Лікування полікістозних яєчників

Основна мета лікування полікістозних яєчників - відновлення повноцінної овуляції і зниження ступеня гіперандрогенії. Досягнення її веде до усунення залежних клінічних проявів синдрому: безпліддя, порушення менструального циклу, гірсутизму. Це досягається різними терапевтичними засобами, а також оперативним - клиноподібної резекцією яєчників.

З консервативних засобів найбільш широко застосовуються синтетичні естроген-гестагенні препарати (СЕГП) типу бісекурін, нон-овлон, Овідон, рігевідона і ін. СЕГП призначають з метою гальмування гонадотропної функції гіпофіза для зниження підвищеного рівня ЛГ. В результаті зменшується стимуляція оваріальних андрогенів, а також зростає зв'язує здатність ТЕСГ за рахунок естрогенного компонента СЕГП. В результаті знижується андрогенное гальмування циклічних центрів гіпоталамуса, послаблюється гірсутизм. Однак слід зазначити, що в окремих випадках за рахунок гестагенного компонента СЕГП, що є похідним Cig-стероїдів, може спостерігатися посилення гірсутизму. Є дані про те, що СЕГП знижують андрогенную активність надниркових залоз. Спостерігаються зниження обсягу добових коливань А, синхронних з кортізолом; зниження його реактивності на екзогенний АКТГ; зниження концентрації циркулюючого ДГЕА-сульфату. Після закінчення лікування спостерігається ефект розгальмовування (ребаунд-ефект) овуляторной функції, який і є кінцевою метою даної терапії. В результаті лікування, як правило, зменшуються розміри яєчників. Зазвичай проводиться 3-6 курсів лікування по 1 таблетці в день з 5-го по 25-й день спонтанного або індукованого циклу. У разі аменореї лікування починають після прогестероновой проби (1% прогестерон по 1 мл в / м протягом 6 днів) або використання будь-якого таблетованого гестагену (норколут по 0,005 г 2 рази на день протягом 10 днів), або абортивного курсу СЕГП (по 1 таблетці в день протягом 7-10 днів). При відсутності стимулюючого ефекту після повного курсу лікування можна, зробивши перерву (1-2 міс), провести повторний, більш короткий курс, від 2 до 4 циклів. При недостатньому ефекті (збереження гиполютеинизма) можна проводити переривчасте лікування: 1 цикл лікування, потім 1 цикл без нього, під контролем ТФД. Таку терапію доцільно проводити неодноразово. Показанням для неї є зниження з циклу в цикл функції жовтого тіла (укорочення II фази за даними базальної температури). Ефективність застосування СЕГП при синдромі полікістозних яєчників залишається низькою, не більше 30%. При їх застосуванні можливі побічні явища: нудота, затримка рідини в організмі, збільшення маси тіла, зниження libido. В окремих випадках спостерігається посилення гірсутизму. Протипоказаннями до застосування є захворювання печінки і нирок, варикозні розширення вен і тромбофлебіт, схильність до тромбоутворення.

Крім СЕГП, при лікуванні синдрому полікістозних яєчників можуть використовуватися «чисті» гестагени, наприклад норколут. Його призначають по 0,005-0,01 г / сут з 16-го по 25-й день циклу. Тривалість лікування від 2 до 6 міс. Мета даної терапії та ж, що і СЕГП (придушення ЛГ, зниження оваріального Т, ребаунд-ефект). Ефективність «чистих» гестагенів при лікуванні синдрому полікістозних яєчників нижче, ніж комбінованих з естрогенами (менший ступінь придушення ЛГ, не підвищується зв'язує здатність ТЕСГ), проте меншу кількість побічних явищ дозволяє застосовувати їх досить широко, особливо в комбінації з іншими засобами. «Чисті» гестагени особливо показані при гіперплазії ендометрія. Вони призначаються тривало, на 6 курсів, по 0,01 г / добу. Можливе застосування Норколуту з 5-го по 25-й день циклу, але при цій схемі нерідко спостерігаються проривні маткові кровотечі. Прийом препарату по 0,01 г з 16-го по 25-й день не менше ефективний і майже не дає побічних явищ.

