Гормонотерапія раку простати

Гормональна терапія при раку простати призначається на ранніх стадіях захворювання, у разі рецидивів, а також молодим пацієнтам як у складі комбінованого лікування, так і як самостійний метод.

Ще в 1941 році було встановлено гормональну природу раку передміхурової залози (РПЗ), оскільки кастрація та введення естрогенів уповільнювали прогресування метастатичних пухлин. Відтоді антиандрогенна терапія вважається основою лікування пізніх стадій РПЗ. Однак схеми та режими лікування чітко не визначені.

Хоча гормональна терапія раку простати має хороший симптоматичний ефект, не було доведено, що вона впливає на виживання.

Ріст і функціонування передміхурової залози потребує стимуляції андрогенами. Тестостерон, не будучи канцерогеном, посилює проліферацію пухлинних клітин. Більшість андрогенів виробляється яєчками і лише 5-10% андрогенів (андростендіон, дегідроепіандростерон, дегідроепіандростерон сульфат) виробляються наднирковими залозами. Секреція андрогенів регулюється гіпоталамо-гіпофізарно-гонадною системою. Гонадотропін-рилізинг-гормон, що секретується гіпоталамусом, стимулює вивільнення лютеїнізуючого та фолікулостимулюючого гормонів передньою часткою гіпофіза. Під впливом лютеїнізуючого гормону клітини Лейдіга яєчок синтезують тестостерон. У клітинах передміхурової залози під впливом 5α-редуктази він трансформується в дигідротестостерон, який перевершує тестостерон за андрогенною активністю в 10 разів. У периферичних тканинах ароматаза каталізує перетворення тестостерону в естрадіол, і обидва забезпечують негативний зворотний зв'язок, пригнічуючи секрецію лютеїнізуючого гормону. За відсутності андрогенів клітини простати зазнають апоптозу (запрограмованої смерті). Антиандрогенна терапія — це будь-яке лікування, яке перешкоджає дії андрогенів.

Дію андрогенів можна порушити, пригнічуючи їх секрецію в яєчках (за допомогою хірургічної або медикаментозної кастрації) або блокуючи андрогенні рецептори в передміхуровій залозі (за допомогою антиандрогенів). Можливе поєднання цих методів.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Показання до гормональної терапії раку простати

Індикація	Обґрунтування
Кастрація
Віддалені метастази; є симптоми	Зменшення симптомів та зниження ризику тяжких ускладнень (стискання спинного мозку, патологічні переломи, обструкція сечовивідних шляхів, позакісткові метастази)
Віддалені метастази; без симптомів	Уповільнення прогресування та запобігання супутнім симптомам і ускладненням
Метастази в лімфатичні вузли	Подовження виживання та безрецидивного періоду
Місцево-поширені пухлини	Уповільнення прогресування
Антиандрогени
Короткий курс	Зниження ризику загострення на початку лікування аналогами гонадотропін-рилізинг-гормону
Монотерапія (нестероїдними антиандрогенами)	Альтернатива кастрації при місцево-поширених пухлинах

При віддалених метастазах медіана виживання становить 28-53 місяці, лише 7% пацієнтів виживають протягом 10 років. Прогноз залежить від початкового рівня ПСА, індексу Глісона, кількості метастазів та наявності болю в кістках. При пухлинах T _3-4 M ₀ M ₀ медіана виживання часто перевищує 10 років.

При тривалій гормональній терапії раку передміхурової залози, особливо у відносно молодих пацієнтів, які ведуть статеве життя, переносимість лікування має вирішальне значення. У зв'язку з цим все більша увага приділяється монотерапії нестероїдними андрогенами (бікалутамід), яка дозволяє підтримувати нормальний рівень тестостерону та має помірні побічні ефекти.

Побічні ефекти тривалої антиандрогенної терапії відомі давно. Деякі з них знижують якість життя (особливо у молодих пацієнтів), а також погіршують перебіг супутніх захворювань у літньому віці.

