Невробластома

Нефробластома - вроджена ембріональна злоякісна пухлина нирки.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8]

Епідеміологія

Захворюваність нефробластома. В порівнянні з іншими злоякісними солідними пухлинами дитячого віку, відносно висока - 7-8 випадків на 1 млн дітей у віці до 14 років в рік. Ризик захворіти нефробластома має 1 з 8000-10 000 дітей. Пухлина виявляють переважно у віці 1 -6 років. Пацієнти старше 6 років складають близько 15%.

В 5-10% випадків діагностують двосторонні нефробластоми. Ураження другий нирки не результат метастазування, а прояв первинно-множинної пухлини. Двосторонні нефробластоми маніфестують раніше односторонніх: середній вік діагностики становить 15 місяців і 3 роки відповідно.

[9], [10], [11], [12], [13]

Причини нефробластоми

Нефробластома виникає в період ембріогенезу в результаті порушень закладки та диференціювання ниркової тканини. До третини пацієнтів з нефробластома мають також пороки розвитку, пов'язані з іншими порушеннями ембріогенезу, при цьому нефробластома може виступати як складова частина деяких спадкових синдромів. Виникнення нефробластоми і пороків розвитку пов'язано з дією під час ембріогенезу одного фактора, на який тканини плоду реагують різними порушеннями.

Нефробластома і спадкові синдроми

Вроджені вади розвитку реєструють в 12-15% випадків нефробластоми. Найбільш часто виявляють такі аномалії, як анірідія, гемігіпертрофія, синдром Beckwith-Wiedemann, пороки розвитку сечостатевої системи (WAGR-синдром, синдром Denys-Drash), пороки розвитку кістково-м'язової системи, гамартоми (гемангіоми, множинні невуси, «кавові плями» на шкірі) і т.д.

Вроджену анірідія реєструють у 1 з 70 хворих нефробластома. При цьому у третини дітей зі спонтанною анірідія згодом розвивається нефробластома. При нефробластомі можуть бути також виявлені катаракта, вроджена глаукома, мікроцефалія, затримка психомоторного розвитку, краніофаціальної дісморфізм. Аномалії вушних раковин, затримка росту, кріпторхіем, гіпоспадія, підковоподібна нирка. Хромосомні порушення в подібних випадках виявляються делецией в короткому плечі хромосоми 11 (Пр13) - WT-1 ген.

Вроджена гемігіпертрофія найбільш часто поєднується з нефробластома, але може також поєднуватися з пухлинами кори надниркової залози, пухлинами печінки, гамартома, нейрофіброматоз, синдромом Рассела Сільвера (карликовість).

Синдром Beckwith-Wiedemann проявляється фетальної гіперпластичної вісцеромегалія нирок, кори надниркових залоз, підшлункової залози, гонад і печінки, макроглосія, пороками розвитку передньої черевної стінки (омфалоцеле, пупкова грижа, диастаз прямих м'язів живота), гемігіпертрофіей, мікроцефалією, затримкою психомоторного розвитку,  гіпоглікемією, постнатальним соматичним гігантизм, пороками розвитку вушної раковини. Цей синдром поєднується не тільки з нефробластома, але і з іншими ембріональними пухлинами: нейробластомою, рабдоміосаркома, гепатобластома, тератобластоми. У 20% осіб з синдромом Beckwith-Wiedemann розвивається двостороння нефробластома з синхронним або метахронность ростом пухлини. Локус гена, що відповідає за синдром Beckwith-Wiedemann, розташований в хромосомі 11р5 (WT-2 ген).

Дітей, схильних до нефробластомі (вроджена анірідія, вроджена гемігіпертрофія. Синдром Beckwtth-Wiedetnann), необхідно піддавати скринінгового УЗД кожні 3 місяці до досягнення 6-річного віку.

Аномалії розвитку сечостатевої системи (підковоподібна нирка, дисплазія нирки, гіпоспадія, крипторхізм, подвоєння збиральної системи нирок, кістозна хвороба нирок) пов'язані також з мутацією в хромосомі 11 і можуть поєднуватися з нефробластома.

WAGR-синдром (нефробластома, анірідія, пороки розвитку сечостатевої системи, затримка психомоторного розвитку) пов'язаний з делецией хромосоми 11р13 (WT-1 ген). Особливість WAGR-синдрому - розвиток ниркової недостатності.

Синдром Denys-Drash (нефробластома, гломерулопатия, пороки розвитку сечостатевої системи) також пов'язаний з точковою мутацією в локусі 11р13 (WT-1 ген).

Пороки розвитку кістково-м'язової системи (клишоногість, вроджений вивих стегна, вроджена патологія ребер і т.д.) виявляють у 3% хворих з нефробластома.