При виявленні раку ендометрія зазвичай проводиться тривала терапія окси-прогестерон-капронатом (ОПК) 12,5% по 2 мл в / м 2 рази в тиждень. Така «онкологічна» дозування нерідко призводить до проривних кровотеч, але дозволяє уникнути радикальних хірургічних методів лікування.

Справжній переворот в можливостях консервативної терапії синдрому полікістозних яєчників стався завдяки появі в терапевтичному арсеналі з 1961 р кломифена цитрату (кломид, клостилбегіт). Найбільша ефективність цього препарату виявлена саме при синдромі полікістозних яєчників. Частота стимуляції овуляції досягає 70-86%, відновлення фертильності спостерігається в 42-61% випадків.

Хімічно клофімена цитрат (К) - похідне діетілстільбестрола, т. Е. Нестероїдний естроген. Володіє біологічно слабкою естрогенною активністю. Разом з тим К - сильний антиестроген, що підтверджується його високою конкурентоспроможністю по відношенню до рецепторів як ендогенних, так і екзогенних естрогенів. Антиестрогенні властивості, мабуть, основні в його терапевтичній дії, т. Е. Він знімає стимулюючий вплив естрону Oi) на тонічні центригіпоталамуса і разом з тим стимулює овуляторний викид ЛГ з гіпофіза. Місцем додатки До є гіпоталамус, гіпофіз, не виключається його пряму дію на рівні яєчників. Як показали численні роботи, К ефективний при достатньому ендогенному рівні Е2. Крім того, його ефективність залежить від рівня Т (чим він вищий, тим ефективність нижче), від співвідношення ЛГ / ФСГ (чим ближче до 1, тим вище ефективність), а також від ступеня гіперпролактинемії. До призначають по 50-150, рідко по 200 мг / добу протягом 5-7 днів, іноді 10 днів, починаючи з 5-го (рідше з 3-го) дня циклу. Щоб уникнути ефекту гіперстимуляції слід приступати до 1-го курсу лікування з дози 50 мг / добу з 5-го по 9-й день циклу. Хворим з ожирінням відразу показано 100 мг / сут. При відсутності ефекту від 1-го курсу лікування слід проводити повторні курси до 3-6 разів, поступово збільшуючи добову дозу (але не більше ніж до 200-250 мг) і / або тривалість лікування до 7-10 днів (особливо при різкому зниженні рівня ФСГ). Поява регулярної менструальноподібна реакції або гіполютеінових циклів свідчить про неповну ефекті. Відсутність менструальної реакції і підвищення ректальної температури вказує на неефективність проведеного лікування. При недостатній ефективності К (гіполютеіновие цикли) його можна комбінувати із введенням хоріонічного гормону (ХГ) в дозі 3000-6000 ОД в / м одно- або дворазово в період передбачуваної овуляції, про що судять по температурної кривої за попередні цикли. Однак при синдромі полікістозних яєчників додаткове введення ХГ не настільки ефективно, як при інших формах ановуляции, і в ряді випадків може посилювати гірсутизм (за рахунок стимуляції овариальной строми). Тривалість лікування До індивідуальна і в окремих випадках може досягати 20 курсів. Після досягнення овуляторних циклів на тлі До слід зробити перерву в лікуванні і по ТФД проконтролювати збереження його ефективності. При згасанні дії показані повторні курси або інший вид лікування. Під позитивним ефектом слід розуміти досягнення повноцінних овуляції і функції жовтого тіла, а не настання вагітності, так як деякі хворі, у яких на тлі відновлення нормальної овуляції зберігається безпліддя, вважають, що цей вид лікування їм не допомагає. Слід також зазначити, що нерідко вагітність наступає після відміни лікування, в наступний цикл, так як при прийомі препарату за рахунок його антиестрогенних властивостей змінюється структура цервікальногослизу, що ускладнює пенетрацию через неї сперматозоїдів. Слід зазначити, що в разі індукції овуляції рівень Т має тенденцію до зниження, і близько 15% хворих відзначають зменшення або уповільнення росту волосся. Комбінація До з менопаузний людським гонадотропіном і ХГ дозволяє зменшити дозу всіх застосовуваних препаратів. Описувана поруч авторів в перші роки застосування препарату небезпека гіперстимуляціїяєчників явно перебільшена. Вона спостерігається вкрай рідко і не залежить від дози препарату, а визначається підвищеною чутливістю до нього. Інші побічні явища, такі як порушення зору, випадання волосся на голові, зустрічаються нечасто і проходять після припинення прийому препарату. Незважаючи на високу ефективність лікування До синдрому полікістозних яєчників, ряд авторів вважають, що це дію тимчасове і у більшості хворих не призводить до стійкої ремісії. За нашими даними, ефект зберігається приблизно при тій же залежності, що і ефективність лікування від рівня Т, ЛГ / ФСГ і деяких клінічних показників.

