Лікування полікістозних яєчників

Головною метою лікування полікістозу яєчників є відновлення повноцінної овуляції та зниження ступеня гіперандрогенії. Її досягнення призводить до усунення залежних клінічних проявів синдрому: безпліддя, порушень менструального циклу, гірсутизму. Це досягається різними терапевтичними засобами, а також хірургічним шляхом – клиноподібною резекцією яєчників.

З консервативних засобів найбільш широко використовуються синтетичні естроген-гестагенні препарати (СЕГП), такі як бісекурин, нон-овлон, овідон, рігевідон тощо. СЕГП призначаються для пригнічення гонадотропної функції гіпофіза з метою зниження підвищеного рівня ЛГ. В результаті стимуляція андрогенів яєчників зменшується, а зв'язуюча здатність ТЕСГ збільшується завдяки естрогенному компоненту СЕГП. В результаті зменшується андрогенне гальмування циклічних центрів гіпоталамуса, послаблюється гірсутизм. Однак слід зазначити, що в рідкісних випадках, завдяки гестагенному компоненту СЕГП, який є похідним Cig-стероїдів, гірсутизм може посилюватися. Є дані, що СЕГП знижують андрогенну активність надниркових залоз. Зменшення обсягу добових коливань А, синхронних з кортизолом; зниження його реактивності до екзогенного АКТГ; зниження концентрації циркулюючого ДГЕА-сульфату. Після завершення лікування спостерігається ефект відскоку овуляторної функції, що є кінцевою метою цієї терапії. В результаті лікування розміри яєчників зазвичай зменшуються. Зазвичай проводять 3-6 курсів лікування по 1 таблетці на день з 5-го по 25-й день спонтанного або індукованого циклу. При аменореї лікування починають після прогестеронового тесту (1% прогестерон, 1 мл внутрішньом'язово протягом 6 днів) або застосування будь-якого таблетованого гестагену (норколут, 0,005 г двічі на день протягом 10 днів), або абортивного курсу СЕГП (1 таблетка на день протягом 7-10 днів). Якщо після повного курсу лікування стимулюючий ефект відсутній, після перерви (1-2 місяці) можна провести повторний, коротший курс з 2-4 циклів. Якщо ефект недостатній (гіполютеїнізм зберігається), можна провести інтермітуюче лікування: 1 цикл лікування, потім 1 цикл без нього, під контролем ТФД. Доцільно проводити таку терапію неодноразово. Показанням до його застосування є зниження функції жовтого тіла від циклу до циклу (скорочення II фази за даними базальної температури). Ефективність СЕГП при синдромі полікістозних яєчників залишається низькою, не більше 30%. При їх використанні можливі побічні ефекти: нудота, затримка рідини в організмі, збільшення ваги, зниження лібідо. У рідкісних випадках спостерігається посилення гірсутизму. Протипоказаннями до застосування є захворювання печінки та нирок, варикозне розширення вен та тромбофлебіт, схильність до тромбозів.

Окрім СЕГП, для лікування синдрому полікістозних яєчників можна використовувати «чисті» гестагени, такі як Норколут. Його призначають по 0,005-0,01 г/добу з 16-го по 25-й день циклу. Тривалість лікування – від 2 до 6 місяців. Мета цієї терапії така ж, як і СЕГП (пригнічення ЛГ, зниження Т яєчників, ефект відскоку). Ефективність «чистих» гестагенів у лікуванні синдрому полікістозних яєчників нижча, ніж у комбінованих естрогенів (менший ступінь пригнічення ЛГ, відсутність збільшення зв'язуючої здатності ТЕСГ), але менше побічних ефектів дозволяє використовувати їх досить широко, особливо в поєднанні з іншими засобами. «Чисті» гестагени особливо показані при гіперплазії ендометрія. Їх призначають тривало, протягом 6 курсів, по 0,01 г/добу. Використовувати Норколут можна з 5-го по 25-й день циклу, але при такій схемі часто спостерігаються проривні маткові кровотечі. Прийом препарату по 0,01 г з 16-го по 25-й день не менш ефективний і майже не має побічних ефектів.