Синдроми Ferlmann, Sotos, Stmpson-Golaby-Behemel - так звані синдроми надмірного зростання, проявляються прискореним пренатальним і постнатальним розвитком у вигляді макроглосія, нефромегаліі, макросоміі. При цих синдромах може розвинутися як нефробластома, так і нефробластоматоз - персистенція ембріональної ниркової тканини (бластеми), частіше має двосторонній характер. Частота нефробластоматоза приблизно в 20-30 разів перевищує частоту нефробластоми. Нефробластоматоз потенційно може розвинутися в нефробластому, необхідний динамічний УЗД скринінг.

[14], [15], [16]

Симптоми нефробластоми

Нефробластома може тривалий час протікати приховано. Протягом місяців або років не виявляють відхилень у розвитку дитини - в цей період відбувається повільне зростання пухлини. Потім темпи прогресування пухлини збільшуються - з цього моменту починається швидке зростання нефробластоми. При цьому провідним симптомом стає наявність пальпируемого утворення в черевній порожнині.

Як правило, суб'єктивне самопочуття дитини залишається задовільним. Оскільки до досягнення певних розмірів нефробластома не викликає дискомфорту, дитина може не звертати уваги на пухлину або приховувати її від батьків. Зазвичай батьки самостійно, як правило, при купанні і перевдяганні виявляють у дитини асиметрію живота і пальпована в ньому пухлина. Однак навіть пухлина великих розмірів, поки вона не викликає асиметрію і збільшення живота, може залишатися непоміченою.

Виражену інтоксикацію відзначають, як правило, лише в запущених випадках. Не більше ніж у 25% хворих спостерігають такі симптоми, як макрогематурия, викликана подкапсульном розривом нефробластоми, і артеріальна гіпертензія, пов'язана з гиперренинемии.

Для нефробластоми характерно гематогенне і лімфогснное метастазування. При цьому лимфогенное метастазування буває раннім. Відбувається ураження лімфатичних вузлів у воротах нирок, парааортальних вузлів і лімфатичних вузлів воріт печінки. При нефробластомі можна зустріти пухлинний тромб в нижньої порожнистої вени.

Форми

Гістологічне будова і гістологічна класифікація

Нефробластома відбувається з примітивною метанефральной бластеми і характеризується гістологічної гетерогенність. Близько 80% всіх випадків нефробластоми становить так званий класичний, або трифазний варіант пухлини, що складається з клітин трьох видів: епітеліальних, бластемних і стромальних. Також виділяють переважно епітеліальний тип, переважно бластемний і переважно стромасодержащій тип цієї пухлини, при цьому зміст одного з компонентів має становити не менше 65%. Деякі пухлини можуть бути двофазним і навіть монофазним.

Гістологічне стадирование по Smldr / Harms передбачає виділення трьох ступенів злоякісності пухлин нирок у дітей, пов'язаних з прогнозом захворювання (табл. 66-1).

[17], [18], [19], [20]

Клінічне стадіювання

В даний час групи SIOP (Європа) і NWTS (Північна Америка) використовують єдину систему стадирования нефробластоми.

• I стадія - пухлина локалізується в межах нирки, можливо повне видалення.
• II стадія - пухлина поширюється за межі нирки, можливо повне видалення;
  • проростання капсули нирки з поширенням в околопочечную клітковину і / або ворота нирки:
  • ураження регіонарних лімфатичних вузлів (стадія IIN +);
  • ураження позаниркових судин;
  • ураження сечоводу.
• III стадія - пухлина поширюється за межі нирки, можливо неповне
  • видалення:
  • в разі інцизійна або аспіраційної біопсії;
  • перед- або інтраопераційної розрив;
  • метастази по очеревині:
  • ураження внутрішньочеревних лімфатичних вузлів, за винятком регіонарних (стадія III N +):
  • пухлинний випіт в черевну порожнину;
  • нерадикального видалення.
• IV стадія - наявність віддалених метастазів.
• V стадія - двостороння нефробластома.

[21]

Діагностика нефробластоми

Пальпацію живота у разі виявленого в ньому пухлиноподібного утворення слід проводити обережно, так як в результаті надмірної травматизації може статися розрив пухлинної псевдокапсулу з розвитком внутрішньочеревної кровотечі і тотального обсіменіння пухлинними клітинами черевної порожнини. З цієї ж причини дитині з нефробластома необхідне дотримання охоронного режиму (спокій, попередження падінь і ударів).

Найбільш часта маска нефробласгоми - рахіт. Загальні симптоми рахіту і нефробластоми - збільшення живота і розгорнутих нижньої апертури грудної клітини. Симптоми пухлинної інтоксикації (блідість, примхливість, поганий апетит, зниження маси тіла) також можуть бути прийняті за ознаки рахіту.

