Лікування мігрені

Лікування мігрені зводиться, перш за все, до виключення провокуючих чинників (куріння, вживання алкоголю, недосипання, стрес, перевтома, вживання в їжу деяких продуктів, судинорозширювальних засобів - нітрогліцерину, дипіридамолу та ін.), Регулярним фізичним вправам. Під час нападу стан полегшує приміщення хворого в тиху темну кімнату.

Фармакотерапія мігрені включає абортивні терапію (застосовуються таблетки від мігрені, які купируют напад - анальгетики, екстракраніальні вазоконстріктори, ерготамін, тріптани, кофеїн, золмитриптан, суматриптан) і превентивну (спрямовану на попередження нападу - амитриптилином, пропранолом, блокаторами кальцієвих каналів). Як вилікувати мігрень вирішується в кожному конкретному випадку.

У більшості пацієнтів з мігренню все лікування зводиться тільки до купірування нападів. Лише при частих, важких нападах і / або приєднання психопатологічних синдромів (тривога, депресія та ін.) Показано профілактичне (превентивне) лікування мігрені. Основна мета профілактичного лікування мігрені - зниження частоти нападів і зменшення їх інтенсивності. Повністю вилікуватися від мігрені неможливо в силу спадкової природи захворювання. Профілактичне лікування мігрені не призначають при вагітності або планованої вагітності.

Лікування нападу мігрені

Лікування нападу мігрені починають якомога раніше: при класичній мігрені ( мігрень з аурою) - при появі передвісників нападу, при простій мігрені - з початком головного болю. Іноді напад обмежується тільки аурою, тому деякі хворі починають приймати ліки лише після виникнення болю в голові.

Медикаментозну терапію слід призначати в залежності від інтенсивності нападу мігрені. При наявності у пацієнта нападів слабкої або помірної інтенсивності (не більше 7 балів за візуальною аналоговою шкалою болю), тривалістю не більше 1 дня рекомендують використовувати прості або комбіновані анальгетики (всередину або у вигляді свічок): парацетамол (по 500 мг) або напроксен (по 500-1000 мг), або ібупрофен (по 200-400 мг), або ацетилсаліцилову кислоту [по 500-1000 мг; існують спеціальні форми препарату для лікування мігрені, наприклад, Аспірин 1000 (шипучі таблетки)], кодеїн + парацетамол + пропіфеназон + кофеїн (по 1-2 таблетки), а також кодеінсодержащіе препарати (кодеїн + парацетамол + кофеїн, кодеїн + парацетамол + метамізол натрій + кофеїн + фенобарбітал). При призначенні лікарської терапії необхідно попередити пацієнтів про можливий ризик абузусной головного болю (при надмірному застосуванні препаратів) і звикання (при використанні кодеінсодержащіх препаратів). Особливо високий цей ризик у хворих, дуже часто страждають нападами мігрені (більше 10 разів на місяць).

Основні вимоги, що пред'являються до антімігренозного препаратів, - ефективність, безпеку, швидкість дії. При виборі конкретної лікарської форми для купірування мігренозного атаки доцільно починати з простіших форм (нестероїдні протизапальні препарати) і тільки при відсутності ефекту переходити до більш цілеспрямованого лікування (ерготамінового препарати, серотонінові агоністи).

Пацієнти, які не вдаються до лікарської допомоги, в більшості випадків використовують прості або комбіновані ненаркотичні анальгетики. Ці таблетки від мігрені можуть також допомогти пацієнтам з епізодичними головними болями. Але потрібно пам'ятати про неприпустимість зловживання анальгетиками, оскільки це може сприяти переходу головного болю в хронічні форми.

Серед групи нестероїдних протизапальних засобів перевага віддається інгібіторів циклооксигенази переважно в ЦНС або в ЦНС і на периферії: мелоксикам, німесулід, парацетамол, ацетилсаліцилова кислота, ібупрофен. При нападах, що супроводжуються нудотою, доцільно використовувати ацетилсаліцилову кислоту у вигляді шипучого розчину, оскільки дана форма краще усуває нудоту. Фундаментальний механізм дії НПЗП пов'язаний з інгібіції синтезу ЦОГ - ключового ферменту метаболізму арахідонової кислоти, попередника простагландинів (ПГ). Деякі НПЗП пригнічують синтез ПГ дуже сильно, інші слабо. При цьому прямого зв'язку між ступенем пригнічення синтезу ПГ, з одного боку, і аналгетичну активність - з іншого, не виявлено.

