Хронічний гепатит С: лікування

Хронічний гепатит С лікування передбачає тривале і комплексне. Однак, на жаль, лікування не можна вважати задовільним. Нормалізація активності сироваткових трансаміназ під час лікування відзначається у 50% хворих; при цьому у 50% з них в подальшому спостерігаються загострення, так що стійкого ефекту вдається досягти лише у 25% хворих. Якщо для моніторингу використовувати рівень HCV-PHK в сироватці, то ефективність лікування хронічного гепатиту С виявиться нижче.

Результати можна оцінювати, визначаючи активність АлАТ в динаміці. На жаль, цей показник недостатньо точно відображає ефект лікування хронічного гепатиту С. Суттєве значення має визначення HCV-PHK в динаміці. Біопсія печінки до початку лікування дозволяє верифікувати діагноз. Не слід починати лікування хронічного гепатиту С хворих, у яких біопсія печінки виявляє мінімальне ураження, а HCV-PHK при дослідженні методом ПЛР відсутня. У хворих на цироз печінки ймовірність досягти поліпшення при лікуванні вкрай мала.

Підбір хворих для лікування хронічного гепатиту С дуже складний і вимагає врахування багатьох факторів. До сприятливих факторів, пов'язаних з хворим, відносяться жіноча стать, відсутність ожиріння і нормальна активність ГГТП сироватки, мала давність інфікування і відсутність гістологічних ознак цирозу. Сприятливими факторами, пов'язаними з вірусом, є низький рівень віремії, генотип II або III і однорідність вірусної популяції.

Незадовільні результати, пов'язані з генотипом 1b, відносять за рахунок мутацій гена N55A.

[1], [2], [3], [4], [5], [6],

Медикаментозне лікування хронічного гепатиту С

[7], [8], [9], [10], [11], [12], [13],

Інтерферон-а

Прийнята схема лікування хронічного гепатиту С інтерфероном-а передбачає ін'єкції 3 млн ОД 3 рази на тиждень протягом 6 міс. До сих пір немає ясності в тому, чи можна поліпшити результати, змінивши схему лікування, наприклад збільшивши дозу або тривалість лікування. У контрольованому дослідженні хворі з хронічним гепатитом ні А ні В отримували початковий курс інтерфероном по 3 млн ОД 3 рази на тиждень протягом 6 міс. Вони були розподілені на 3 групи: в 1-й групі терапія була продовжена ще 6 міс, у 2-й препарат застосовувався в меншій дозі протягом 12 міс і в 3-й призначали плацебо. Спостереження здійснювалося протягом 19-42 міс. У значної частини хворих, які отримували по 3 млн ОД 3 рази на тиждень протягом 12 міс, нормалізувалася активність АлАТ, сироватка стала HCV РНК-негативною і покращилася гістологічна картина.

Фактори, пов'язані з сприятливим ефектом противірусного лікування хронічного гепатиту С

Фактори, пов'язані з хворим

• Вік молодше 45 років
• Жіноча стать
• Відсутність ожиріння 5 років
• Давність інфікування менш
• Відсутність коінфекції HBV
• відсутність імунодепресії
• відсутність алкоголізму
• Помірне підвищення активності АлАТ
• Нормальна активність ГГТП
• Біопсія печінки: низька активність процесу
• відсутність цирозу

Фактори, пов'язані з вірусом

• Низький рівень HCV-PHK в сироватці
• Генотип II або III
• Однорідність популяції вірусу
• Низький вміст заліза в печінці

Три схеми лікування хронічного гепатиту С ІФН-а (початкова доза 3 млн ОД 3 рази на тиждень протягом 6 міс)

Тактика лікування	Нормалізація АлАТ,%	Поліпшення під час гістологічного дослідження,%	Зникнення HCV-PHK,%
Додаткове лікування протягом 6 міс початковою дозою	22,3	69	65
1 млн ОД 3 рази на тиждень протягом 12 міс	9,9	47	27
Припинення лікування	9,1	38	31

В іншому дослідженні продовження терапії з 28 до 52 тижнів збільшило кількість хворих зі стійким поліпшенням з 33,3 до 53,5%. Однак 38% хворих були резистентні до пролонгованим лікування хронічного гепатиту С інтерфероном. Продовження термінів лікування до 60 тижнів також збільшило частку хворих зі стійким ефектом. Тривале лікування хронічного гепатиту С показано хворим з високим рівнем віремії в період, що передує лікуванню.

