналоги гонадоліберііа служать стандартним видом гормонотерапії раку простати, оскільки вони позбавлені недоліків орхіектомії (операція, психологічна травма) і діетілегільбестрола (кардиотоксичность). Їх важливий недолік - ризик загострення через коротке викиду тестостерону: посилення болю в кістках, здавлення спинного мозку, обструкція сечовипускального каналу (аж до ниркової недостатності), інфаркт, тромбоемболія легеневої артерії (внаслідок підвищення згортання крові). Однак переважна більшість загострень відбувається у невеликої групи хворих (4-10%) з пухлинами М ₁ мають масивні, клінічно виражені метастази в кістках. Набагато частіше відзначають лише безсимптомне підвищення рівня ПСА або патологію при сцинтиграфії кісток. Одночасне призначення антиандрогенів помітно знижує ризик загострення, але не виключає його повністю. Антиандрогени призначають з дня введення аналога гонадолиберина і скасовують через 2 тижні. При загрозі здавлення спинного мозку вдаються до негайного зниження рівня тестостерону за допомогою орхіектомії або антагоністів гонадоліберііа.

[10], [11], [12], [13], [14], [15]

Антагоністи гонадолиберина при раку простати

Ці препарати конкурують з гонадолиберином за його рецептори в гіпофізі і відразу знижують рівень лютеїнізуючого, фоллікулостімутірующего гормонів і тестостерону. Поряд з цим важливою перевагою антагоністи не позбавлені і недоліків; багато з них викликають загрозливі для життя алергічні реакції, крім того, не розроблені препарати тривалої чинному законо гвія.

Порівняння антагоніста гонадолиберина абарелікса з Лейпрореліну і поєднанням лейпрореліну і бікалутаміда показало однакове зниження рівня тестостерону і ПСА (без його перехідного підвищення). Побічні ефекти (включаючи алергічні реакції) можна порівняти при використанні всіх препаратів. Віддалені результати їх застосування поки не отримані. Абарелікс недавно був дозволений до застосування в США, але лише в тих випадках, коли порушення, пов'язані з метастазами, унеможливлюють використання інших методів лікування.

Антиандрогени при раку простати

Аптіандрогени конкурують з тестостероном і дигідротестостероном за зв'язування з андрогенові рецепторами, що веде до апоптозу пухлинних клітин Виділяють нестероідпие, або чисті (нілутамід, флутамид, бікалутамід), і стероїдні антиандрогени (діпротерон, мегестрол, медроксипрогестерон). Якщо перші тільки блокують андрогенові рецептори і не знижують рівень тестостерону (іноді він навіть трохи зростає), то останні надають ще і прогестагеннос дію, пригнічуючи секреторну активність гіпофіза.

[16], [17], [18]

Стероїдні антиандрогени

Стероїдні антиандрогени - синтетичні аналоги гідроксіпрогесгерона, блокатори андрогенового рецепторів. Крім того, надаючи прогестагенной дію, вони пригнічують викид лютеінізіруюшего і фоллікулостімулірующе го гормонів і пригнічують функцію надниркових залоз. Мегестрол в високих дозах надає цитотоксичну дію.

Зниження рівня тестостерону, що виникає при прийомі стероїдних антиандрогенів, призводить до імпотенції, ослаблення лібідо і іноді - до гінекомастії. Крім тою, можливі порушення функцій печінки і серцево-судинної системи (на тлі терапії ципротерону їх ризик досягає 40%).

Ципротерон - перший широко використовуваний препарат з цієї групи. В єдиному випробуванні, порівнювати його з медикаментозної кастрацією, виживаність на тлі ципротерона була достовірно нижче, ніж при використанні гозереліна.

Дослідження, в якому порівнювали монотерапію різними антиандрогенами (ЕОКТС-30892), охоплювало 310 хворих. Воно показало однакову виживання на тлі застосування ципротерону і флутаміду при медіані часу спостереження 8,6 року.

Нестероїдні антиандрогени

Можлива терапія антиандрогенами в режимі монотерапії, так як хворі переносять її краще, ніж кастрацію. Ангіандрогени не знижують рівень тестостерону, що запобігає слабкість, остеопороз і втрату статевого потягу у хворих.