Таблетки від мігрені, що застосовуються для купірування нападу

• Препарати від мігрені з неспецифічним механізмом дії:
  • анальгетики;
  • НПЗЗ;
  • комбіновані препарати.
• Препарати зі специфічним механізмом дії:
  • селективні агоністи 5-НТ ₁ -рецепторів, або тріптани - препарати вибору для лікування нападу мігрені;
  • неселективні агоністи 5-НТ ₁ -рецепторів
  • ерготамін і ін.
• Допоміжні засоби:
  • метоклопрамід, домперидон, хлорпромазин.

Медикаменти для абортивного лікування мігрені

1. аспірин
2. Ацетамінофен
3. Нурофен, ремезулід, реомоксик
4. Комбіновані анальгетики (нурофен + солпадеін, кофетамін, кофергот і ін.)
5. Нестероїдні протизапальні препарати (напроксен, ібупрофен та ін.)
6. Ерготамінового препарати (ерготамін, ніцерголін)
7. Селективні агоністи серотоніну (суматриптан і золмитриптан, імігран, Золмігрен, нараміг)
8. Дигідроерготамін (Дігідергот - назальний спрей)
9. Ад'ювантні засоби (аміназин, церукал, дроперидол, мотилиум)

Комбіновані ліки для лікування мігрені - каффетін, цитрамон, спазмалгін, спазмовералгін-нео, солпадеін і інші - мають більш високий аналгетичний ефект за рахунок включення додаткових компонентів. Як правило, до складу цих препаратів входить кофеїн, який надає тонізуючу вплив на судини головного мозку, що пояснює його благотворний вплив при мігрені. Крім того, кофеїн підсилює венопрессорний ефект, гальмує активність простагландину і гістаміну. Необхідно відзначити, що для купірування нападів мігрені ефективно саме поєднання парацетамолу з кофеїном, чистий парацетамол такого вираженого терапевтичного ефекту не надає. Кодеїн виявляє аналгетичну і седативну дію, а також потенціює дію парацетамолу. Наприклад, препарат каффетін містить: пропіфеназон - 210 мг, парацетамол - 250 мг, кофеїн - 50 мг, кодеїну фосфат - 10 мг. Залежно від інтенсивності головного болю приймається одна або дві таблетки, при відсутності ефекту - через 30 хвилин приймається повторна доза. Максимальна добова доза - 6 таблеток каффетін.

Оскільки напад мігрені зазвичай припиняється при засипанні, частково можуть допомогти снодійні засоби, наприклад бензодіазепіновие препарати або фенобарбітал, який входить до складу багатьох комбінованих препаратів, що містять нестероїдні протизапальні засоби (седалгин, пенталгин, спазмовералгін-нео). Ліки краще приймати в перші хвилини або години від початку мигренозной атаки, бажано не пізніше ніж через 2-4 години. При частому використанні анальгетиків необхідна особлива обережність, оскільки є небезпека розвитку лікарської головного болю. Вважається, що у хворого, що приймає ліки від мігрені щодня або кожен другий день, через три місяці може сформуватися лікарська головний біль.

Якщо пацієнтові не допомагають НПЗП йому можна рекомендувати ерготамінового препарати. Ці препарати мають потужний судинозвужувальну дію, запобігають нейрогенне запалення і, тим самим, купируют мігренозну атаку. Ерготамін призначають в якості монотерапії або в поєднанні з анальгетиками, протиблювотними і седативними засобами, кофеїном. Ефективність ерготамінового препаратів проти мігрені вище при введенні препарату, минаючи шлунково-кишкового тракту (ректальні свічки, назальний спрей). При підвищеній чутливості до препаратів ріжків можливі побічні ефекти: загрудинний біль, болі і парестезії в кінцівках, м'язові спазми, блювання, діарея. Найменшими побічними діями володіє Дігідергот-назальний спрей. Ішемічна хвороба серця, гіпертонічна хвороба і захворювання периферичних судин є протипоказанням для призначення ерготамінового препаратів. Початкова доза становить 1 -2 мг ерготаміну, при необхідності прийом можна повторити через 30 хвилин, при цьому загальна доза не повинна перевищувати 5 мг на один напад або 10 мг на тиждень.