Результати рандомізованого дослідження, проведеного в Італії, показали, що стійкий ефект частіше спостерігається у хворих, які лікувалися ІФН, що вводиться по 6 млн ОД 3 рази на тиждень протягом 6 міс з подальшою корекцією дози препарату залежно від активності АлАТ і продовженням лікування до 12 міс . Майже у половини хворих стійко нормалізувалася активність АлАТ, зникла з сироватки HCV-PHK і покращилася гістологічна картина печінки. Однак хворі відрізнялися порівняно молодим віком, малої давністю HCV-інфекції та низькою частотою цирозу. Отримані хороші результати не можуть відображати загальної картини.

Найбільш ефективна доза інтерферону і тривалість курсу остаточно не встановлені. Метааналіз 20 рандомізованих досліджень показав, що найкращий коефіцієнт ефективність / ризик був отриманий при дозі 3 млн ОД 3 рази на тиждень і тривалості курсу, щонайменше 12 міс; стійкий ефект лікування зберігався протягом 1 року. При відсутності поліпшення протягом 2 міс лікування продовжувати не слід. Кілька поліпшені результати досягаються при збільшенні дози.

У дітей, які отримують 5 млн ОД / м ² протягом 12 міс, стійка нормалізація активності АлАТ і зникнення HCV-PHK можуть бути досягнуті в 43% випадків.

З поліпшенням функції печінки при хронічному гепатиті С і цирозі знижується частота розвитку гепатоцелюлярної карциноми.

Наявність антитіл до мікросомах щитовидної залози перед початком терапії інтерфероном є фактором ризику розвитку в подальшому дисфункції щитовидної залози. При відсутності антитиреоїдних антитіл ризик формування тиреоїдної дисфункції істотно нижче.

У анти-LКМ-позитивних хворих з хронічним гепатитом С при лікуванні хронічного гепатиту С інтерфероном підвищується ризик розвитку побічних реакцій з боку печінки. Проте ризик цей мінімальний в порівнянні з очікуваним ефектом. Однак у таких хворих необхідний ретельний моніторинг функції печінки.

Лікування хронічного гепатиту С у хворих, у яких після курсу лікування інтерфероном настало загострення або був відсутній ефект, буде складно. У одних поліпшення можна добитися збільшенням дози інтерферону до 6 млн ОД 3 рази на тиждень. У інших слід розглянути питання про комбінованої терапії інтерфероном з рибавірином. У багатьох випадках доводиться обмежуватися психологічною підтримкою і регулярним наглядом.

Комбінація інтерферону з рибавірином

Рибавірин є аналогом гуанозіна з широким спектром активності щодо РНК і ДНК-вірусів, включаючи сімейство флавивирусов. У хворих з хронічною HCV-інфекцією він тимчасово знижує активність АлАТ, але мало впливає на рівень HCV-PHK, який може підвищитися.

Зміна схеми подальшого лікування ІФН через 2 міс від його початку (3 млн ОД 3 рази на тиждень) в залежності від активності АлАТ

Активність АлАТ	Тактика лікування
Нормальна	Продовження в дозі 3 млн ОД
Часткове зниження	Збільшення до 6 млн ОД
Чи не знижується	Припинення лікування

Перевага рибавірину полягає в пероральному прийомі; побічні ефекти мінімальні і включають незначний дискомфорт у животі, гемоліз (під час лікування хронічного гепатиту С слід контролювати рівні гемоглобіну і білірубіну в сироватці) і гіперурикемію. Гемоліз може призводити до збільшення відкладення заліза в печінці.