Гінекомастія, біль в сосках і припливи на тлі прийому бікалутаміду та флутаміду виникають з однаковою частотою, проте інші побічні ефекти бікалутамід викликає рідше, ніж флутамид.

Монотерапію флутамідом вивчають уже більше двадцяти років, але дослідження з визначення найбільш ефективної дози препарату не проведені. Активні метаболіти флутаміду мають період підлогу на жаль ведення 5-6 ч і для підтримки терапевтичної концентрації препарат призначають 3 рази на добу (добова доза - 750 мг).

Основна перевага флутаміду - збереження ерекції у 80% хворих. Втім, через 7 років від початку лікування статеве життя можуть вести не більше 20% хворих.

Виживання при монотерапії флутамідом така ж, як при орхіектомії або комбінованої гормонотерапії раку простати. Особливі побічні дії флутаміду - діарея і підвищення активності печінкових ферментів; описані випадки смерті від печінкової недостатності.

Спочатку бікалутамід призначали у вигляді монотерапії по 50 мг / cyr (часто в поєднанні з аналогами гонадоліберину), що знизило виживання на 3 міс в порівнянні з кастрацією. У дозі 150 мг / сут бікалутамід веде до зниження рівня ПСА в тій же мірі, що і кастрація, причому без погіршення переносимості. Монотерапію бікалутамідом (по 150 мг / добу) порівнювали з хірургічної і медикаментозної кастрацією в двох великих дослідженнях, що охоплювали +1435 хворих.

При метастазіруюшіх пухлинах бікалутамід поступався кастрації, але медіана виживання відрізнялася всього на 6 тижнів. Додатковий аналіз показав, що кастрація була ефективнішою тільки у хворих з дуже високим вихідним рівнем ПСА (більше 400 нг / мл). При местнораспространённих пухлинах виживаність достовірно не змінювалася.

За даними великого випробування (Early Prostate Cancer Programme), що включав 8113 хворих без віддалених метастазів, додавання бікалугаміда в дозі 150 мг / сут до стандартного лікування (простатектомія, променева терапія або динамічне спостереження) знижує ризик прогресування або рецидиву на 42% (медіана часу спостереження - 3 роки). Коли медіана досягла 5,4 року, ефект бікалугаміда при мсстнораспространённих пухлинах став ще більш вираженим, але у хворих з локалізованими пухлинами виживання на тлі бікалугаміда виявилася нижче, ніж на тлі плацебо

Таким чином, бікалутамід в високих дозах служить альтернативою кастрації при местнораспространённих пухлинах і в низці випадків при метастазуючих пухлинах, але при локалізованому процесі його не призначають.

Комбінована гормонотерапія раку простати

Кастрація знижує рівень тестостерону на 95%, але існують надниркових андрогени, які перетворюються в дигідротестостерон в передміхуровій залозі, Додавання антиандрогенів (комбінована гормонотерапія або максимальна андрогенна блокада) дозволяє усунути цей ефект.

У порівнянні з кастрацією комбінована гормонотерапія раку простати підвищує 5-річну виживаність менше ніж на 5%.

[19], [20], [21], [22], [23], [24]

Поєднання антиандрогенів з финастеридом

Фінастерид (інгібітор 5α-редуктази) знижує рівень дигідротестостерону в передміхуровій залозі, а антіандрогени блокують зв'язування останнього з рецепторами. Рівень тестостерону в крові при цьому залишається нормальним, що покращує переносимість лікування (зберігається потенція). Поєднання финастерида і андрогенів особливо підходить тим хворим, які основне значення надають якості життя. Однак поки немає віддалених результатів і даних рандомізованих випробувань, тому таке лікування носить експериментальний характер.

[25], [26], [27], [28], [29], [30]

Інтермітуюча гормонотерапія раку простати

Антиандрогенна терапія не здатна ліквідувати всі пухлинні клітини, і рано чи пізно (приблизно через два роки) пухлина виробляє стійкість до гормонотерапії. За експериментальними даними, стійкість може виникати дуже рано в зв'язку з адаптацією стовбурових клітин пухлини. Теоретично, в разі припинення гормонотерапії до виникнення стійких клітин, подальше зростання пухлини будуть підтримувати тільки гормонозалежні стовбурові клітини, і відновлення гормонотерапії знову викличе ремісію; таким чином, перерви в гормонотерапії здатні уповільнити виникнення стійкості Крім того, таке лікування хворі будуть переносити краще. У попередніх випробуваннях интермиттирующая гормонотерапія раку простати надавала симптоматичну дію і знижувала рівень ПСА в тій же мірі, що і постійна комбінована гормонотерапія, проте рандомізовані дослідження поки не завершені. Таким чином, хоча цей метод широко застосовують в різних групах хворих, нею поки слід вважати експериментальним.