Нові терапевтичні можливості відкрилися з появою препаратів, що мають антиандрогенними властивостями (ципротерону ацетат - Ц). У 1962 р F. Neumann і співавт. Синтезували Ц, який представляє похідне гидроксипрогестерона. Метилова група має особливе значення для антиандрогенного дії. Ц конкурує з дигідротестостероном (ДГТ) щодо цитоплазматических рецепторів, крім того, він пригнічує транслокацию. Отже, має місце зниження андрогенного дії, т. Е. Виникнення конкурентного антагонізму в органах- «мішенях». Поряд з антиандрогенними властивостями Ц має також виражену гестагенну і антигонадотропну дію. У продаж надходить під назвою андрокур.

Цей препарат застосовується для лікування різних андроген- захворювань шкіри і її придатків, зокрема при гірсутизмі, жирної себореї, вугрової висипки, андрогенної алопеції, що мають місце і при синдромі полікістозних яєчників. Застосування Андрокуру при синдромі дозволяє отримати не тільки косметичний ефект, але і впливати на окремі патогенетичні ланки, зокрема, за рахунок антигонадотропні дії можна домогтися зниження підвищеного рівня ЛГ і зменшення овариального Т. Андрокуру застосовується в комбінації з естрогенами (мікрофолліном по 0,05 мг / добу). З огляду на те що препарат кумулює в жировій тканині, І. Хаммерштейн запропонував «зворотний послідовність дозування», т. Е. Андрокур (як гестагену) призначається на початку циклу, з 5-го по 14-й день, по 50-100 мг / добу, а прийом естрогену перекриває прийом Андрокуру; етініл-естрадіол призначають по 0,05 мг (з 5-го по 25-й день циклу). Застосування такої терапії протягом 6-9 курсів дозволяє значно зменшити гірсутизм, 9-12 курсів ефективні при андрогенної алопеції. Найбільша дієвість відзначена при вугрової висипки. В результаті такої терапії спостерігається і зменшення розмірів яєчників. Естрогенний компонент сприяє падінню гірсутизму за рахунок підвищення зв'язує здібності ТЕСГ. Препарат зазвичай добре переноситься, незначні побічні явища (мастодиния, головні болі, свербіння геніталій, зниження libido) спостерігаються рідко і не становлять небезпеки. Пригнічуючий вплив на функцію кори надниркових залоз, описане у дітей при лікуванні Андрокуром передчасного статевого розвитку, у дорослих при синдромі полікістозних яєчників зазвичай не спостерігається. Протипоказано його застосування при тромбофлебіті, вагітності.