Як і при всіх інших злоякісних пухлинах, діагностику нефробластоми будують на морфологічному ув'язненні. Однак щодо нефробластоми допускають виключення з правила проведення біопсії перед початком химиолучевой терапії. Під час біопсії виникає порушення цілісності псевдокапсулу, і ув'язнений в псевдокапсулу пухлинний детрит, що має кашкоподібний характер, розсіюється по черевної порожнини, що збільшує поширеність пухлини, змінює клінічну стадію захворювання (автоматично переводить в III стадію) і погіршує прогноз захворювання. Тому у пацієнтів до 16-річного віку діагноз нефробластоми встановлюють при консервативному обстеженні, що виключає аспирационную і інцізнонную біопсію. Цьому сприяє наявність чітких діагностичних ознак нефробластоми, зводять помилки діагностики до незначного мінімуму.

У той же час американські протоколи NWTS припускають початкове видалення нирки з пухлиною або її біопсію, навіть при сумнівною резектабельності пухлини. У відповідності зі стратегією NWTS такий підхід дозволяє уникнути помилки консервативної діагностики і провести ретельну ревізію органів черевної порожнини, виключивши або виявивши уражені метастазами лімфатичні вузли і пухлина протилежної нирки (за даними NWTS, в 30% випадків двосторонньої нефробластоми пухлина другий нирки не може бути візуалізувати методами консервативної діагностики).

Діагностика первинного вогнища пухлини грунтується на пошуку типових ознак нефробластоми і виключення інших захворювань. До кола диференціальних діагнозів входять пороки розвитку нирки, гідронефроз, нейрогенні пухлини та інші пухлини заочеревинного простору, пухлини печінки.

Лабораторні та інструментальні дослідження

УЗД черевної порожнини. При УЗД виявляють витікаючу з нирки неоднорідне утворення, тісно пов'язане із залишками зруйнованої нирки. Може бути визуализирован пухлинний тромб в нижньої порожнистої вени. При пухлинах, що походять з інших органів, нирка буде смішила, деформована. При гідронефрозі за допомогою УЗД виявляють розширення колекторної системи нирки, витончення її паренхіми.

Екскреторна урографія виявляє на оглядовому знімку тінь пухлинного утворення, відтісняє петлі кишечника. На наступних знімках виявляють або «німу» нирку, або деформацію, зміщення чашечно-мискової системи нирки і затримку евакуації контрастної речовини. У разі пухлини, що виходить не з нирки, при екскреторної урографії «німу» нирку

Не виявляються, затримка контрастної речовини не характерна, але типово змішання чашечно-мискової системи нирки і сечоводу. При гідронефрозі відзначають розширення чашечно-мискової системи і «монетообразную» деформацію чашок, нерідко поєднуються з мегауретером і міхурово-сечовідним рефлюксом.

Комп'ютерна або магнітно-резонансна томографія виявляє наявність пухлинного утворення, що виходить з нирки, і дає додаткову інформацію про поширеність і зв'язку пухлини з оточуючими органами.

Ангіографію виконують при сумнівах в діагнозі. На ангиограммах виявляють патологічну мережу судин, виявляють джерело кровопостачання - ниркову артерію (при магістральному типі кровопостачання).

Ангіографічно і при кольоровому дуплексном допплеровском ангіосканірованін можна візуалізувати пухлинний тромб в нижньої порожнистої вени.

Радіоізотопне дослідження нирок - реносцінтіграфня - дозволяє оцінити як сумарну функцію нирок, так і окремо функції кожної з них.

Особливе значення має проведення диференційної діагностики між нефробластома і нейробластомою. Оскільки клінічна і діагностична картина при цих пухлинах може бути в частині випадків досить сприятливими. Тому у всіх хворих при первинній діагностиці досліджують мієлограма з метою виключення метастазів нейробластоми в кістковий мозок, а також досліджують екскрецію катехоламінів з сечею.

Діагностика можливих метастазів включає рентгенографію грудної клітини (при необхідності - рентгенівська комп'ютерна томографія (РКТ)], УЗД черевної порожнини та заочеревинного простору служить також для оцінки можливих метастазів в регіонарні лімфатичні вузли, печінку, інші органи та тканини, а також діагностики випоту в черевну порожнину .