При виявленні раку ендометрію зазвичай призначається тривала терапія оксипрогестерону капроатом (ОКК) 12,5% по 2 мл внутрішньом'язово 2 рази на тиждень. Таке «онкологічне» дозування часто призводить до проривних кровотеч, але дозволяє уникнути радикальних хірургічних методів лікування.

Справжня революція в можливостях консервативної терапії синдрому полікістозних яєчників відбулася завдяки появі кломіфену цитрату (кломіду, клостилбегиту) в терапевтичному арсеналі з 1961 року. Найбільшу ефективність цього препарату було виявлено саме при синдромі полікістозних яєчників. Частота стимуляції овуляції досягає 70-86%, відновлення фертильності спостерігається у 42-61% випадків.

Хімічно, клофімен цитрат (К) є похідним діетилстильбестролу, тобто нестероїдного естрогену. Він має біологічно слабку естрогенну активність. Водночас К є сильним антиестрогеном, що підтверджується його високою конкурентоспроможністю щодо рецепторів як ендогенних, так і екзогенних естрогенів. Антиестрогенні властивості, мабуть, є основними в його терапевтичній дії, тобто він знімає стимулюючий вплив естрону (Оі) на тонічні центри гіпоталамуса та одночасно стимулює овуляторний сплеск ЛГ з гіпофіза. Місцем застосування К є гіпоталамус, гіпофіз, не виключається його пряма дія на рівні яєчників. Як показали численні дослідження, К ефективний при достатньому ендогенному рівні Е2. Крім того, його ефективність залежить від рівня Т (чим він вищий, тим нижча ефективність), співвідношення ЛГ/ФСГ (чим ближче до 1, тим вища ефективність) та ступеня гіперпролактинемії. К призначають по 50-150, рідко 200 мг/добу протягом 5-7 днів, іноді 10 днів, починаючи з 5-го (рідше з 3-го) дня циклу. Щоб уникнути ефекту гіперстимуляції, 1-й курс лікування слід розпочинати з дози 50 мг/добу з 5-го по 9-й день циклу. Пацієнткам з ожирінням негайно призначають 100 мг/добу. Якщо ефекту від 1-го курсу лікування немає, слід проводити повторні курси до 3-6 разів, поступово збільшуючи добову дозу (але не більше 200-250 мг) та/або тривалість лікування до 7-10 днів (особливо при різкому зниженні рівня ФСГ). Виникнення регулярної менструальноподібної реакції або гіполютеїнових циклів свідчить про неповний ефект. Відсутність менструальної реакції та підвищення ректальної температури свідчить про неефективність лікування. Якщо К недостатньо ефективний (гіполютеїнові цикли), його можна поєднувати з введенням хоріонічного гормону людини (ХГЛ) у дозі 3000-6000 МО внутрішньом'язово один або два рази протягом періоду очікуваної овуляції, про яку судять за температурною кривою за попередні цикли. Однак при синдромі полікістозних яєчників додаткове введення ХГЛ не таке ефективне, як при інших формах ановуляції, а в деяких випадках може посилити гірсутизм (через стимуляцію строми яєчників). Тривалість лікування К індивідуальна і в деяких випадках може досягати 20 курсів. Після досягнення овуляторних циклів на тлі К слід зробити перерву в лікуванні та контролювати його ефективність за допомогою ТФД. Якщо ефект зникає, показані повторні курси або інший вид лікування. Під позитивним ефектом слід розуміти досягнення повної овуляції та функції жовтого тіла, а не настання вагітності, оскільки деякі пацієнтки, які залишаються безплідними, незважаючи на відновлення нормальної овуляції, вважають, що цей вид лікування їм не допомагає.Слід також зазначити, що вагітність часто настає після припинення лікування, вже в наступному циклі, оскільки при прийомі препарату, через його антиестрогенні властивості, змінюється структура цервікального слизу, що ускладнює проникнення сперматозоїдів через нього. Слід зазначити, що у разі індукції овуляції рівень тестостерону має тенденцію до зниження, і близько 15% пацієнток відзначають зменшення або уповільнення росту волосся. Поєднання К з менопаузальним людським гонадотропіном та ХГЛ дозволяє зменшити дозу всіх використовуваних препаратів. Небезпека гіперстимуляції яєчників, описана низкою авторів у перші роки використання препарату, явно перебільшена. Вона спостерігається вкрай рідко і не залежить від дози препарату, а визначається підвищеною чутливістю до нього. Інші побічні ефекти, такі як порушення зору, випадіння волосся на голові, зустрічаються рідко та зникають після припинення прийому препарату. Незважаючи на високу ефективність лікування К при синдромі полікістозних яєчників, ряд авторів вважає, що цей ефект є тимчасовим і не призводить до стійкої ремісії у більшості пацієнток. За нашими даними, ефект зберігається приблизно з такою ж залежністю, як і ефективність лікування, від рівня Т, ЛГ/ФСГ та деяких клінічних показників.