Орхіектомія

Хірургічна кастрація досі вважається «золотим стандартом», з яким порівнюють інші види гормональної терапії раку простати. Двостороння орхіектомія знижує рівень тестостерону на 95%, але не до нуля. Орхіектомія – звичайна або субкапсулярна (зі збереженням білої оболонки та придатка яєчка) – це проста операція, практично позбавлена ускладнень і легко виконується під місцевою анестезією. Основним недоліком орхіектомії є психологічна травма, через яку деякі чоловіки не готові погодитися на таку операцію. В останні роки орхіектомія застосовується рідше, що пов’язано з ранньою діагностикою та розробкою не менш ефективної медикаментозної кастрації.

Естрогени при раку простати

Естрогени пригнічують секрецію гонадотропін-рилізинг-гормону, прискорюють інактивацію андрогенів і, згідно з експериментальними даними, мають прямий цитотоксичний вплив на епітелій передміхурової залози. Зазвичай використовується діетилстильбестрол. Раніше рекомендували призначати його по 5 мг/добу перорально, але через утворення метаболітів під час першого проходження через печінку, що викликають тромбоз, часто виникали серцево-судинні ускладнення (основна причина високої смертності). Були спроби призначати діетилстильбестрол по 3 та 1 мг/добу. За ефективністю він був порівнянний з орхіектомією, але ризик ускладнень все одно був значно вищим. У зв'язку з цим, після відкриття антиандрогенів та аналогів гонадотропін-рилізинг-гормону, діетилстильбестрол втратив свою популярність.

Три фактори зіграли певну роль у відновленні інтересу до естрогенів:

• естрогени не викликають остеопорозу та когнітивних порушень (на відміну від аналогів гонадотропін-рилізинг-гормону);
• частота ремісій (зниження рівня ПСЛ) на тлі застосування діетилстильбестролу та діетилстильбестролу дифосфату сягає 86%;
• Були виявлені рецептори естрогенів, що беруть участь у патогенезі пухлин.

Для зменшення побічної дії естрогенів на серцево-судинну систему рекомендується вводити їх парентерально (минаючи печінку) та поєднувати з кардіопротекторами. У скандинавському дослідженні, яке охопило 917 пацієнтів та порівнювало ефективність внутрішньом’язового введення поліестрадіолфосфату та флутаміду з орхіектомією або терапією триптореліном, виживаність та ризик смерті від серцево-судинних захворювань були однаковими, хоча поліестрадіолфосфат значно частіше викликав серцево-судинні ускладнення. При додаванні низьких доз варфарину (1 мг/добу) або ацетилсаліцилової кислоти (75-100 мг/добу) до діетилстильбестролу (1-3 мг/добу) ризик серцево-судинних захворювань та тромбоемболії легеневої артерії залишався високим.

Метааналіз підтвердив однакову ефективність діетилстильбестролу та орхіектомії, але побічні ефекти, що виникають навіть при призначенні низьких доз препарату, перешкоджають його широкому застосуванню. На завершення можна сказати, що необхідні подальші дослідження для подальшого використання естрогенів як гормональної терапії першої лінії при раку простати.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Аналоги гонадотропін-рилізинг-гормону при раку простати

Аналоги ГнРГ тривалої дії (бусерелін, гозерелін, лейпрорелін та трипторелін) використовуються вже близько 25 років і наразі є основною формою гормональної терапії раку простати.

Ці препарати вводяться один раз на 1, 2 або 3 місяці. Вони стимулюють рецептори гонадотропін-рилізинг-гормону гіпофіза та викликають короткочасний сплеск секреції лютеїнізуючого гормону, фолікулостимулюючого гормону та тестостерону (через 2-3 дні після першої ін'єкції; тривалість дії – до кінця першого тижня). Тривале лікування зменшує кількість рецепторів гонадотропін-рилізинг-гормону та зрештою пригнічує вироблення вищезазначених гормонів. Рівень тестостерону падає до посткастраційного рівня через 2-4 тижні, але цей ефект відсутній у 10% пацієнтів.

Згідно з метааналізом, аналоги ГнРГ еквівалентні за ефективністю орхіектомії та діетилстильбестролу. Непрямі порівняння показують, що всі препарати цієї групи еквівалентні.