Селективні агоністи серотоніну (імігран, нараміг) мають вибіркову впливом на серотонінові рецептори мозкових судин, викликаючи виборче звуження сонних артерій, не надаючи при цьому істотного впливу на церебральний кровотік. Вважається, що розширення цих судин є основним механізмом розвитку мігрені у людини. Крім того, ці ліки від мігрені інгібують активність трійчастого нерва. Вони мають високу ефективність як щодо власне головний біль (купируют навіть вкрай важкі напади мігрені), так і по відношенню до нудоти, блювоти. Імігран застосовують в таблетірованноі формі (таблетки по 50 мг і 100 мг) і ін'єкційної - по 6 мг підшкірно, введення здійснюється за допомогою аутоін'ектора (сумарна доза не повинна перевищувати 12 мг / добу). Побічні ефекти зазвичай виражені слабо: гіперемія обличчя, втома, сонливість, слабкість, неприємні відчуття в грудній клітці (у 3-5% пацієнтів).

Такі ліки від мігрені, як агоністи серотоніну також протипоказані при ішемічній хворобі серця, гіпертонічної хвороби. Категорично не можна використовувати цю групу препаратів спільно з ерготаміном або іншими судинозвужувальними засобами.

Інший механізм дії має лікарський засіб від мігрені - золмитриптан (Золмігрен). Точкою є серотонінові рецептори 5-НТ B / D. Препарат викликає вазоконстрикцію, переважно, краніальних судин, блокує вивільнення нейропептидів, зокрема, вазоактивного інтестинального пептиду, який є основним ефекторним трансмітером рефлекторного збудження, що викликає вазодилатацію, яка лежить в основі патогенезу мігрені. Він зупиняє розвиток нападу мігрені без прямого аналгетичної дії. Поряд з ліквідацією нападу мігрені послаблює нудоту, блювоту (особливо при лівосторонніх атаках), фото- і фонофобію. На додаток до периферичної дії справляє вплив на центри стовбура головного мозку, пов'язані з мігренню, що пояснює стійкий повторний ефект при лікуванні серії нападів мігрені. Високоефективний у комплексному лікуванні мігренозного статусу - серії з кількох тяжких, наступаючих один за одним нападів мігрені тривалістю 2-5 доби. Усуває мігрень, асоційовану з менструацією. Дія препарату розвивається через 15-20 хвилин і досягає максимуму через годину після прийому. Терпевтіческая доза - 2,5 мг, якщо головний біль через 2 години не знята повністю, можливий повторний прийом 2,5 мг. Максимальна добова доза 15 мг. Можливими побічними ефектами можуть бути сонливість, відчуття тепла.

При дослідженні представника групи триптанов Золмігрен були отримані такі дані: в 20% випадків - зменшення частоти нападів мігрені, в 10% випадків - зменшення вираженості больового синдрому та супутніх симптомів при тій же частоті, в 50% спостережень - позитивний ефект при вегетативних порушеннях, зменшення вираженості астенічного синдрому.

Важливо відзначити, що під час нападу мігрені у багатьох пацієнтів виражена атонія шлунка і кишечника, тому всмоктування препаратів, що приймаються всередину, порушується. У зв'язку з цим, особливо при наявності нудоти і блювоти, показані протиблювотні засоби, одночасно стимулюють перистальтику і поліпшують всмоктування: метоклопрамід (по 2-3 чайні ложки розчину - 10-20 мг всередину, 10 мг внутрішньом'язово, внутрішньовенно або в свічках 20 мг) , домперидон (по 10-20 мг всередину) за 30 хв до прийому анальгетиків.

При великій інтенсивності болю (більше 8 балів за візуальною аналоговою шкалою болю) і значної тривалості нападів (24-48 год і більше) показано призначення специфічної терапії. «Золотим стандартом», тобто найбільш дієвими засобами, здатними вже через 20-30 хв купірувати інтенсивну мігренозну біль, визнані так звані тріптани - агоністи серотонінових рецепторів типу 5HT ₁ : суматриптан, золмитриптан, наратриптан, Елетриптан, фроватріптан і ін. Впливаючи на 5HT ₁ -рецептори, розташовані як в ЦНС, так і на периферії, ці препарати блокують виділення больових нейропептидів і вибірково звужують розширені під час нападу судини. Поряд з таблетованими існують і інші лікарські форми триптанов, наприклад назальний спрей, розчин для підшкірних ін'єкцій, свічки. У зв'язку з наявністю певних протипоказань і побічних дій перед початком прийому триптанов пацієнт повинен уважно ознайомитися з інструкцією із застосування препарату.