Терапія високими дозами Андрокуру проводиться в початковий період лікування, а потім при необхідності переходять на підтримуючу дозу. З цією метою застосовують препарат діана, до складу 1 таблетки якого входять 0,05 мг етинілестрадіолу і 2 мг Андрокуру. Діана застосовується за звичайною для пероральних контрацептивів схемою: з 5-го по 25-й день циклу по 1 таблетці в день. У разі запізнілої менструальної реакції початок прийому можна перенести на 3-й і навіть 1-й день циклу. Лікування їм дозволяє успішно підтримувати ефект, досягнутий Андрокуром у великій дозі. Крім того, препарат може повністю замінити СЕГП. До їх складу як гестагену входять похідні Cig-стероїдів, які можуть навіть посилювати гірсутизм. Протипоказання і побічні явища у Діани ті ж, що і у Андрокуру. Наш власний досвід підтверджує досить високу ефективність антиандрогенной терапії при гірсутизмі різного генезу.

Як антиандрогену використовують також верошпіроном. Механізм його дії полягає в гальмуванні продукції Т на етапі 17-гідроксилювання, в конкурентній інгібіції зв'язування ДГТ з периферійними рецепторами, в посиленні катаболізму андрогенів, а також в активації периферичної конверсії Т в естрогени. Верошпирон призначають в різних дозах, від 50 до 200 і навіть 300 мг / сут постійно або з 5-го по 25-й день циклу. Нерідко при такій схемі з'являються міжменструальні кров'янисті виділення, які можна усунути введенням гестагенів (норколут, норетистерон-ацетат) або застосовувати верошпіроном тільки в другу половину циклу. Лікування повинно проводитися тривало, не менше 5 міс. Е. К. Комаров вказує на його позитивний клінічний ефект. При цьому рівень екскреції з сечею 17-КС не змінюється, зміст Т знижується, спостерігається достовірне підвищення Ег і відсутність змін рівня прогестерону в крові. Незважаючи на підвищення вмісту Ег, кількість ЛГ і ФСГ в крові істотно не змінюється. Ректальна температура залишається монофазной. Таким чином, верошпирон може бути використаний в комплексній терапії овариальной гіперандрогенії, в основному з косметичною метою, для зменшення гірсутизму.

Особливе місце в терапії синдрому полікістозних яєчників займають глюкокортикоїди (преднізолон, дексаметазон). Питання про їх застосування при даному захворюванні залишається спірним. Вітчизняні автори рекомендують застосування глюкокортикоїдів при надниркової формі синдрому полікістозних яєчників - дексаметазон по 1/2 ^_ 1 таблетці на добу. Тривалість лікування різна: від 3 місяців до 1 року і більше. Деякі автори пропонують переривчасті схеми лікування, застосовуючи глюкокортикоїди тільки в другу фазу циклу. Така схема суперечить меті лікування - замість придушення андрогенної функції кори надниркових залоз можна отримати її активацію за рахунок ребаунд-ефекту. Е. М. Вихляева вказує на ефективність поєднання кломифена з дексаметазоном при змішаній формі синдрому полікістозних яєчників. Контроль за ефективністю придушення андрогенної функції кори надниркових залоз більш точний при визначенні ДГЕА-сульфату і 17-ОН-прогестерону в крові, ніж екскреція з сечею 17-КС. Як зазначає SS С. Ye, результати кортикостероїдної терапії здаються обнадійливими у хворих з синдромом полікістозних яєчників зі значною надниркової секрецією андрогенів. Пригнічення функції надниркових залоз має знизити загальний андрогенний пул і, отже, екстрагландулярную продукцію естрону. Однак проблема, можливо, складніше, так як нещодавно було встановлено, що кортикостероїди надають виборче гальмування на ФСГ-індуковану ароматазную активність в гранульозних клітинах яєчників щурів in vitro. Таким чином, попередження насильства переважна терапія вимагає серйозної оцінки для визначення її корисності. Рекомендують застосування дексаметазону, в основному при підвищенні ДГЕА-сульфату.

В останні роки в зв'язку з нерідко виявляється помірною гіперпролактинемією при синдромі полікістозних яєчників робилися спроби застосування парлодела. Як і при інших формах порушення овуляції з гіперпролактинемією, він призводить до нормалізації рівня пролактину. При синдромі полікістозних яєчників парлодел як агоніст дофаміну може призводити і до деякого зниження підвищеного рівня ЛГ, що в свою чергу сприяє деякому зниженню рівня Т. Однак в цілому застосування парлодела при синдромі полікістозних яєчників виявилося малоефективним. У той же час ми спостерігали після його введення підвищення чутливості до К. Таким чином, препарат може займати певне місце в комплексній терапії синдрому полікістозних яєчників.