Відстрочена гормонотерапія раку простати

До теперішнього моменту не встановлено оптимальний час початку гормонотерапії, а також вплив відкладання (до виникнення симптомів прогресування) се на якість життя і виживання при неоперабельних пухлинах.

За даними звіту Управління по поліпшенню якості медичної допомоги (США), рання гормонотерапія підвищує виживаність лише в окремих випадках, де вона була основним методом лікування, але в цілому достовірних відмінностей немає. Негайна гормонотерапія раку простати достовірно знижувала ризик прогресування і пов'язаних з ним ускладнень, але мало впливала па виживаність 5-річна виживаність і ризик смерті від пухлини достовірно не відрізнялися, а 10-річна виживаність була вище лише на 5,5%. З огляду на ці дані, Американське товариство з клінічної онкології не дає рекомендацій щодо часу початку гормонотерапії. За даними ряду випробувань, одночасна і ад'ювантна гормонотерапія на тлі опромінення достовірно подовжує час до прогресування і виживання в порівнянні з опроміненням і відстроченої гормонотерапией при прогресуванні захворювання.

[31], [32], [33], [34], [35]

Побічні ефекти антиандрогенной терапії

Опис	Профілактика і лікування
Кастрація
Втрата статевого потягу, порушення ерекції	Інгібітори фосфодіестерази 5-го типу (силденафіл), інтракавернозние ін'єкції, вакуумні пристосування
Припливи (у 55-80% хворих)	Діетилстильбестрол, ципротерон, венлафаксин, клонідин
Гінекомастія і біль в сосках (дізгілстільбестрол - 49 80% хворих; кастрація - 10 -20% хворих; кастрація + антіандрогени - 50% бопьних	Профілактичне опромінення, мастектомія, тамоксифен, інгібітори ароматази
Ожиріння	Фізичне навантаження
Атрофія м'язів	Фізичне навантаження
Анемія (важка - у 13% хворих при комбінованої гормонотерапії)	Епоэтин-Я
Остеопороз (крім діетілстільбестрола)	Фізичне навантаження кальцій, вітамін D, дифосфонати
Зниження інтелекту (крім діетілстільбестрола)	Фізичне навантаження, кальцій, вітамін D, дифосфонати
Естрогени
Серцево-судинні порушення (інфаркт міокарда, серцева недостатність, інсульт, тромбоз глибоких вен, тромбоемболії легеневої артерії)	Парентеральне введення антикоагулянтів
Antiandrogenı
Стероїдні зниження статевого потягу порушення ерекції, гінекомастія (рідко)	Інгібітори фосфодіестерази 5-го типу (силденафіл), інтракавернозние ін'єкції, вакуумні пристосування Профілактичне опромінення мастектомія, тамоксифен, інгібітори ароматази
Нестероїдні: гінекомастія {49-66% хворих), біль в сосках (40-72%), припливи (9-13%)	Профілактичне опромінення, мастектомія, тамоксифен інгібітори ароматази, Діетилстильбестрол, ципротерон, венлафаксин, клонідин

Якість життя на тлі проведення гормонотерапії раку простати вивчено недостатньо. Перша спроба отримати суб'єктивну оцінку фізичного стану хворого була зроблена Д.А. Карновський (1947), який запропонував індекс для оцінки якості життя у хворих РПЖ. Це сумарний показник функції органів і систем пацієнта, який дозволяє об'єктивно оцінити ефективність і безпеку лікування, а також служить прогностичним критерієм перебігу раку простати. Діапазон градацій - від 100% (нормальний стан, відсутність ознак і симптомів хвороби) до 0 (смерть).

Поєднання орхіектомії і флутаміду погіршує якість життя в порівнянні з орхіектомією і плацебо, що пов'язано з виникненням емоційних порушень і діареї.