Дослідження дають підстави припускати, що призначення рибавірину в поєднанні з інтерфероном підсилює противірусний ефект, особливо у тих хворих, у яких не вдалося досягти стійкого ефекту при лікуванні одним інтерфероном. Рибавірин призначають в дозі 1000-1200 мг / добу в 2 прийоми. Доза інтерферону становить 3 млн ОД 3 рази на тиждень. Обидва препарати призначають на 24 тижнів. Лікування хронічного гепатиту С супроводжується зниженням активності АлАТ, стійким зникненням HCV-PHK у 40% хворих і зниженням активності запального і некротичного процесу за даними біопсії печінки. Комбінація цих препаратів виявилася ефективною також при рецидивах після курсу лікування інтерфероном у хворих без цирозу. Порівняння результатів лікування одним інтерфероном, одним рибавирином і їх комбінацією показує, що рибавірин дає тимчасовий ефект, а при призначенні комбінації препаратів повного і стійкого ефекту вдається досягти частіше, ніж при лікуванні одним інтерфероном. Ще в одному дослідженні 6-місячне лікування хронічного гепатиту С інтерфероном і рибавірином призвело до нормалізації активності сироваткових трансаміназ у 78% хворих, яка зберігалася протягом 5 міс після лікування. При лікуванні тільки інтерфероном нормалізація активності трансаміназ досягнута у 33%, при монотерапії рибавірином активністьтрансаміназ НЕ нормалізувалася.

Згадані дослідження були виконані у невеликої кількості хворих. В даний час організовуються багатоцентрові дослідження з включенням хворих, які отримують інтерферон вперше, хворих, у яких інтерферон виявився неефективним, і хворих, у яких після курсу лікування інтерфероном розвинулося загострення. Належить з'ясувати, чи ефективна дорога комбінація інтерферону і рибавірину при лікуванні хронічного гепатиту С і перевершує вона доступні в даний час засоби.

[14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25],

Урсодезоксихолева кислота

Урсодезоксихолева кислота може покращувати функцію печінки у хворих на хронічний гепатит. Особливо сприятливий її ефект щодо «біліарного» компонента: відбувається зниження активності сироваткових трансаміназ і ГГТП, ступеня дуктулярная метаплазії, ураження жовчних проток і змін цитоскелета.

Додавання урсодезоксихолевої кислоти до терапії інтерфероном істотно збільшує період, протягом якого активність АлАТ залишається в межах норми. Однак вона не призводить до зникнення з крові HCV-PHK і не покращує гістологічну картину в печінці.

Видалення з печінки заліза

Хронічний гепатит С, лікування якого виявилося ефективним за допомогою застосування інтерферону, концентрація заліза в печінці нижче, ніж у хворих, які не відреагували на це лікування. Підвищений вміст заліза може відбиватися на стані окислювальних процесів і робить клітину легкоранимої. Кровопускання з метою видалення заліза в комбінації з призначенням інтерферону можуть підвищити ефективність лікування (про що можна судити за активністю АлАТ і рівню HCV-PHK в сироватці) і знизити ймовірність загострень.

Нові противірусні засоби

Розробка нових противірусних засобів і вакцин не може у зв'язку з невдачами в отриманні відповідної культури клітин для HCV. Однак знання молекулярної біології HCV призвело до ідентифікації специфічних функцій, пов'язаних з певними регіонами вірусу. Останні включають передбачуваний вхідний рибосомальних ділянку в 5'-Некодуючі регіоні, центри активності протеаз і геліказу в регіоні NS3 і пов'язану з регіоном NS5 РНК-залежну РНК-полімерази. У міру появи методик для дослідження цих функцій стане можливим і дослідження специфічної ингибиторной активності нових сполук.