Наразі аналоги ГнРГ є стандартним видом гормональної терапії раку передміхурової залози, оскільки вони не мають недоліків орхіектомії (хірургічне втручання, психологічна травма) та діетилестеролу (кардіотоксичність). Їхнім основним недоліком є ризик загострення через короткий вивільнення тестостерону: посилення болю в кістках, компресія спинного мозку, обструкція уретри (аж до ниркової недостатності), інфаркт, тромбоемболія легеневої артерії (через підвищене згортання крові). Однак переважна більшість загострень виникає у невеликій групі пацієнтів (4-10%) з пухлинами М1, _які мають масивні, клінічно виражені метастази в кістки. Набагато частіше відзначається лише безсимптомне підвищення рівня ПСА або патологія при сцинтиграфії кісток. Одночасне призначення антиандрогенів значно знижує ризик загострення, але не виключає його повністю. Антиандрогени призначаються з дня введення аналога гонадотропін-рилізинг-гормону та припиняються через 2 тижні. Якщо існує ризик компресії спинного мозку, проводиться негайне зниження рівня тестостерону за допомогою орхіектомії або антагоністів гонадотропін-рилізинг-гормону.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Антагоністи гонадотропін-рилізинг-гормону при раку простати

Ці препарати конкурують з гонадотропін-рилізинг-гормоном за його рецептори в гіпофізі та негайно знижують рівень лютеїнізуючого гормону, фолікулостимулюючого гормону та тестостерону. Поряд з цією важливою перевагою, антагоністи не позбавлені недоліків; багато з них викликають небезпечні для життя алергічні реакції, а препарати тривалої дії не розроблені.

Порівняння антагоніста ГнРГ абареліксу з лейпрореліном та комбінацією лейпрореліну та бікалутаміду показало подібне зниження рівня тестостерону та ПСА (без тимчасового підвищення). Побічні ефекти (включаючи алергічні реакції) порівнянні з усіма препаратами. Довгострокові результати їх застосування ще не отримані. Абарелікс нещодавно був схвалений для застосування в Сполучених Штатах, але лише у випадках, коли метастатичні захворювання унеможливлюють інші методи лікування.

Антиандрогени для лікування раку простати

Антиандрогени конкурують з тестостероном та дигідротестостероном за зв'язування з андрогенними рецепторами, що призводить до апоптозу пухлинних клітин. Розрізняють нестероїдні, або чисті (нілутамід, флутамід, бікалутамід), та стероїдні антиандрогени (дипротерон, мегестрол, медроксипрогестерон). Якщо перші лише блокують андрогенні рецептори та не знижують рівень тестостерону (іноді його навіть дещо підвищують), то другі також мають прогестагенну дію, пригнічуючи секреторну активність гіпофіза.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Стероїдні антиандрогени

Стероїдні антиандрогени – це синтетичні аналоги гідроксипрогестину, блокатори андрогенних рецепторів. Крім того, маючи прогестагенну дію, вони пригнічують вивільнення лютеїнізуючого та фолікулостимулюючого гормонів і пригнічують функцію надниркових залоз. Мегестрол у високих дозах має цитотоксичну дію.

Зниження рівня тестостерону, що відбувається при прийомі стероїдних антиандрогенів, призводить до імпотенції, зниження лібідо, а іноді й гінекомастії. Крім того, можливі порушення функції печінки та серцево-судинної системи (ризик цього сягає 40% при прийомі ципротерону).

Ципротерон є першим широко використовуваним препаратом у цій групі. В єдиному дослідженні, яке порівнювало його з медикаментозною кастрацією, виживання було значно нижчим при застосуванні ципротерону, ніж при застосуванні гозереліну.

Дослідження, що порівнювало монотерапію з різними антиандрогенами (EOCTC-30892), включало 310 пацієнтів і показало подібну виживаність при застосуванні ципротерону та флутаміду з медіаною спостереження 8,6 років.

Нестероїдні антиандрогени

Антиандрогенна терапія можлива в режимі монотерапії, оскільки пацієнти переносять її краще, ніж кастрацію. Ангіоандрогени не знижують рівень тестостерону, що запобігає слабкості, остеопорозу та втраті сексуального бажання у пацієнтів.

Гінекомастія, біль у сосках та припливи виникають з однаковою частотою при застосуванні бікалутаміду та флутаміду, але інші побічні ефекти при застосуванні бікалутаміду трапляються рідше, ніж при застосуванні флутаміду.