Негайна гормонотерапія раку простати (орхіекгомія, аналоги гонадоліберину або комбіноване лікування) погіршує якість життя в порівнянні з відстроченою внаслідок виникнення слабкості, емоційних порушень і зниження працездатності.

При терапії аналогами гонадоліберину (незалежно від стадії) хворі чаші відзначають погане самопочуття, тривожність і рідше переживають відчуття позитивного ефекту від лікування, ніж після орхіектомії.

При порівнянні гормонотерапії раку простати (лейпрорелін, гозерелін або ципротерон) і динамічного спостереження на пізніх стадіях захворювання лікування частіше викликало імпотенцію і зниження інтелекту, проте емоційні порушення зазвичай відзначали на тлі прийому ціпрогерона®.

У рандомізованому випробуванні, порівнювати ефективність бікалуааміда і кастрації, оцінювалася якість життя. Оцінювали десять параметрів: статевий потяг, ерекцію, працездатність, настрій, енергійність, спілкування, обмеження активності, біль, тривалість постільного режиму і загальне самопочуття. Період спостереження - один рік. Як при віддалених метастазах, так і при местнораспространённих пухлинах бікалутамід менше знижував працездатність і статевий потяг, ніж кастрація. Додатковий аналіз показав, що у хворих, які до дослідження вели статеве життя, на тлі бікалутаміда частіше зберігалося статевий потяг і відчуття своєї привабливості. Відомо, що монотерапія бікалутамідом (на відміну від медикаментозної кастрації) дозволяє уникнути розвиток остеопорозу. Найчастіші побічні ефекти антиандрогенів - гінекомастія і біль в сосках (у 66 і 73% хворих на тлі прийому бікалутаміда). Їх виникнення пов'язане з порушенням балансу між андрогенами і естрогенами в молочних залозах. Ці симптоми хворі переносять досить легко і рідко вимагають відміни лікування. Їх зазвичай купируют променевою терапією зону молочних залоз, іноді її проводять безпосередньо перед призначенням антиандрогенів.

За співвідношенням вартості та ефективності орхіектомія перевершує інші методи (особливо якщо її проводити при возніновеніі симптомів, пов'язаних з метастазуванням). Вона забезпечує найтриваліший період порівняно повноцінного життя. Найменш вигідний метод - комбінована гормонотерапія, збільшення виживаності при її призначенні і економічно дуже витратно.

На пізніх стадіях хвороби гормонотерапія раку простати уповільнює прогресування раку простати, запобігає ускладненням і надає симптоматичне дію; збільшення виживаності не доведене. Орхіектомія і різні варіанти медикаментозної кастрації (аналоги гонадоліберину, діетилстильбестрол) в цьому випадку однаково ефективні.

При местнораспространённих пухлинах нестероїдні антиандрогени у вигляді монотерапії за ефективністю не поступаються кастрації.

Поєднання кастрації і прийому нестероїдних антиандрогенів (комбінована гормонотерапія раку простати) кілька збільшує виживаність, але важко переноситься хворими.

Ефективність періодичної гормонотерапії раку простати і поєднаного застосування антиандрогенів з финастеридом не доведена.

На пізніх стадіях негайний початок гормонотерапії знижує ризик прогресування і пов'язаних з ним ускладнень (в порівнянні з відстроченою гормонотерапией).

Спостереження при гормонотерапії

Основні показання до гормонотерапії - местнораспространенном і метастази пухлини.

Спостереження проводять для оцінки ефективності лікування, правильності виконання приписів, виявлення побічних ефектів і призначення симптоматичного лікування при прогресуванні процесу. Слід чітко визначати показання до додаткових досліджень, оскільки в багатьох випадках їх проведення не виправдано. Регулярне обстеження необхідно в разі продовження лікування при прогресуванні захворювання. Схема спостереження при гормонотерапії раку простати не регламентована.

Рівень ПСА - зручний маркер для оцінки перебігу метастазуючих пухлин, більш надійний, ніж активність кислої фосфатази. Безліч робіт присвячено прогностичної цінності вихідного рівня і темпу зниження вмісту ПСА. Вихідний рівень відображає поширеність процесу, але при низькій диференціювання пухлина іноді не продукує ПСА. Оцінювати тривалість ремісії на підставі цього показника не слід.