Імігран (суматриптан) - лікарський засіб від мігрені. Купірування нападів мігрені з аурою або без аури. Назальний спрей особливо показаний при нападах мігрені, що супроводжуються нудотою і блювотою, а також для досягнення негайного клінічного ефекту. Форма випуску: назальний спрей 10 або 20 мг в одній дозі, таблетки 50,100 мг № 2. Виробник - ЗАТ «ГлаксоСмітКляйн Трейдинг».

Широко застосовувалися в минулому ерготамінвмісних препарати від мігрені, що володіють вазоконстрикторного дією на гладку мускулатуру стінки судин, останнім часом використовуються все рідше.

Профілактичне лікування мігрені

Тривалість курсового лікування повинна бути достатньою (від 2 до 12 міс, в середньому 4-6 міс, в залежності від тяжкості мігрені).

Цілі профілактичного лікування мігрені

• Зменшення частоти, тривалості та тяжкості нападів мігрені.
• Скорочення періодичності прийому препаратів, які усувають напади, і можуть привести до хронічного головного болю.
• Ослаблення впливу нападів мігрені на повсякденну активність + лікування коморбідних порушень.

Така терапія попереджає хронизацию захворювання і покращує якість життя пацієнтів.

Показання до профілактичному лікуванню мігрені

• Велика частота нападів (три і більше протягом місяця).
• Тривалі напади (3 дні і більше), що викликають значну дезадаптацію.
• Коморбідні порушення в міжнападу, що погіршують якість життя (депресія, діссомнія, дисфункція перікраніальних м'язів, супутні головного болю напруги).
• Протипоказання до абортивного лікування, його неефективність або погана переносимість.
• Геміплегічна мігрень або інші напади головного болю, під час яких існує ризик виникнення перманентної неврологічної симптоматики.

Профілактичне лікування мігрені включає препарати від мігрені різних фармакологічних груп. Як вилікувати мігрень вирішується суто індивідуально. Кожному пацієнту підбирають таблетки від мігрені з урахуванням патогенетичних механізмів захворювання, що провокують чинників, характеру емоційно-особистісних і коморбідних порушень.

Превентивна терапія повинна призначатися при наступних умовах (Silberstein):

1. Два або більше нападів на місяць, що викликають непрацездатність на 3 і більше днів.
2. Симптоматичні медикаменти протипоказані (неефективні).
3. Потрібно прийом абортивних препаратів більш ніж два рази на тиждень.
4. Є особливі обставини, наприклад, напади трапляються рідко, але викликають глибокі і виражені розлади.

Нестероїдні протизапальні засоби

Побічні ефекти: нудота, блювання, печія, болі в животі, порушення стільця, шкірні висипання

1. Ремесулід 100 мг 2 рази / добу.
2. Ревмоксикам 7,5-15 мг 1 раз / сут.
3. Нурофен 200-400 мг 2-3 рази / день.
4. Кетопрофен 75 мг 3 рази / день.
5. Напроксен 250-500 мг 2 рази / день

Трициклічні, з седативною дією

Протипоказані при глаукомі, гіперплазії передміхурової залози, порушеннях серцевої провідності

Амітриптилін 10-150 мг / сут

Інгібітори зворотного захоплення серотоніну

Побічні ефекти включають нудоту, діарею, безсоння,
Тривожність, статеву дисфункцію

• Флуоксетин (прозак) 10-80 мг / сут
• Циталопрам (цітагексал) 20-40 мг / сут

Бета-блокатори

Побічні ефекти включають стомлюваність, шлунково-кишкові порушення, порушення сну, артеріальна гіпотензія, похолодання кінцівок, брадикардія, розлади статевої функції. Протипоказані: хворим на астму, хронічний обструктивний бронхіт, серцеву недостатність, атріовентрикулярною блокадою, інсулінозалежний діабет, захворюваннями периферичних судин.