Монотерапія флутамідом вивчається вже понад двадцять років, але досліджень для визначення найефективнішої дози препарату не проводилося. Активні метаболіти флутаміду мають період напіввиведення 5-6 годин, і для підтримки терапевтичних концентрацій препарат призначають 3 рази на день (добова доза – 750 мг).

Головною перевагою флутаміду є збереження ерекції у 80% пацієнтів. Однак через 7 років від початку лікування не більше 20% пацієнтів можуть вести статеве життя.

Виживання при монотерапії флутамідом подібне до виживання при орхіектомії або комбінованій гормональній терапії раку простати. До специфічних побічних ефектів флутаміду належать діарея та підвищення рівня печінкових ферментів; повідомлялося про випадки смерті від печінкової недостатності.

Бікалутамід спочатку призначали як монотерапію в дозі 50 мг/цикл (часто в поєднанні з аналогами GnRH), що зменшило виживаність на 3 місяці порівняно з кастрацією. У дозі 150 мг/день бікалутамід призводить до зниження рівня ПСА в тій самій мірі, що й кастрація, без погіршення переносимості. Монотерапію бікалутамідом (150 мг/день) порівнювали з хірургічною та медикаментозною кастрацією у двох великих дослідженнях за участю 1435 пацієнтів.

При метастатичних пухлинах бікалутамід був поступався кастрації, але медіана виживання відрізнялася лише на 6 тижнів. Додатковий аналіз показав, що кастрація була ефективнішою лише у пацієнтів з дуже високим вихідним рівнем ПСА (більше 400 нг/мл). При місцево-поширених пухлинах виживання суттєво не змінилося.

Згідно з великим дослідженням (Early Prostate Cancer Programme), яке включало 8113 пацієнтів без віддалених метастазів, додавання бікалугаміду в дозі 150 мг/добу до стандартного лікування (простатектомія, променева терапія або динамічне спостереження) зменшило ризик прогресування або рецидиву на 42% (медіана часу спостереження – 3 роки). Коли медіана досягла 5,4 років, ефект бікалугаміду при місцево-поширених пухлинах став ще більш вираженим, але у пацієнтів з локалізованими пухлинами виживаність при застосуванні бікалугаміду була нижчою, ніж при застосуванні плацебо.

Таким чином, бікалутамід у високих дозах служить альтернативою кастрації при місцево-поширених пухлинах, а в деяких випадках і при метастатичних пухлинах, але його не призначають при локалізованих процесах.

Комбінована гормональна терапія для лікування раку простати

Кастрація знижує рівень тестостерону на 95%, але є надниркові андрогени, які перетворюються на дигідротестостерон у передміхуровій залозі. Додавання антиандрогенів (комбінована гормональна терапія або максимальна блокада андрогенів) може усунути цей ефект.

Порівняно з кастрацією, комбінована гормональна терапія раку простати збільшує 5-річну виживаність менш ніж на 5%.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Комбінація антиандрогенів з фінастеридом

Фінастерид (інгібітор 5α-редуктази) знижує рівень дигідротестостерону в передміхуровій залозі, а антиандрогени блокують зв'язування останнього з рецепторами. Рівень тестостерону в крові залишається нормальним, що покращує переносимість лікування (зберігається потенція). Комбінація фінастериду та андрогенів особливо підходить для тих пацієнтів, які надають першочергового значення якості життя. Однак довгострокових результатів або даних рандомізованих досліджень поки що немає, тому це лікування є експериментальним.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ]

Періодична гормональна терапія при раку простати

Антиандрогенна терапія не здатна знищити всі пухлинні клітини, і рано чи пізно (приблизно через два роки) пухлина розвиває стійкість до гормональної терапії. Згідно з експериментальними даними, стійкість може розвинутися дуже рано завдяки адаптації пухлинних стовбурових клітин. Теоретично, якщо гормональну терапію припинити до розвитку резистентних клітин, подальший ріст пухлини підтримуватиметься лише гормонозалежними стовбуровими клітинами, а відновлення гормональної терапії знову викличе ремісію; таким чином, перерви в гормональній терапії можуть уповільнити розвиток резистентності. Крім того, таке лікування буде краще переноситися пацієнтами. У попередніх випробуваннях періодична гормональна терапія раку передміхурової залози мала симптоматичний ефект і знижувала рівень ПСА в тій самій мірі, що й безперервна комбінована гормональна терапія, але рандомізовані дослідження ще не завершені. Таким чином, хоча цей метод широко використовується в різних групах пацієнтів, його все ж слід вважати експериментальним.