Спостереження за динамікою змін рівня ПСА (абсолютні значення через 3 і 6 міс, темп зниження і мінімальний рівень) дозволяє оцінити ефективність гормонотерапії раку простати. Рівень ПСА через 3 і 6 міс відображає прогноз, хоча його не вважають абсолютним критерієм. Хворі з нульовим рівнем ПСА мають найбільший шанс на стійку ремісію на тлі гормонотерапії.

Після досягнення ремісії показано регулярне спостереження з метою виявлення симптомів прогресування: при віддалених метастазах вони виникають в середньому через 12-18 міс. Систематичне визначення концентрації ПСА дозволяє виявити ранні ознаки прогресування процесу: зростання рівня ПСА зазвичай відбувається за кілька місяців до виникнення симптомів. Однак зміст ПСА не в повній мірі відображає стан пухлини. У 15-34% хворих спостерігають очевидне прогресування при нормальному рівні ПСА, Це можна пояснити тим, що падіння рівня ПСА на тлі лікування не завжди пропорційно зменшенню пухлинної маси. Крім того, гормонотерапія раку простати підвищує частку низькодиференційованих клітин, які продукують меншу кількість ПСА.

Визначення рівня креатиніну дозволяє виявити обструкцію сечових шляхів, при якій необхідне виконання нефростоміі або установки стента. Зниження концентрації гемоглобіну і посилення активності печінкових ферментів може вказувати на прогресування процесу або виникнення побічних ефектів, що потребують перерви в лікуванні (ураження печінки викликають нестероїдні антиандрогенні препарати).

Слід враховувати, що гормонотерапія раку простати веде до зниження рівня гемоглобіну в середньому на 20%.

Вивчення активності ЛФ і її кісткового ізоферменту можна використовувати для виявлення метастазів в кістки, так як гормонотерапія не впливає на ці показники. Потрібно враховувати, що підвищення активності ЛФ може бути пов'язано з остеопорозом на тлі дефіциту андрогенів. У таких випадках необхідно визначення активності кісткової ЛФ.

Сцинтиграфія кісток не відображено, якщо рівень ПСА не змінений і відсутні симптоми ураження кісток, так як збільшення вмісту ПСА - більш надійна ознака прогресування. Крім того, інтерпретація результатів сцинтиграфії буває утруднена, а виникнення нових вогнищ або збільшення старих при відсутності симптомів не може бути підставою для зміни лікування.

Якщо клінічні або лабораторні дані вказують на прогресування захворювання, рекомендовано проведення рентгенографії грудної клітки, УЗД печінки, нирок і ТРУЗІ. При відсутності симптомів ці дослідження не проводять. При стійкості до гормонотерапії раку простати схему обстеження підбирають індивідуально.

Обстеження проводять через 3 і 6 місяців після початку гормонотерапії:

• при відсутності або наявності віддалених метастазів;
• стійкості до гормонотерапії раку простати.

При гарному ефекті від лікування (зменшення симптомів, задовільний емоційний стан, хороша переносимість лікування і падіння рівня ПСА менше 4 нг / мд) обстеження проводять кожні 3-6 міс.

У разі монотерапії антиандрогенними препаратами виправдано більш часте обстеження, так як при прогресуванні процесу їх скасування здатна поліпшити стан хворого.

При прогресуванні захворювання і відсутності ефекту від проведеної терапії необхідно складання індивідуальної схеми обстеження.

Клінічні рекомендації зі спостереження за гормонотерапії

Контрольне обстеження проводять через 3 і 6 місяців після початку гормонотерапії раку простати. Воно включає вимірювання рівня ПСА, ПРИ і ретельний аналіз симптомів для визначення ефективності та побічної дії лікування. Обстеження можна доповнити визначенням рівня гемоглобіну, креатиніну та активності ЛФ.

Схему обстеження уточнюють індивідуально (з урахуванням симптомів, прогнозу і виду лікування).

При відсутності метастазів і хорошому ефекті від лікування обстеження проводять кожні 6 міс.

Прогресування захворювання і відсутність ефекту вимагають індивідуальної схеми обстеження.

Рентгенологічне дослідження при відсутності симптомів прогресування процесу не показано.

[36], [37], [38], [39], [40], [41],