Нефробластома

Нефробластома — це вроджена ембріональна злоякісна пухлина нирки.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Епідеміологія

Захворюваність на нефробластому є відносно високою порівняно з іншими злоякісними солідними пухлинами дитячого віку – 7-8 випадків на 1 мільйон дітей віком до 14 років на рік. Ризик розвитку нефробластоми становить 1 на 8 000-10 000 дітей. Пухлина виявляється переважно у віці 1-6 років. Пацієнти старше 6 років становлять близько 15%.

У 5-10% випадків діагностують двосторонні нефробластоми. Ураження другої нирки є не результатом метастазування, а проявом первинної множинної пухлини. Двосторонні нефробластоми проявляються раніше, ніж односторонні: середній вік постановки діагнозу становить 15 місяців і 3 роки відповідно.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Причини нефробластоми

Нефробластома виникає під час ембріогенезу в результаті порушень формування та диференціації ниркової тканини. До третини пацієнтів з нефробластомою також мають вади розвитку, пов'язані з іншими порушеннями ембріогенезу, а нефробластома може бути компонентом деяких спадкових синдромів. Виникнення нефробластоми та вад розвитку пов'язане з дією одного фактора під час ембріогенезу, на який тканини плода реагують різними порушеннями.

Нефробластома та спадкові синдроми

Вроджені вади розвитку реєструються у 12-15% випадків нефробластоми. Найчастіше виявляються аномалії: аніридія, гемігіпертрофія, синдром Беквіта-Відемана, вади розвитку сечостатевої системи (синдром WAGR, синдром Дені-Драша), вади розвитку опорно-рухового апарату, гамартоми (гемангіоми, множинні невуси, «кавові плями» на шкірі) тощо.

Вроджена аніридія реєструється у 1 з 70 пацієнтів з нефробластомою. Водночас у третини дітей зі спонтанною анірідією згодом розвивається нефробластома. При нефробластомі також можуть виявлятися катаракта, вроджена глаукома, мікроцефалія, затримка психомоторного розвитку, краніофаціальний дисморфізм, аномалії вушних раковин, затримка росту, крипторхізм, гіпоспадія, підковоподібна нирка. Хромосомні аномалії в таких випадках проявляються делецією в короткому плечі 11-ї хромосоми (Pr13) - гена WT-1.

Вроджена гемігіпертрофія найчастіше асоціюється з нефробластомою, але також може бути пов'язана з пухлинами кори надниркових залоз, пухлинами печінки, гамартомами, нейрофіброматозом та синдромом Рассела Сільвера (карликовість).

Синдром Беквіта-Відемана характеризується фетальною гіперпластичною вісцеромегалією нирок, кори надниркових залоз, підшлункової залози, гонад та печінки, макроглосією, вадами розвитку передньої черевної стінки (омфалоцеле, пупкова грижа, діастаз прямих м'язів живота), гемігіпертрофією, мікроцефалією, затримкою психомоторного розвитку, гіпоглікемією, постнатальним соматичним гігантизмом, вадами розвитку вушної раковини. Цей синдром поєднується не тільки з нефробластомою, а й з іншими ембріональними пухлинами: нейробластомою, рабдоміосаркомою, гепатобластомою, тератобластомою. У 20% осіб із синдромом Беквіта-Відемана розвивається двостороння нефробластома із синхронним або метахронним ростом пухлини. Локус гена, відповідальний за синдром Беквіта-Відемана, розташований на хромосомі 11p5 (ген WT-2).

Діти, схильні до нефробластоми (вроджена аніридія, вроджена гемігіпертрофія, синдром Беквтта-Відетнана), повинні проходити скринінгове ультразвукове обстеження кожні 3 місяці до досягнення 6-річного віку.

Аномалії розвитку сечостатевої системи (підковоподібна нирка, ниркова дисплазія, гіпоспадія, крипторхізм, дуплікація збірної системи нирок, кістозна хвороба нирок) також пов'язані з мутацією в 11-й хромосомі та можуть поєднуватися з нефробластомою.

Синдром WAGR (нефробластома, аніридія, вади розвитку сечостатевих органів, психомоторна відсталість) пов'язаний з делецією хромосоми 11p13 (ген WT-1). Особливістю синдрому WAGR є розвиток ниркової недостатності.

Синдром Дені-Драша (нефробластома, гломерулопатія, вади розвитку сечостатевих шляхів) також пов'язаний з точковою мутацією в локусі 11p13 (ген WT-1).

Вади розвитку опорно-рухового апарату (клишоногість, вроджений вивих стегна, вроджена патологія ребер тощо) виявляються у 3% пацієнтів з нефробластомою.