Відстрочена гормональна терапія при раку простати

На сьогоднішній день оптимальний час для початку гормональної терапії, а також вплив її відтермінування (до появи симптомів прогресування) на якість життя та виживання при неоперабельних пухлинах не встановлені.

Згідно зі звітом Управління з покращення якості охорони здоров'я (США), рання гормональна терапія збільшує виживаність лише в деяких випадках, коли вона була основним методом лікування, але загалом достовірних відмінностей немає. Негайне призначення гормональної терапії при раку передміхурової залози значно знизило ризик прогресування та супутніх ускладнень, але мало вплинуло на виживання. 5-річна виживаність та ризик смерті від пухлини суттєво не відрізнялися, а 10-річна виживаність була вищою лише на 5,5%. Враховуючи ці дані, Американське товариство клінічної онкології не дає рекомендацій щодо часу початку гормональної терапії. Згідно з низкою досліджень, одночасна та ад'ювантна гормональна терапія на тлі опромінення значно подовжує час до прогресування та виживання порівняно з опроміненням та відстроченою гормональною терапією у разі прогресування захворювання.

[ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Побічні ефекти антиандрогенної терапії

Опис	Профілактика та лікування
Кастрація
Втрата сексуального бажання, еректильна дисфункція	Інгібітори фосфодіестерази 5 типу (силденафіл), внутрішньокавернозні ін'єкції, вакуумні пристрої
Припливи (у 55-80% пацієнтів)	Діетилстильбестрол, ципротерон, венлафаксин, клонідин
Гінекомастія та біль у сосках (травний стілбестрол - 49-80% пацієнтів; кастрація - 10-20% пацієнтів; кастрація + антиандрогени - 50% пацієнтів)	Профілактичне опромінення, мастектомія, тамоксифен, інгібітори ароматази
Ожиріння	Фізична активність
Атрофія м'язів	Фізична активність
Анемія (важка - у 13% пацієнтів із комбінованою гормональною терапією)	Епоетин-β
Остеопороз (крім діетилстильбестролу)	Фізична активність: кальцій, вітамін D, дифосфонати
Зниження інтелекту (крім діетилстильбестролу)	Фізична активність, кальцій, вітамін D, дифосфонати
Естрогени
Серцево-судинні захворювання (інфаркт міокарда, серцева недостатність, інсульт, тромбоз глибоких вен, тромбоемболія легеневої артерії)	Парентеральне введення антикоагулянтів
Антиандрогени
Стероїди знижують лібідо еректильна дисфункція, гінекомастія (рідко)	Інгібітори фосфодіестерази 5 типу (силденафіл), внутрішньокавернозні ін'єкції, вакуумні пристрої, профілактична променева мастектомія, тамоксифен, інгібітори ароматази
Нестероїдні: гінекомастія (49-66% пацієнтів), біль у сосках (40-72%), припливи (9-13%)	Профілактичне опромінення, мастектомія, тамоксифен, інгібітори ароматази, діетилстильбестрол, ципротерон, венлафаксин, клонідин

Якість життя під час гормональної терапії раку передміхурової залози вивчена недостатньо. Першу спробу отримати суб'єктивну оцінку фізичного стану пацієнта зробив Д.А. Карновський (1947), який запропонував індекс для оцінки якості життя у хворих на рак передміхурової залози. Це узагальнюючий показник функції органів і систем пацієнта, який дозволяє об'єктивно оцінити ефективність та безпеку лікування, а також служить прогностичним критерієм перебігу раку передміхурової залози. Діапазон градації становить від 100% (нормальний стан, відсутність ознак або симптомів захворювання) до 0 (смерть).

Поєднання орхіектомії та флутаміду погіршує якість життя порівняно з орхіектомією та плацебо, що пов'язано з виникненням емоційних порушень та діареї.

Негайна гормональна терапія раку простати (орхіектомія, аналоги гонадотропін-рилізинг-гормону або комбінована терапія) погіршує якість життя порівняно з відстроченою терапією через розвиток слабкості, емоційних порушень та зниження працездатності.