• Пропранолол 60-160 мг / сут
• Метопролол 100-200 мг / сут

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]

Блокатори кальцієвих каналів

• Верапаміл 120-480 мг / сут (Може викликати гіпотензію, запори, нудоту)

Курсове лікування становить 2-3 місяці. Курси профілактичного лікування слід проводити в поєднанні з лікарськими засобами, безпосередньо Купірує мігренозну атаку. Застосовують бета-адреноблокатори, антидепресанти, блокатори кальцієвих каналів, антисеротонінергічні засоби і антиконвульсанти. Лікування, як правило, починають з бета-блокаторів або антидепресантів. Крім медикаментозної терапії, доцільно проводити раціональну психотерапію, голкорефлексотерапії, релаксуючі методики для перікраніальних м'язів.

В останні роки для профілактики мігрені вивчають доцільність застосування протиепілептичних препаратів (антиконвульсанти), що обумовлено їх здатністю знижувати підвищену збудливість нейронів головного мозку і тим самим усувати передумови для розвитку нападу. Антиконвульсанти особливо показані пацієнтам з важкими частими нападами мігрені, стійкими до інших видів лікування, в тому числі з хронічною мігренню, а також при хронічного головного болю напруги. Одним з таких препаратів є топирамат в дозі 100 мг в день (початкова доза - 25 мг в день з підвищенням на 25 мг щотижня, режим прийому - 1-2 рази на день; тривалість терапії 2-6 міс). Перед початком лікування лікар повинен уважно прочитати інструкцію по застосуванню препарату.

У схему комплексної терапії пацієнтів старшого віку (після 45-50 років) можна включати судинорозширювальні, ноотропні препарати, а також антиоксиданти: пірацетам + циннарізін (по дві капсули 3 рази на добу), циннарізін (по 50 мг три рази на добу), вінпоцетин (по 10 мг 2-3 рази на добу), дігідроергокріптін + кофеїн - вазобрал (по 2 мл 2-3 рази на добу або по 1 таблетці 3 рази на добу), пірацетам (по 800 мг 2-3 рази на добу), етілметілгідроксіпірідіна сукцинат (по 125 мг три рази на добу). Хоча ці препарати не мають специфічний протимігренозними дією, вони можуть бути корисні своїми ноотропні і антиоксидантними ефектами. Наявність міофасціального синдрому в перікраніальних м'язах і м'язах верхнього плечового пояса, частіше на боці болю, обумовлює необхідність призначення міорелаксантів (тизанидин по 4-6 мг / сут, толперизон по 150 мг 2-3 рази на добу, баклофен по 10 мг 2-3 рази на добу), так як надмірне напруження м'язів може провокувати типовий мігренозний напад.

Є дані про ефективність ботулотоксину при мігрені, в той же час багато опубліковані клінічні дослідження не підтверджують цього.

При наявності у пацієнта з мігренню коморбідних розладів, істотно порушують стан в міжнападу, лікування повинно бути спрямоване не тільки на запобігання і купірування власне больових нападів, але і на боротьбу з цими небажаними супутниками мігрені (лікування депресії і тривоги, нормалізація сну, профілактика вегетативних порушень, вплив на м'язову дисфункцію, лікування захворювань шлунково-кишкового тракту). Тільки такий підхід дозволить полегшити стан пацієнтів в міжнападу і поліпшити якість їх життя.

Останнім часом для лікування частих і важких нападів мігрені все частіше застосовують немедикаментозні методи: психотерапію, психологічну релаксацію, біологічний зворотний зв'язок, прогресивну м'язову релаксацію, акупунктуру. Найбільшою ефективністю ці методи мають у хворих мігренню з емоційно-особистісними порушеннями (депресія, тривожність, демонстративні і іпохондричні тенденції, стан хронічного стресу). При наявності вираженої дисфункції перікраніальних м'язів показані постізометрична релаксація, масаж комірцевої зони, мануальна терапія, гімнастика. Застосовують також лікування мігрені народними засобами.