Нові терапевтичні можливості відкрилися з появою препаратів з антиандрогенними властивостями (ципротерону ацетат - Ц). У 1962 році Ф. Нойманн та ін. синтезували Ц, який є похідним гідроксипрогестерону. Метильна група має особливе значення для антиандрогенного ефекту. Ц конкурує з дигідротестостероном (ДГТ) щодо цитоплазматичних рецепторів, крім того, він пригнічує транслокацію. Як наслідок, спостерігається зниження андрогенної дії, тобто виникнення конкурентного антагонізму в органах-мішенях. Поряд з антиандрогенними властивостями, Ц також має виражену гестагенну та антигонадотропну дію. Він продається під назвою андрокур.

Цей препарат використовується для лікування різних андрогензалежних захворювань шкіри та її придатків, зокрема гірсутизму, жирної себореї, акне та андрогенної алопеції, які також зустрічаються при синдромі полікістозних яєчників. Застосування андрокуру при синдромі дозволяє досягти не тільки косметичного ефекту, але й впливу на окремі патогенетичні ланки, зокрема, завдяки антигонадотропному ефекту, можна досягти зниження підвищеного рівня ЛГ та зниження рівня Т4 яєчників. Андрокур застосовується в комбінації з естрогенами (мікрофолін по 0,05 мг/добу). Через те, що препарат накопичується в жировій тканині, І. Хаммерштейн запропонував «зворотну послідовність дозування», тобто андрокур (як гестаген) призначається на початку циклу, з 5-го по 14-й день, по 50-100 мг/добу, причому прийом естрогенів перекриває прийом андрокуру; Етинілестрадіол призначають по 0,05 мг (з 5-го по 25-й день циклу). Застосування такої терапії протягом 6-9 курсів може значно зменшити гірсутизм, 9-12 курсів ефективні при андрогенній алопеції. Найбільша ефективність відзначається при акне. В результаті такої терапії також спостерігається зменшення розмірів яєчників. Естрогенний компонент сприяє зменшенню гірсутизму завдяки збільшенню зв'язуючої здатності ТЕСГ. Препарат зазвичай добре переноситься, незначні побічні ефекти (мастодинія, головний біль, свербіж у геніталіях, зниження лібідо) трапляються рідко та не становлять небезпеки. Пригнічувальний вплив на функцію кори надниркових залоз, описаний у дітей під час лікування передчасного статевого дозрівання андрокуром, зазвичай не спостерігається у дорослих із синдромом полікістозних яєчників. Його застосування протипоказано при тромбофлебіті, вагітності.

Високодозовану терапію андрокуром проводять у початковому періоді лікування, а потім, за необхідності, переходять на підтримуючу дозу. Для цього використовують препарат Діана, 1 таблетка якого містить 0,05 мг етинілестрадіолу та 2 мг андрокуру. Діану застосовують за звичайною схемою для пероральних контрацептивів: з 5-го по 25-й день циклу по 1 таблетці на день. У разі затримки менструальної реакції початок прийому можна перенести на 3-й або навіть 1-й день циклу. Лікування ним дозволяє успішно підтримувати ефект, досягнутий андрокуром у високій дозі. Крім того, препарат може повністю замінити SEGP. Як гестаген вони містять похідні Cig-стероїдів, які можуть навіть посилювати гірсутизм. Протипоказання та побічні ефекти для Діани такі ж, як і для андрокуру. Власний досвід підтверджує досить високу ефективність антиандрогенної терапії при гірсутизмі різного походження.