Синдроми Ферльмана, Сотоса, Стімпсона-Голабі-Бехемеля – так звані синдроми надмірного росту, проявляються прискореним пренатальним та постнатальним розвитком у вигляді макроглосії, нефромегалії, макросомії. При цих синдромах може розвиватися як нефробластома, так і нефробластоматоз – персистенція ембріональної ниркової тканини (бластема), що часто має двосторонній характер. Частота нефробластоми приблизно в 20-30 разів вища за частоту нефробластоми. Нефробластоматоз потенційно може перерости в нефробластому, необхідний динамічний ультразвуковий скринінг.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Симптоми нефробластоми

Нефробластома може тривалий час протікати латентно. У дитини місяцями або роками не виявляється жодних аномалій розвитку – у цей період пухлина повільно росте. Потім темпи прогресування пухлини зростають – з цього моменту починається швидке зростання нефробластоми. У цьому випадку провідним симптомом є наявність пальпованого утворення в черевній порожнині.

Як правило, суб'єктивне самопочуття дитини залишається задовільним. Оскільки нефробластома не викликає дискомфорту, доки не досягне певних розмірів, дитина може не звертати уваги на пухлину або приховувати її від батьків. Зазвичай самі батьки, як правило, під час купання та переодягання виявляють асиметрію живота та пальпується пухлина у дитини. Однак навіть велика пухлина, якщо вона не викликає асиметрії та збільшення живота, може залишитися непоміченою.

Тяжка інтоксикація зазвичай спостерігається лише в запущених випадках. Не більше ніж у 25% пацієнтів спостерігаються такі симптоми, як макрогематурія, спричинена субкапсулярним розривом нефробластоми, та артеріальна гіпертензія, пов'язана з гіперренінемією.

Нефробластома характеризується гематогенним та лімфогенним метастазуванням. Лімфогенне метастазування відбувається на ранній стадії. Уражаються лімфатичні вузли в воротах нирки, парааортальні вузли та лімфатичні вузли воріт печінки. При нефробластомі тромб пухлини може бути знайдений у нижній порожнистій вені.

Форми

Гістологічна будова та гістологічна класифікація

Нефробластома походить з примітивної метанефричної бластеми та характеризується гістологічною гетерогенністю. Близько 80% усіх випадків нефробластоми є так званим класичним або трифазним варіантом пухлини, що складається з трьох типів клітин: епітеліальних, бластемальних та стромальних. Також існують переважно епітеліальні, переважно бластемальні та переважно стромальні типи цієї пухлини, при цьому вміст одного з компонентів становить не менше 65%. Деякі пухлини можуть бути двофазними та навіть монофазними.

Гістологічне стадіювання за Смлдр/Хармсом передбачає визначення трьох ступенів злоякісності пухлин нирок у дітей, пов'язаних з прогнозом захворювання (табл. 66-1).

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Клінічне стадіювання

Наразі групи SIOP (Європа) та NWTS (Північна Америка) використовують єдину систему стадіювання нефробластоми.

• I стадія – пухлина локалізується в межах нирки, можливе повне видалення.
• II стадія – пухлина поширюється за межі нирки, можливе повне видалення;
  • проростання ниркової капсули з поширенням у периренальну тканину та/або ниркові ворота:
  • ураження регіональних лімфатичних вузлів (стадія IIN+);
  • позаниркові судинні ураження;
  • ураження сечоводу.
• III стадія – пухлина поширюється за межі нирки, можливо неповне поширення
  • видалення:
  • у разі інцизійної або аспіраційної біопсії;
  • розрив до або під час операції;
  • перитонеальні метастази:
  • ураження внутрішньочеревних лімфатичних вузлів, за винятком регіональних (стадія III N+):
  • випіт пухлини в черевну порожнину;
  • нерадикальне видалення.
• IV стадія – наявність віддалених метастазів.
• V стадія – двостороння нефробластома.

[ 21 ]

Діагностика нефробластоми

Пальпацію живота у разі виявлення в ньому пухлиноподібного утворення слід проводити обережно, оскільки надмірна травма може призвести до розриву псевдокапсули пухлини з розвитком внутрішньочеревної кровотечі та повного обсіменіння черевної порожнини пухлинними клітинами. З цієї ж причини дитині з нефробластомою необхідно дотримуватися захисного режиму (спокій, профілактика падінь та забитих місць).

Найпоширенішою маскою нефробластоми є рахіт. Загальними симптомами рахіту та нефробластоми є збільшення живота та розширення нижньої грудної апертури. Симптоми пухлинної інтоксикації (блідість, зміна настрою, поганий апетит, втрата ваги) також можуть бути помилково прийняті за ознаки рахіту.