[8], [9], [10]

Лікування важких нападів мігрені

Мігренозні напади з інтенсивним болем, особливо що супроводжуються вираженою нудотою і блювотою, можуть зажадати парентерального введення препаратів. Для купірування такого нападу можна підшкірно ввести суматриптан. В цьому випадку ефект препарату проявляється протягом 30 хв, а його дія триватиме до 4 годин. Дигідроерготамін (ДГЕ) - похідне ріжків, яке випускається в формі для ін'єкцій. Він надає менш виражений вазоконстрикторний ефект на периферичні артерії, ніж ерготамін, і здатний ефективно купірувати напад. Дигідроерготамін можна вводити підшкірно або внутрішньовенно. При внутрішньовенному введенні дигідроерготамін в меншій мірі викликає нудоту, ніж ерготамін, проте перед застосуванням ДГЕ попередньо рекомендується ввести протиблювотний засіб.

Кеторолак - нестероїдні протизапальні засоби від мігрені, яке можна вводити парентального, - може бути ефективною альтернативної наркотичних анальгетиків у тих хворих, які не переносять препарати з судинозвужувальну дію, такі як суматриптан або ДГЕ. Для лікування важких мігренозних нападів використовується і меперидин - опіоїдний анальгетик, який часто призначають внутрішньом'язово, зазвичай також в комбінації з протиблювотну засобом. З огляду на наявність альтернатив, парентеральне застосування наркотичних анальгетиків в даний час допускається лише у хворих з рідкісними нападами або в тих випадках, коли інші препарати протипоказані, наприклад, при важкому ураженні периферичних або церебральних артерій, ішемічної хвороби серця або при вагітності.

Нейролептики можуть застосовуватися в умовах відділень невідкладної допомоги для лікування важкого або затяжного нападу головного болю як альтернатива мепередіну або вазоконстрикторного препаратів. Однак ризик гіпотензії і необхідність внутрішньовенного введення обмежують застосування хлорпромазину. Для попередження гіпотензії перед застосуванням хлорпромазина внутрішньовенно вводять 500 мл ізотонічного розчину хлориду натрію. Хлорпромазин можна ввести повторно через 1 год. Альтернативою хлорпромазином може бути прохлорперазин, який можна ввести внутрішньовенно без попередньої інфузії ізотонічного розчину. Повторне введення препарату можливе через 30 хв.

Крім медикаментозної терапії, при всіх формах мігрені можна використовувати раціональну психотерапію, аутотренінг, голкотерапію, чрескожную електро-Нейростімуляція, методи, засновані на біологічного зворотного зв'язку. З огляду на важливу роль шийно-м'язового «корсета» в підтримці головного болю, пропонується спеціальна програма впливу на м'язово-скелетних систему шиї, голови, плечового пояса, що включає фізіотерапію, спеціальні вправи, витягування, ін'єкції в тригерні точки, релаксаційну тренування.

Проводять також вплив постійним магнітним полем трансцеребрального. Встановлено, що трансцеребрального аплікація постійного гемогенного магнітного поля зменшує тяжкість нападів мігрені та інших вазомоторних цефалгій.

Хірургічне лікування мігрені: симпатектомія верхнього шийного симпатичного вузла, особливо у випадках з частими ішемічними ускладненнями на грунті спазму артерій. Кріохірургія при пучковій мігрені або при тяжкій односторонньої мігрені - заморожування гілок зовнішньої сонної артерії. В останні роки ці методи застосовують рідко, з огляду на складний генез мигренозной цефалгій і малу їх ефективність.

Лікування мігренознозного статусу

Якщо напад мігрені триває більше 3 діб або якщо спроби купірувати його безуспішні, то методом вибору є внутрішньовенне введення дігідрозрготаміна (ДГЕ). Лікування проводять в умовах відділення невідкладної допомоги при відсутності протипоказань, в тому числі вагітності, стенокардії або інших форм ішемічної хвороби серця. ДГЕ вводять нерозведеним через внутрішньовенну систему. Щоб уникнути нудоти до ін'єкції ДГЕ внутрішньовенно вводять 10 мг метоклопраміду, однак після введення шести доз ДГЕ в більшості випадків метоклопрамид можна скасувати. У хворих з мігренозний статусом слід з'ясувати, які анальгетики і в якій дозі він встиг прийняти до госпіталізації. Оскільки в цьому випадку часто має місце передозування купирующих засобів, потрібно уважно стежити за появою ознак синдрому відміни барбітуратів або опадів. Якщо хворий раніше не приймав засобів, що попереджають напади, то після купірування мігренозного статусу йому рекомендується почати профілактичну терапію.