При лікуванні аналогами гонадотропін-рилізинг-гормону (незалежно від стадії) пацієнти частіше повідомляють про погане самопочуття, тривожність та рідше відчувають позитивний ефект від лікування, ніж після орхіектомії.

При порівнянні гормональної терапії раку простати (лейпрорелін, гозерелін або ципротерон) та динамічного спостереження на пізніх стадіях захворювання лікування частіше викликало імпотенцію та зниження інтелекту, проте емоційні порушення зазвичай відзначалися на тлі прийому ципрогерону®.

У рандомізованому дослідженні, що порівнювало ефективність бікалутаміду та кастрації, оцінювали якість життя. Оцінювали десять параметрів: сексуальне бажання, ерекцію, працездатність, настрій, енергію, комунікацію, обмеження активності, біль, тривалість постільного режиму та загальне самопочуття. Період спостереження становив один рік. Як при віддалених метастазах, так і при місцево-поширених пухлинах бікалутамід менше знижував працездатність та сексуальне бажання, ніж кастрація. Додатковий аналіз показав, що пацієнти, які були сексуально активними до дослідження, частіше зберігали сексуальне бажання та відчуття своєї привабливості під час прийому бікалутаміду. Відомо, що рухова терапія бікалутамідом (на відміну від медикаментозної кастрації) допомагає уникнути розвитку остеопорозу. Найпоширенішими побічними ефектами антиандрогенів є гінекомастія та біль у сосках (у 66 та 73% пацієнток під час прийому бікалутаміду). Їх виникнення пов'язане з порушенням балансу між андрогенами та естрогенами в молочних залозах. Пацієнтки досить легко переносять ці симптоми та рідко потребують припинення лікування. Зазвичай їх купірують променевою терапією області молочної залози, іноді її проводять безпосередньо перед призначенням антиандрогенів.

З точки зору економічної ефективності, орхіектомія перевершує інші методи (особливо якщо її виконують при появі симптомів, пов'язаних з метастазуванням). Вона забезпечує найдовший період відносно повноцінного життя. Найменш вигідним методом є комбінована гормональна терапія, яка при призначенні збільшує виживаність і є дуже дорогою з економічної точки зору.

На пізніх стадіях захворювання гормональна терапія раку простати уповільнює прогресування раку простати, запобігає ускладненням та має симптоматичний ефект; збільшення виживання не доведено. Орхіектомія та різні види медикаментозної кастрації (аналоги гонадотропін-рилізинг-гормону, діетилстильбестрол) однаково ефективні в цьому випадку.

При місцево-поширених пухлинах нестероїдні антиандрогени як монотерапія є такими ж ефективними, як і кастрація.

Поєднання кастрації та нестероїдних антиандрогенів (комбінована гормональна терапія раку простати) дещо підвищує виживання, але важко переноситься пацієнтами.

Ефективність періодичної гормональної терапії раку передміхурової залози та комбінованого застосування антиандрогенів з фінастеридом не доведена.

На пізніх стадіях негайний початок гормональної терапії знижує ризик прогресування та пов'язаних з ним ускладнень (порівняно з відстроченою гормональною терапією).

Моніторинг під час гормональної терапії

Основними показаннями до гормональної терапії є місцево-поширені та метастатичні пухлини.

Спостереження проводиться для оцінки ефективності лікування, правильності дотримання призначень, виявлення побічних ефектів та призначення симптоматичного лікування у разі прогресування процесу. Необхідно чітко визначити показання до додаткових досліджень, оскільки в багатьох випадках їх проведення не виправдане. Регулярне обстеження необхідне у разі продовження лікування у разі прогресування захворювання. Схема спостереження за гормональною терапією раку передміхурової залози не регламентована.

Рівень ПСА є зручним маркером для оцінки перебігу метастатичних пухлин, більш надійним, ніж активність кислої фосфатази. Багато досліджень присвячено прогностичному значенню початкового рівня та швидкості зниження вмісту ПСА. Початковий рівень відображає поширеність процесу, але при низькій диференціації пухлина іноді не продукує ПСА. Тривалість ремісії не повинна оцінюватися на основі цього показника.