[22], [23], [24]

Обов'язкові та додаткові дослідження у хворих з підозрою на нефробластому

Обов'язкові дослідження

• Повний фіскальне обстеження з оцінкою місцевого статусу
• Клінічний аналіз крові
• Клінічний аналіз сечі
• Біохімічний аналіз крові (електроліти, загальний білок, печінкові проби, креатинін, сечовина, латдегідрогеназа, лужна фосфатам, фосфорно-кальцієвий обмін) Коагулограма
• УЕІ органів черевної порожнини і заочеревинного простору
• РКТ (МРТ) органів черевної порожнини і заочеревинного простору з внутрішньовенним контрастуванням
• Рентгенографія органів грудної порожнини в п'яти проекціях (прямий, двох бічних, двох косих)
• Кістковомозкова пункція з двох точок
• Реносцінтіграфія дослідження катехоламінів сечі ЕКГ
• ЭкоКГ

Додаткові діагностичні дослідження

• При підозрі на метастази в легені і Пролабування пухлини через діафрагму - РКТ органів грудної порожнини
• При підозрі на метастази в головний мозок, а також при світлоклітинну саркомі і рабдоідной пухлини нирки - ЕхоЕГ і РКТ головного мозку
• Ультразвукове квітів дуплексное веносканірованіе черевної порожнини і заочеревинного простору
• ангіографія
• При труднощі диференціальної діагностики з нейрогенними пухлинами - МIBG-сцинтиграфія.
• При світлоклітинну саркомі нирки - сцінгіграфія скелета

[25], [26]

Лікування нефробластоми

Нефробластома була першою солідною злоякісною пухлиною у дітей, при лікуванні якої в педіатричній онкології були отримані обнадійливі результати. В даний час застосовують комплексне лікування нефробластоми. У план лікування включають хіміотерапію, радикальну операцію в обсязі тумор-нефроуретеректоміі і променеву терапію.

Видалення пухлини виробляють з серединного лапаротоміческім доступу. Вибір будь-якого іншого доступу - груба помилка, так як тільки серединна лапаротомія забезпечує достатні можливості для ревізії черевної порожнини, туморнефроуретеректоміі і видалення уражених метастазами лімфатичних вузлів. При пухлини великих розмірів, що проростає в сусідні органи (діафрагму, печінку), необхідна торакофреніколапаротомія. Пухлину видаляють єдиним блоком. Треба звертати особливу увагу на попередження интраоперационного розриву пухлини, завчасну перев'язку судин нирки. Перев'язку (прошивання) і перетин сечоводу слід виконувати після його мобілізації якомога дистальніше. Необхідно провести ревізію контралатеральної нирки з метою виключення її пухлинного ураження. При ознаках збільшення лімфатичних вузлів в заочеревинному просторі, парааортальних, мезентеріальних, в воротах печінки, клубових вузлів слід провести їх біопсію.

Сучасні підходи до програмного лікування нефробластоми в Європі і Північній Америці схожі в частині проведення туморнефроуретеректоміі і ад'ювантної хіміотерапії і променевої терапії. Відмінності між ними полягають в проведенні передопераційної (неоад'ювантної) хіміотерапії (базової комбінацією цитостатичних препаратів прийнято поєднання вінкрістііа і дактіноміціном. Передопераційну хіміотерапію проводять хворим у віці старше б міс).

У США і Канаді лікування нефробластоми традиційно починають з операції, без проведення передопераційної хіміотерапії. Виняток становлять нерезектабельних пухлина і пухлинний тромб в нижньої порожнистої вени. У цих випадках виконують інцизійна або аспирационную транскутанного біопсію.

Лікування нефробластоми V стадії

Традиційно при двосторонньої нефробластомі показанням до операції вважають можливість резекції найменш ураженої нирки. Хірургічне лікування виконують в два етапи. Спочатку проводять резекцію в межах здорових тканин найменш ураженої нирки з пухлиною, а через кілька тижнів видаляють другу, найбільш уражену нирку. Неодмінна умова дотримання 2-го етапу хірургічного лікування - підтвердження достатніх функцій найменш ураженої нирки після резекції.

Лікування нефробластоми з віддаленими метастазами

Найбільш часто виявляють метастази в легені. При їх резектабельності після хіміопроменевої терапії виконують стерно- або торакотомию з видаленням легеневих метастазів. При цьому в разі рентгенологічних і РКТ-ознак повної регресії легеневих метастазів виконують операцію з біопсією легені в підозрілих місцях.

Прогноз

Прогноз при нефробластомі залежить від гістологічного варіанту (виділяють сприятливі і несприятливі морфологічні форми), віку (чим молодша дитина, тим краще прогноз) і стадії захворювання. При сприятливих гістологічних варіантах виживають при I стадії до 95% хворих, при II - до 90%, при III - до 60%. При IV - до 20%. Прогноз при несприятливих гістологічних варіантах значно гірше. Прогноз при V стадії залежить від можливості резекції однієї з уражених нирок.

[27]