Слід згадати про можливості лікування хворих з синдромом полікістозних яєчників пергоналом або МЧГ (75 ОД ФСГ і 75 ОД ХГ) в комбінації з ХГ. Ця терапія спрямована на одне з головних патогенетичних ланок полікістозних яєчників - стимуляцію дозрівання фолікула, клітин гранульози і її ароматозной активності. Але в цьому питанні багато що залишається незрозумілим. Є дані, що введення пергонала хворим з синдромом полікістозних яєчників викликає підвищення рівня Т в крові. У той же час є повідомлення про ефективність цієї терапії, проте відзначаються гіперчутливість полікістозних яєчників до пергоналом з можливістю їх гіперстимуляції. Лікування проводиться по 75-225 ОД МЧГ в / м щодня, починаючи з 3-го дня циклу. При досягненні предовуляторного рівня Е2 (300-700 пкг / мл) робиться перерва на одну добу, після чого одноразово вводиться висока доза ХГ (3000-9000 ОД), що призводить до овуляції дозрілого фолікула. При недостатній ефективності в наступні цикли доза препарату може бути збільшена. Тривалість лікування - від одного до декількох циклів. Під час лікування обов'язкові щоденне спостереження гінеколога, контроль за ТФД, бажані дослідження процесу дозрівання фолікула за допомогою УЗД і визначення рівня Е2 в крові. Обговорюється можливість використання чистого препарату ФСГ. Є інформація про ефективне застосування при синдромі полікістозних яєчників люліберіна для стимуляції овуляції. Однак дія МЧГ і люліберіна при синдромі полікістозних яєчників в цілому набагато нижче, ніж інші традиційні засоби (прогестини, кломифен).

Всі зазначені терапевтичні засоби лікування синдрому полікістозних яєчників можуть застосовуватися як при типовій формі захворювання, так і при змішаних формах гіперандрогенії (на тлі або спільно з глюкокортикоїдами), а також при нетипових або центральних видах. При центральних формах є деякі особливості лікування. Перше місце в їх лікуванні займає дієтотерапія з обмеженням вуглеводів, жирів, солі, спрямована на зниження маси тіла. Загальна калорійність їжі 1800 ккал / сут (стіл 8). Вводяться 1-2 розвантажувальних дні на тиждень. При виявленні симптомів підвищення внутрішньочерепного тиску, неврологічної мікросимптоматики, явищ ендокраніоза на рентгенограмі черепа проводиться дегідратаційних терапія, що включає різке обмеження солі, сечогінні засоби (фуросемід, триампур). Використовуються препарати розсмоктується дії, такі як алое, ФіБС, склоподібне тіло, бийохинол № 15-20 по 2-3 мл в / м через день. Рекомендують масаж шийного відділу хребта, назальний електрофорез з вітамінами групи В. Довгий час залишалося спірним питання про необхідність одночасного підключення гормональної терапії і можливості оперативного лікування цієї групи хворих. В даний час загальноприйнято, що терапія нетипової форми синдрому полікістозних яєчників повинна включати комплекс вищевказаних лікарських засобів з одночасним підключенням естроген-гестагенних або гестагенних препаратів для нормалізації гонадотропної функції. Як показали В. Н. Сєров і А. А. Кожин, важливим моментом в патогенетической картині захворювання є виражена фазність змін. Коригуючий медикаментозне втручання під час першої фази нейроендокринних зрушень (гіперфункція гіпоталамічних структур) може бути ефективно використано з метою спрямованого впливу на ключові системи, що знаходяться в стані активного функціонування. На початку процесу автори рекомендують застосування лікувальних заходів, спрямованих на пригнічення гіпоталамуса, помірне зниження гіпоталамо-гіпофізарної активності. З цією метою необхідно разом з дієтою, транквілізаторами, вітамінами групи В застосовувати естроген-гестагенні препарати, прогестини. Рекомендують також засоби, які нормалізують секрецію нейромедіаторів (парлодел, дифенін).