Як і у випадку з усіма іншими злоякісними пухлинами, діагностика нефробластоми базується на морфологічному висновку. Однак стосовно нефробластоми допускається виняток із правила проведення біопсії перед початком хіміопроменевої терапії. Під час біопсії порушується цілісність псевдокапсули, а пухлинний детрит, укладений у псевдокапсулі, який має кашоподібний характер, розсіяний по всій черевній порожнині, що збільшує поширеність пухлини, змінює клінічну стадію захворювання (автоматично переходить у III стадію) та погіршує прогноз захворювання. Тому у пацієнтів віком до 16 років діагноз нефробластоми встановлюється під час консервативного обстеження, виключаючи аспіраційну та інцизійну біопсію. Цьому сприяє наявність чітких діагностичних ознак нефробластоми, що зводить діагностичні помилки до незначного мінімуму.

Водночас, американські протоколи NWTS пропонують первинне видалення нирки з пухлиною або її біопсію, навіть якщо резектабельність пухлини сумнівна. Відповідно до стратегії NWTS, такий підхід дозволяє уникнути помилки консервативної діагностики та провести ретельну ревізію органів черевної порожнини, виключивши або виявивши лімфатичні вузли, уражені метастазами, та пухлину в протилежній нирці (за даними NWTS, у 30% випадків двосторонньої нефробластоми пухлину в другій нирці неможливо візуалізувати консервативними методами діагностики).

Діагностика первинного пухлинного вогнища базується на пошуку типових ознак нефробластоми та виключенні інших захворювань. Коло диференціальних діагнозів включає вади розвитку нирок, гідронефроз, нейрогенні пухлини та інші пухлини заочеревинного простору, пухлини печінки.

Лабораторні та інструментальні дослідження

УЗД черевної порожнини. Ультразвукове дослідження виявляє гетерогенне утворення, що походить з нирки, тісно пов'язане із залишками зруйнованої нирки. Може візуалізуватися тромб пухлини в нижній порожнистій вені. При пухлинах, що походять з інших органів, нирка зміщується та деформується. При гідронефрозі ультразвукове дослідження виявляє розширення збірної системи нирки та витончення її паренхіми.

Екскреторна урографія виявляє на оглядовому зображенні тінь пухлинного утворення, що зміщує петлі кишечника. Наступні зображення виявляють або «мовчазну» нирку, або деформацію, зміщення ниркової миски та чашечкової системи, а також уповільнену евакуацію контрастної речовини. У випадку пухлини, що походить не з нирки, екскреторна урографія виявляє «мовчазну» нирку.

Їх не виявляють, затримка контрастної речовини нетипова, але типове змішання ниркової миски та сечоводу. При гідронефрозі ниркова миска та система сечоводу розширені, а чашечки деформовані монетоподібно, часто поєднується з мегауретером та міхурово-сечовідним рефлюксом.

Комп'ютерна томографія або магнітно-резонансна томографія виявляє наявність пухлини, що походить з нирки, та надає додаткову інформацію про поширення та зв'язок пухлини з навколишніми органами.

Ангіографію проводять, коли є сумніви щодо діагнозу. Ангіограми виявляють патологічну мережу судин, виявляють джерело кровопостачання – ниркову артерію (з основним типом кровопостачання).

Ангіографічно та за допомогою кольорового дуплексного доплерівського ангіосканування можна візуалізувати пухлинний тромб у нижній порожнистій вені.

Радіоізотопне дослідження нирок – реносцинтиграфія – дозволяє оцінити як загальну функцію нирок, так і функції кожної з них окремо.

Особливе значення має диференціальна діагностика між нефробластомою та нейробластомою, оскільки клінічна та діагностична картина цих пухлин у деяких випадках може бути дуже схожою. Тому у всіх пацієнтів під час первинної діагностики досліджують мієлограму для виключення метастазів нейробластоми в кістковий мозок, а також досліджують екскрецію катехоламінів із сечею.

Діагностика можливих метастазів включає рентгенографію грудної клітки (за необхідності - рентгенівську комп'ютерну томографію (КТ)], ультразвукове дослідження черевної порожнини та заочеревинного простору, також служить для оцінки можливих метастазів у регіонарних лімфатичних вузлах, печінці, інших органах і тканинах, а також для діагностики випоту в черевній порожнині.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Обов'язкові та додаткові дослідження у пацієнтів з підозрою на нефробластому