Верошпірон також використовується як антиандроген. Механізм його дії полягає в пригніченні продукції Т на стадії 17-гідроксилювання, конкурентному пригніченні зв'язування ДГТ з периферичними рецепторами, посиленні катаболізму андрогенів та активації периферичного перетворення Т в естрогени. Верошпірон призначають у різних дозах, від 50 до 200 і навіть 300 мг/добу безперервно або з 5-го по 25-й день циклу. Часто при такому режимі виникають міжменструальні кровотечі, які можна усунути введенням гестагенів (норколут, норетистерону ацетат) або використанням верошпірону лише у другій половині циклу. Лікування має бути тривалим, не менше 5 місяців. Є.К. Комаров вказує на його позитивний клінічний ефект. При цьому рівень екскреції 17-КС з сечею не змінюється, вміст Т знижується, спостерігається достовірне підвищення ЕГ та відсутність змін рівня прогестерону в крові. Незважаючи на підвищення вмісту ЕГ, кількість ЛГ та ФСГ у крові суттєво не змінюється. Ректальна температура залишається монофазною. Таким чином, верошпірон може використовуватися в комплексній терапії гіперандрогенії яєчників, переважно в косметичних цілях, для зменшення гірсутизму.

Глюкокортикоїди (преднізолон, дексаметазон) займають особливе місце в терапії синдрому полікістозних яєчників. Питання їх застосування при цьому захворюванні залишається дискусійним. Вітчизняні автори рекомендують застосовувати глюкокортикоїди при наднирковій формі синдрому полікістозних яєчників – дексаметазон 1/2 ^_ 1 таблетка на день. Тривалість лікування варіюється: від 3 місяців до 1 року і більше. Деякі автори пропонують інтермітуючі схеми лікування, використовуючи глюкокортикоїди лише у другій фазі циклу. Такий режим суперечить меті лікування – замість пригнічення андрогенної функції кори надниркових залоз можна досягти її активації завдяки ефекту рикошету. Є.М. Віхляєва вказує на ефективність комбінації кломіфену та дексаметазону при змішаній формі синдрому полікістозних яєчників. Ефективність надниркової андрогенної супресії точніше контролюється шляхом вимірювання сульфату ДГЕА та 17-ОН-прогестерону в крові, ніж за допомогою екскреції 17-КС з сечею. Як зазначає С. С. Є, результати кортикостероїдної терапії здаються обнадійливими у пацієнтів із синдромом полікістозних яєчників зі значною секрецією андрогенів наднирковими залозами. Пригнічення функції надниркових залоз повинно зменшити загальний пул андрогенів і, як наслідок, екстрагландулярне вироблення естрону. Однак проблема може бути складнішою, оскільки нещодавно було показано, що кортикостероїди селективно пригнічують індуковану ФСГ активність ароматази в гранульозних клітинах яєчників щурів in vitro. Таким чином, супресивна кортикостероїдна терапія вимагає ретельної оцінки для визначення її корисності. Дексаметазон рекомендується, головним чином, коли рівень сульфату ДГЕА підвищений.

В останні роки робилися спроби використання парлоделу у зв'язку з часто виявленою помірною гіперпролактинемією при синдромі полікістозних яєчників. Як і при інших формах порушень овуляції з гіперпролактинемією, це призводить до нормалізації рівня пролактину. При синдромі полікістозних яєчників парлодел як агоніст дофаміну також може призвести до деякого зниження підвищеного рівня ЛГ, що, у свою чергу, сприяє деякому зниженню рівня Т. Однак загалом використання парлоделу при синдромі полікістозних яєчників виявилося неефективним. Водночас ми спостерігали підвищення чутливості до К після його прийому. Таким чином, препарат може займати певне місце в комплексній терапії синдрому полікістозних яєчників.