Спостереження за динамікою змін рівня ПСА (абсолютні значення через 3 та 6 місяців, швидкість зниження та мінімальний рівень) дозволяє оцінити ефективність гормональної терапії раку передміхурової залози. Рівень ПСА через 3 та 6 місяців відображає прогноз, хоча й не вважається абсолютним критерієм. Пацієнти з нульовим рівнем ПСА мають найбільший шанс на стабільну ремісію на тлі гормональної терапії.

Після досягнення ремісії показаний регулярний моніторинг для виявлення симптомів прогресування: у випадку віддалених метастазів вони виникають в середньому через 12-18 місяців. Систематичне визначення концентрації ПСА дозволяє виявити ранні ознаки прогресування процесу: рівень ПСА зазвичай підвищується за кілька місяців до появи симптомів. Однак вміст ПСА не повністю відображає стан пухлини. У 15-34% пацієнтів спостерігається явна прогресія при нормальному рівні ПСА. Це можна пояснити тим, що зниження рівня ПСА під час лікування не завжди пропорційне зменшенню маси пухлини. Крім того, гормональна терапія раку передміхурової залози збільшує частку погано диференційованих клітин, які продукують менше ПСА.

Визначення рівня креатиніну дозволяє виявити обструкцію сечовивідних шляхів, що вимагає нефростомії або встановлення стента. Зниження концентрації гемоглобіну та підвищення активності печінкових ферментів можуть свідчити про прогресування процесу або виникнення побічних ефектів, що вимагатиме перерви в лікуванні (ураження печінки викликають нестероїдні антиандрогенні препарати).

Слід враховувати, що гормональна терапія раку простати призводить до зниження рівня гемоглобіну в середньому на 20%.

Дослідження активності лужної фосфатази та її кісткового ізоферменту може бути використане для виявлення метастазів у кістках, оскільки гормональна терапія не впливає на ці показники. Слід враховувати, що підвищення активності лужної фосфатази може бути пов'язане з остеопорозом на тлі андрогенного дефіциту. У таких випадках необхідно визначити активність кісткової лужної фосфатази.

Сцинтиграфія кісток не показана, якщо рівень ПСА не змінений і немає симптомів пошкодження кісток, оскільки підвищення ПСА є більш надійною ознакою прогресування. Крім того, інтерпретація результатів сцинтиграфії може бути складною, а поява нових вогнищ або збільшення старих за відсутності симптомів не може бути підставою для зміни лікування.

Якщо клінічні або лабораторні дані вказують на прогресування захворювання, рекомендується рентгенографія грудної клітки, УЗД печінки, нирок та ТРУЗІ. За відсутності симптомів ці дослідження не проводяться. У разі резистентності раку передміхурової залози до гормональної терапії схема обстеження підбирається індивідуально.

Обстеження проводиться через 3 та 6 місяців після початку гормональної терапії:

• при відсутності або наявності віддалених метастазів;
• резистентність до гормональної терапії раку простати.

Якщо лікування ефективне (зменшення симптомів, задовільний емоційний стан, добра переносимість лікування та падіння рівня ПСА менше 4 нг/мд), обстеження проводяться кожні 3-6 місяців.

У разі монотерапії антиандрогенними препаратами виправдане частіше обстеження, оскільки при прогресуванні процесу їх скасування може покращити стан пацієнта.

Якщо захворювання прогресує і немає ефекту від терапії, необхідно скласти індивідуальний план обстеження.

Клінічні рекомендації щодо моніторингу під час гормональної терапії

Контрольне обстеження проводиться через 3 та 6 місяців після початку гормональної терапії раку простати. Воно включає вимірювання рівня ПСА, показника резистентності до еритроцитів (ДРЕ) та ретельний аналіз симптомів для визначення ефективності та побічних ефектів лікування. Обстеження може бути доповнено визначенням рівня гемоглобіну, креатиніну та активності лужної фосфатази.

План обстеження уточнюється індивідуально (з урахуванням симптомів, прогнозу та виду лікування).

Якщо метастазів немає, а лікування ефективне, обстеження проводиться кожні 6 місяців.

Прогресування захворювання та відсутність ефекту вимагають індивідуального плану обстеження.

Рентгенологічне дослідження не показано за відсутності симптомів прогресування процесу.

[ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ]