Хронічний гепатит C: лікування

Лікування хронічного гепатиту С потребує тривалого та комплексного лікування. Однак, на жаль, лікування не можна вважати задовільним. Нормалізація активності сироваткових трансаміназ під час лікування спостерігається у 50% пацієнтів; водночас у 50% з них згодом виникають загострення, тому стабільного ефекту можна досягти лише у 25% пацієнтів. Якщо для моніторингу використовувати рівень РНК HCV у сироватці крові, ефективність лікування хронічного гепатиту С буде нижчою.

Результати можна оцінити, визначивши активність АЛТ у динаміці. На жаль, цей показник не зовсім точно відображає ефект лікування хронічного гепатиту С. Визначення HCV-РНК у динаміці має велике значення. Біопсія печінки перед лікуванням дозволяє верифікувати діагноз. Лікування хронічного гепатиту С не слід розпочинати пацієнтам, у яких біопсія печінки виявляє мінімальне пошкодження, а HCV-РНК відсутня в ПЛР-дослідженні. У пацієнтів з цирозом печінки ймовірність досягнення покращення при лікуванні вкрай низька.

Відбір пацієнтів для лікування хронічного гепатиту С є дуже складним і вимагає врахування багатьох факторів. Сприятливі фактори, пов'язані з пацієнтом, включають жіночу стать, відсутність ожиріння та нормальну активність ГГТП у сироватці крові, короткий період інфекції та відсутність гістологічних ознак цирозу. Сприятливі фактори, пов'язані з вірусом, включають низьку віремію, генотип II або III та однорідність вірусної популяції.

Незадовільні результати, пов'язані з генотипом 1b, пояснюються мутаціями в гені N55A.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Медикаментозне лікування хронічного гепатиту С

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Інтерферон-а

Прийнятий режим лікування хронічного гепатиту С інтерфероном-а передбачає ін'єкції 3 млн МО 3 рази на тиждень протягом 6 місяців. Досі незрозуміло, чи можна покращити результати, змінивши режим лікування, наприклад, збільшивши дозу або тривалість лікування. У контрольованому дослідженні пацієнти з хронічним не-А, не-В гепатитом отримували початковий курс інтерферону по 3 млн МО 3 рази на тиждень протягом 6 місяців. Їх розділили на 3 групи: у 1-й групі терапію продовжували ще 6 місяців, у 2-й препарат застосовували в меншій дозі протягом 12 місяців, а в 3-й призначали плацебо. Спостереження проводилося протягом 19-42 місяців. У значної частини пацієнтів, які отримували 3 млн МО 3 рази на тиждень протягом 12 місяців, спостерігалася нормалізація активності АЛТ, сироватка крові стала негативною за РНК ВГС, а гістологічна картина покращилася.

Фактори, пов'язані з позитивним ефектом противірусного лікування хронічного гепатиту С

Фактори, пов'язані з пацієнтом

• Вік до 45 років
• Жіноча стать
• Без ожиріння протягом 5 років
• Інфекція триває менше ніж
• Відсутність коінфекції HBV
• Відсутність імуносупресії
• Відсутність алкоголізму
• Помірне підвищення активності АЛТ
• Нормальна активність ГГТП
• Біопсія печінки: низька активність процесу
• Відсутність цирозу

Фактори, пов'язані з вірусом

• Низький рівень РНК ВГС у сироватці крові
• Генотип II або III
• Однорідність вірусної популяції
• Низький рівень заліза в печінці

Три схеми лікування хронічного гепатиту С за допомогою ІФН-α (початкова доза 3 мільйони МО 3 рази на тиждень протягом 6 місяців)

Тактика лікування	Нормалізація АЛТ, %	Покращення при гістологічному дослідженні, %	Зникнення РНК ВГС, %
Додаткове лікування протягом 6 місяців початковою дозою	22.3	69	65
1 мільйон МО 3 рази на тиждень протягом 12 місяців	9.9	47	27
Припинення лікування	9.1	38	31

В іншому дослідженні продовження терапії з 28 до 52 тижнів збільшило частку пацієнтів зі стійким покращенням з 33,3 до 53,5%. Однак 38% пацієнтів були резистентні до тривалого лікування хронічного гепатиту С інтерфероном. Продовження лікування до 60 тижнів також збільшило частку пацієнтів зі стійким ефектом. Тривале лікування хронічного гепатиту С показано пацієнтам з високим рівнем віремії в період, що передував лікуванню.

Результати рандомізованого дослідження, проведеного в Італії, показали, що стабільний ефект частіше спостерігається у пацієнтів, які отримували ІФН, що вводився по 6 мільйонів одиниць 3 рази на тиждень протягом 6 місяців з подальшим коригуванням дози залежно від активності АЛТ та продовженням лікування до 12 місяців. Майже у половини пацієнтів спостерігалася стабільна нормалізація активності АЛТ, зникнення РНК HCV із сироватки крові та покращення гістологічної картини печінки. Однак пацієнти вирізнялися відносно молодим віком, короткою тривалістю інфекції HCV та низькою частотою цирозу. Отримані добрі результати не можуть відображати загальної картини.

Найефективніша доза інтерферону та тривалість курсу остаточно не встановлені. Метааналіз 20 рандомізованих досліджень показав, що найкраще співвідношення ефективності/ризику було отримано при дозі 3 мільйони МО 3 рази на тиждень та тривалості курсу щонайменше 12 місяців; стабільний ефект лікування зберігався протягом 1 року. Якщо протягом 2 місяців покращення не настає, лікування не слід продовжувати. Дещо покращені результати досягаються зі збільшенням доз.

У дітей, які отримують 5 млн. Од/ ^м2 протягом 12 місяців, стійкої нормалізації активності АЛТ та зникнення РНК ВГС може бути досягнуто у 43% випадків.

З покращенням функції печінки при хронічному гепатиті С та цирозі знижується частота розвитку гепатоцелюлярної карциноми.

Наявність антитіл до мікросом щитоподібної залози до початку терапії інтерфероном є фактором ризику подальшого розвитку дисфункції щитоподібної залози. За відсутності антитиреоїдних антитіл ризик розвитку дисфункції щитоподібної залози значно нижчий.

У пацієнтів з хронічним гепатитом С, позитивних до анти-LKM, ризик розвитку побічних реакцій з боку печінки зростає під час лікування хронічного гепатиту С інтерфероном. Однак цей ризик мінімальний порівняно з очікуваним ефектом. Однак у таких пацієнтів необхідний ретельний моніторинг функції печінки.

Лікування хронічного гепатиту С у пацієнтів, у яких виникло загострення або не було ефекту після курсу лікування інтерфероном, видається складним. У деяких пацієнтів покращення можна досягти, збільшивши дозу інтерферону до 6 мільйонів одиниць 3 рази на тиждень. Іншим слід розглянути можливість комбінованої терапії інтерфероном та рибавірином. У багатьох випадках достатньо психологічної підтримки та регулярного моніторингу.

Комбінація інтерферону з рибавірином

Рибавірин – це аналог гуанозину з широким спектром дії проти РНК- та ДНК-вмісних вірусів, включаючи родину флавівірусів. У пацієнтів з хронічною інфекцією HCV він тимчасово знижує активність АЛТ, але мало впливає на рівень РНК HCV, який може підвищуватися.

Зміна режиму подальшого лікування ІФН через 2 місяці від його початку (3 млн МО 3 рази на тиждень) залежно від активності АЛТ

Активність АЛТ	Тактика лікування
Звичайний	Продовжувати в дозі 3 мільйони МО
Часткове зменшення	Збільшення до 6 мільйонів одиниць
Воно не зменшується	Припинення лікування

Перевагою рибавірину є його пероральний прийом; побічні ефекти мінімальні та включають незначний дискомфорт у животі, гемоліз (рівень гемоглобіну та білірубіну в сироватці крові слід контролювати під час лікування хронічного гепатиту С) та гіперурикемію. Гемоліз може призвести до збільшення відкладення заліза в печінці.

Дослідження свідчать про те, що застосування рибавірину в комбінації з інтерфероном посилює противірусний ефект, особливо у пацієнтів, у яких не вдалося досягти стабільного ефекту лише при застосуванні інтерферону. Рибавірин призначають у дозі 1000-1200 мг/добу за 2 прийоми. Доза інтерферону становить 3 млн МО 3 рази на тиждень. Обидва препарати призначають протягом 24 тижнів. Лікування хронічного гепатиту С супроводжується зниженням активності АЛТ, стійким зникненням HCV-РНК у 40% пацієнтів та зниженням активності запально-некротичного процесу за даними біопсії печінки. Комбінація цих препаратів також виявилася ефективною при рецидивах після курсу лікування інтерфероном у пацієнтів без цирозу. Порівняння результатів лікування лише інтерфероном, лише рибавірином та їх комбінацією показує, що рибавірин дає тимчасовий ефект, тоді як при призначенні комбінації препаратів повний та тривалий ефект може бути досягнутий частіше, ніж при застосуванні лише інтерферону. В іншому дослідженні 6-місячне лікування хронічного гепатиту С інтерфероном та рибавірином призвело до нормалізації активності трансаміназ у сироватці крові у 78% пацієнтів, яка зберігалася протягом 5 місяців після лікування. При лікуванні лише інтерфероном нормалізація активності трансаміназ була досягнута у 33%, тоді як активність трансаміназ не нормалізувалася при монотерапії рибавірином.

Згадані дослідження були проведені на невеликій кількості пацієнтів. Наразі організовуються багатоцентрові дослідження, які охоплюють пацієнтів, які вперше отримують інтерферон, пацієнтів, у яких інтерферон був неефективним, та пацієнтів, у яких розвинулося загострення після курсу лікування інтерфероном. Залишається з'ясувати, чи є дорога комбінація інтерферону та рибавірину ефективною в лікуванні хронічного гепатиту С і чи перевершує вона наявні наразі препарати.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Урсодезоксихолева кислота

Урсодезоксихолева кислота може покращити функцію печінки у пацієнтів із хронічним гепатитом. Її вплив особливо сприятливий щодо «біліарного» компонента: спостерігається зниження активності сироваткових трансаміназ та ГГТП, ступеня протокової метаплазії, пошкодження жовчних проток та змін цитоскелета.

Додавання урсодезоксихолевої кислоти до терапії інтерфероном значно збільшує період, протягом якого активність АЛТ залишається в межах норми. Однак це не призводить до зникнення РНК ВГС з крові та не покращує гістологічну картину в печінці.

Виведення заліза з печінки

При хронічному гепатиті С, лікування якого виявилося ефективним із застосуванням інтерферону, концентрація заліза в печінці нижча, ніж у пацієнтів, які не відреагували на це лікування. Підвищений вміст заліза може впливати на стан окислювальних процесів і робити клітину вразливою. Кровопускання для видалення заліза в поєднанні з введенням інтерферону може підвищити ефективність лікування (про що можна судити за активністю АЛТ та рівнем РНК HCV у сироватці крові) та зменшити ймовірність загострень.

Нові противірусні засоби

Розробка нових противірусних засобів та вакцин була ускладнена нездатністю отримати відповідну клітинну культуру для HCV. Однак знання молекулярної біології HCV призвели до ідентифікації специфічних функцій, пов'язаних з певними ділянками вірусу. До них належать передбачуваний сайт входу в рибосоми в 5'-некодуючій ділянці, ділянки протеазної та геліказної активності в ділянці NS3 та РНК-залежна РНК-полімераза, пов'язана з NS5. Оскільки методи дослідження цих функцій стануть доступними, можна буде досліджувати специфічну інгібуючу активність нових сполук.