Незважаючи на розширення арсеналу сучасної гормональної терапії хворих з синдромом полікістозних яєчників, можливості консервативного лікування обмежені певними межами, основним методом лікування залишається класичне хірургічне втручання. В даний час призводить не клиноподібна резекція яєчника, а висічення гиперплазированной центральній частині його мозкового шару з максимальним збереженням коркового шару, з пункцією або надсічкою фолікулярних кіст за типом демедуляціі. Відновлення овуляції досягає 96%, фертильності - 72% і більше. Повне припинення патологічного росту волосся відзначено у 10-12% хворих. Механізм позитивного ефекту оперативного лікування до теперішнього часу залишається неясним. Багато авторів пов'язують його зі зниженням рівня оваріальних андрогенів, що дозволяє розірвати порочне коло. Після операції знижується підвищений базальний рівень ЛГ, нормалізується співвідношення ЛГ / ФСГ. За даними А. Д. Добрачева, ефективність оперативного лікування залежить від специфічності з'єднання ЛГ проміжній тканиною полікістозних яєчників: позитивний ефект спостерігається при збереженні такого зв'язування хоча б в одному яєчнику.

Нещодавно існувала думка, що ефект клиноподібної резекції яєчників носить короткочасний характер, і оперативне лікування рекомендувалося при скаргах на безпліддя. Однак вивчення катамнеза показало, що максимальне позитивне дію настає через 2 роки після операції. Як з'ясувалося, дієвість оперативного лікування в більш старшій віковій групі нижче, ніж у хворих молодого віку. Тривале консервативне лікування або вичікувальна тактика призводить до незворотних морфологічних змін у яєчниках, і в цих випадках оперативне лікування також стає неефективним. Цей фактор слід, мабуть, враховувати і при оцінці доцільності оперативного лікування при центральних формах синдрому полікістозних яєчників, коли, як правило, тривалий час проводиться консервативна терапія. В даний час більшість авторів вказують, що в разі неефективності вона не повинна тривати більше 6-12 міс - в цих випадках показано хірургічне втручання.

Оперативна тактика диктується також і ризиком розвитку гіперпластичних станів ендометрія, аж до раку, який Я. В. Бохман розглядає як пізніше ускладнення тривало існуючого нелеченного синдрому полікістозних яєчників. Б. І. Железнов зазначає, що, за його даними, частота гіперплазії ендометрія склала 19,5%, аденокарциноми - 2,5%. Відновлення овуляції і повноцінної функції жовтого тіла в результаті хірургічного втручання є профілактикою раку ендометрія. Більшість авторів рекомендують при клиноподібної резекції яєчників одночасно виробляти діагностичне вишкрібання порожнини матки.

При стромальном текоматоз яєчників необхідно враховувати, що він часто супроводжується симптомами гіпоталамо-гіпофізарного синдрому. При даній патології тривала консервативна терапія неефективна. Оперативне лікування також дає низький відсоток відновлення функції яєчників, проте значно більший, ніж медикаментозна терапія. Слід зазначити також, що як при різних формах синдрому полікістозних яєчників, так і при стромальном текоматоз яєчників лікування не закінчується після клиноподібної резекції. Потрібно обов'язкове диспансерне спостереження, і через 3-6 міс після операції в разі її недостатньої ефективності проводиться коригуюча терапія, для якої можуть бути використані ті ж самі методи, що й для самостійного лікування синдрому полікістозних яєчників. Слід зазначити, що, за нашими даними, після хірургічного втручання підвищується чутливість до кломіфену. Це треба пам'ятати при виборі дози препарату, щоб уникнути гіперстимуляції яєчників. Така комплексна поетапна терапія з диспансерним наглядом дозволяє значно підвищити ефективність лікування хворих з синдромом полікістозних яєчників в цілому, включаючи фертильність.