Варто згадати про можливість лікування пацієнток із синдромом полікістозних яєчників пергоналом або МЦГ (75 ОД ФСГ та 75 ОД ХГЛ) у поєднанні з ХГЛ. Ця терапія спрямована на одну з основних патогенетичних ланок полікістозних яєчників – стимуляцію дозрівання фолікула, гранульозних клітин та його ароматозної активності. Але багато чого в цьому питанні залишається незрозумілим. Є дані, що введення пергоналу пацієнткам із синдромом полікістозних яєчників викликає підвищення рівня тестостерону в крові. Водночас є повідомлення про ефективність цієї терапії, але відзначається гіперчутливість полікістозних яєчників до пергонала з можливістю їх гіперстимуляції. Лікування проводиться 75-225 ОД МЦГ внутрішньом'язово щодня, починаючи з 3-го дня циклу. При досягненні преовуляторного рівня Е2 (300-700 пг/мл) робиться одноденна перерва, після чого одноразово вводиться висока доза ХГЛ (3000-9000 ОД), що призводить до овуляції зрілого фолікула. Якщо ефективність недостатня, дозу препарату можна збільшити в наступних циклах. Тривалість лікування становить від одного до кількох циклів. Під час лікування обов'язкове щоденне спостереження у гінеколога, контроль ТФД, бажане дослідження процесу дозрівання фолікулів за допомогою ультразвукового дослідження та визначення рівня Е2 у крові. Обговорюється можливість використання чистого препарату ФСГ. Є інформація про ефективне застосування люліберину при синдромі полікістозних яєчників для стимуляції овуляції. Однак ефект МКГ та люліберину при синдромі полікістозних яєчників загалом значно нижчий, ніж у інших традиційних засобів (прогестини, кломіфен).

Всі вищезгадані терапевтичні засоби для лікування синдрому полікістозних яєчників можуть використовуватися як при типовій формі захворювання, так і при змішаних формах гіперандрогенії (на тлі або разом з глюкокортикоїдами), а також при атипових або центральних типах. Існують деякі особливості лікування центральних форм. Перше місце в їх лікуванні займає дієтотерапія з обмеженням вуглеводів, жирів, солі, спрямована на зниження маси тіла. Загальна калорійність їжі становить 1800 ккал/добу (таблиця 8). На тиждень вводиться 1-2 розвантажувальних дні. Якщо на рентгенограмі черепа виявлені симптоми підвищеного внутрішньочерепного тиску, неврологічна мікросимптоматологія, явища ендокраніозу, проводиться дегідратаційна терапія, що включає різке обмеження солі, сечогінні засоби (фуросемід, тріампур). Застосовуються резорбтивні препарати, такі як алое, фібіс, склоподібне тіло, бійохінол № 15-20 по 2-3 мл внутрішньом'язово через день. Рекомендується масаж шийного відділу хребта, електрофорез носа з вітамінами групи В. Протягом тривалого часу питання про необхідність одночасного застосування гормональної терапії та можливість хірургічного лікування цієї групи пацієнток залишалося дискусійним. Наразі загальновизнано, що терапія атипової форми синдрому полікістозних яєчників повинна включати комплекс вищезазначених терапевтичних засобів з одночасним застосуванням естроген-гестагенних або гестагенних препаратів для нормалізації гонадотропної функції. Як показали В.Н. Сєров та А.А. Кожин, важливим моментом у патогенетичній картині захворювання є виражена фазність змін. Коригувальне медикаментозне втручання під час першої фази нейроендокринних зрушень (гіперфункція гіпоталамічних структур) може бути ефективно використано з метою цілеспрямованого впливу на ключові системи, що перебувають у стані активного функціонування. На початку процесу автори рекомендують використовувати терапевтичні заходи, спрямовані на пригнічення гіпоталамуса, помірне зниження гіпоталамо-гіпофізарної активності. Для цього необхідно використовувати естроген-гестагенні препарати, прогестини разом з дієтою, транквілізаторами та вітамінами групи В. Також рекомендуються препарати, що нормалізують секрецію нейромедіаторів (парлодел, дифенін).

Незважаючи на розширення арсеналу сучасної гормональної терапії для пацієнток із синдромом полікістозних яєчників, можливості консервативного лікування обмежені певними межами, основним методом лікування залишається класичне хірургічне втручання. Наразі проводиться не клиноподібна резекція яєчника, а висічення гіперпластичної центральної частини його мозкової речовини з максимальним збереженням коркового шару, з пункцією або розрізом фолікулярних кіст за типом демeдуляції. Відновлення овуляції досягає 96%, фертильності – 72% і більше. Повне припинення патологічного росту волосся відзначається у 10-12% пацієнток. Механізм позитивного ефекту хірургічного лікування залишається незрозумілим до сьогодні. Багато авторів пов'язують його зі зниженням рівня андрогенів яєчників, що допомагає розірвати замкнене коло. Після операції знижується підвищений базальний рівень ЛГ, нормалізується співвідношення ЛГ/ФСГ. За даними А.Д. Добрачевої, ефективність хірургічного лікування залежить від специфічності зв'язку ЛГ з інтерстиціальною тканиною полікістозних яєчників: позитивний ефект спостерігається, коли такий зв'язок зберігається хоча б в одному яєчнику.

Нещодавно висловилася думка, що ефект від клиноподібної резекції яєчників є короткочасним, і хірургічне лікування рекомендувалося при скаргах на безпліддя. Однак дослідження спостереження показало, що максимальний позитивний ефект настає через 2 роки після операції. Як виявилося, ефективність хірургічного лікування у старшій віковій групі нижча, ніж у молодших пацієнток. Тривале консервативне лікування або вичікувальна тактика призводять до незворотних морфологічних змін у яєчниках, і в цих випадках хірургічне лікування також стає неефективним. Цей фактор, очевидно, слід враховувати при оцінці доцільності хірургічного лікування центральних форм синдрому полікістозних яєчників, коли, як правило, консервативна терапія проводиться протягом тривалого часу. Наразі більшість авторів вказують, що у разі неефективності вона не повинна тривати довше 6-12 місяців – у цих випадках показано хірургічне втручання.

Хірургічна тактика також диктується ризиком розвитку гіперпластичних станів ендометрію, зокрема раку, який Я. В. Бохман розглядає як пізнє ускладнення тривало нелікованого синдрому полікістозних яєчників. Б. І. Желєзнов зазначає, що, за його даними, частота гіперплазії ендометрію становила 19,5%, аденокарциноми – 2,5%. Відновлення овуляції та повноцінної функції жовтого тіла в результаті хірургічного втручання є профілактикою раку ендометрію. Більшість авторів рекомендують одночасно проводити діагностичне вишкрібання порожнини матки під час клиноподібної резекції яєчників.

У разі текоматозу строми яєчників необхідно враховувати, що він часто супроводжується симптомами гіпоталамо-гіпофізарного синдрому. При цій патології тривала консервативна терапія неефективна. Хірургічне лікування також дає низький відсоток відновлення функції яєчників, але значно вищий за медикаментозну терапію. Слід також зазначити, що як при різних формах синдрому полікістозних яєчників, так і при текоматозі строми яєчників лікування не закінчується після клиноподібної резекції. Потрібне обов'язкове диспансерне спостереження, а через 3-6 місяців після операції, якщо вона недостатньо ефективна, проводиться коригувальна терапія, для якої можна використовувати всі ті ж засоби, що й для самостійного лікування синдрому полікістозних яєчників. Слід зазначити, що, за нашими даними, чутливість до кломіфену підвищується після операції. Це слід пам'ятати при виборі дози препарату, щоб уникнути гіперстимуляції яєчників. Така комплексна поетапна терапія з диспансерним спостереженням дозволяє значно підвищити ефективність лікування пацієнток із синдромом полікістозних яєчників загалом, включаючи фертильність.