Обов'язкове дослідження

• Повний фінансовий аудит з оцінкою місцевого стану
• Клінічний аналіз крові
• Клінічний аналіз сечі
• Біохімічний аналіз крові (електроліти, загальний білок, печінкові проби, креатинін, сечовина, лактатдегідрогеназа, лужно-фосфатний обмін, фосфорно-кальцієвий обмін) Коагулограма
• УНП органів черевної порожнини та заочеревинного простору
• КТ (МРТ) органів черевної порожнини та заочеревинного простору з внутрішньовенним контрастуванням
• Рентгенограма органів грудної клітки у п'яти проекціях (пряма, дві бічні, дві косі)
• Пункція кісткового мозку з двох точок
• Сцинтиграфія нирок, дослідження катехоламінів у сечі, ЕКГ
• ЕхоКГ

Додаткові діагностичні тести

• При підозрі на метастази в легені та випадання пухлини через діафрагму – КТ органів грудної клітки
• При підозрі на метастази в головний мозок, а також при світлоклітинній саркомі та рабдоїдній пухлині нирки - ЕхоЕГ та КТ головного мозку
• Ультразвукове кольорове дуплексне веносканування черевної порожнини та заочеревинного простору
• Ангіографія
• У разі труднощів диференціальної діагностики з нейрогенними пухлинами – МІБГ-сцинтиграфія.
• У разі світлоклітинної саркоми нирки – скелетна сцинтиграфія

[ 25 ], [ 26 ]

Лікування нефробластоми

Нефробластома була першою солідною злоякісною пухлиною у дітей, лікування якої в дитячій онкології дало обнадійливі результати. Наразі використовується комплексне лікування нефробластоми. План лікування включає хіміотерапію, радикальну операцію в обсязі нефроуретеректомії пухлини та променеву терапію.

Пухлина видаляється через серединний лапаротомічний доступ. Вибір будь-якого іншого доступу є грубою помилкою, оскільки лише серединна лапаротомія забезпечує достатні можливості для ревізії черевної порожнини, нефроуретеректомії пухлини та видалення лімфатичних вузлів, уражених метастазами. У разі проростання великої пухлини в сусідні органи (діафрагму, печінку) необхідна торакофреніколапаротомія. Пухлина видаляється єдиним блоком. Особливу увагу слід приділяти запобіганню інтраопераційному розриву пухлини та своєчасному перев'язуванню ниркових судин. Перев'язку (ушивання) та перетин сечоводу слід проводити після його мобілізації якомога дистальніше. Необхідна ревізія контралатеральної нирки, щоб виключити її пухлинне ураження. За наявності ознак збільшення лімфатичних вузлів у заочеревинному просторі, парааортальних, брижових, у воротах печінки, клубових вузлах, їх слід біопсувати.

Сучасні підходи до програмного лікування нефробластоми в Європі та Північній Америці схожі щодо нефроуретеректомії пухлини та ад'ювантної хіміотерапії та променевої терапії. Відмінності між ними полягають у проведенні передопераційної (неоад'ювантної) хіміотерапії (базовою комбінацією цитостатичних препаратів є комбінація вінкристину та дактиноміцину. Передопераційна хіміотерапія проводиться пацієнтам старше 6 місяців).

У Сполучених Штатах та Канаді лікування нефробластоми традиційно починається з хірургічного втручання, без передопераційної хіміотерапії. Винятком є неоперабельні пухлини та тромби пухлини в нижній порожнистій вені. У цих випадках проводиться інцизійна або аспіраційна транскутанна біопсія.

Лікування нефробластоми V стадії

Традиційно, при двосторонній нефробластомі, показанням до операції вважається можливість резекції найменш ураженої нирки. Хірургічне лікування проводиться у два етапи. Спочатку резекцію виконують у межах здорових тканин найменш ураженої нирки з пухлиною, а через кілька тижнів видаляють другу, найбільш уражену нирку. Необхідною умовою для проведення 2-го етапу хірургічного лікування є підтвердження достатніх функцій найменш ураженої нирки після резекції.

Лікування нефробластоми з віддаленими метастазами

Найчастіше метастази виявляються в легенях. Якщо вони резектабельні, після хіміопроменевої терапії проводиться стерно- або торакотомія з видаленням легеневих метастазів. У цьому випадку, у разі рентгенологічних та КТ-ознак повної регресії легеневих метастазів, проводиться операція з біопсією легень у підозрілих місцях.

Прогноз

Прогноз при нефробластомі залежить від гістологічного варіанту (розрізняють сприятливі та несприятливі морфологічні форми), віку (чим молодша дитина, тим кращий прогноз) та стадії захворювання. При сприятливих гістологічних варіантах виживають до 95% пацієнтів на I стадії, до 90% на II стадії, до 60% на III стадії та до 20% на IV стадії. Прогноз при несприятливих гістологічних варіантах значно гірший. Прогноз при V стадії залежить від можливості резекції однієї з уражених нирок.

[ 27 ]