Патогенез гепатиту A

Багато питань патогенезу гепатиту А до теперішнього часу остаточно не вирішені. У загальній патогенетичної концепції, яку можна прийняти за основу, допускається існування прямого цитопатичної дії вірусу гепатиту А безпосередньо на паренхіму печінки.

Впровадження вірусу гепатиту А

Зараження практично завжди відбувається через рот. Вірус зі слиною, харчовими масами або водою проникає спочатку в шлунок, а потім в тонку кишку, де, мабуть, впроваджується йшли всмоктується в портальний кровотік. Відповісти на питання, що відбувається з вірусом в шлунку, а .Потім в тонкій кишці, не представляється можливим. Можна припустити, що в деяких випадках дія шлункового соку виявляється згубним для вірусу і, отже, можлива повна санація від збудника вже на рівні зараження. Однак такий результат зараження хоча теоретично і можливий, але все ж малоймовірний, оскільки вірус гепатиту А подібно до інших ентеровірусів, стійкий в діапазоні pH 3,0-9,0, що гарантує йому виживання, подальше просування в дванадцятипалу кишку, а потім і в тонкий відділ кишечника. За сучасними уявленнями, вірус гепатиту А в тонкій кишці не затримується і, тим більше, не робить на слизову оболонку шкідливої дії. Ця фаза патогенетичної ланцюга (ентеральна), мабуть; більше властива вірусним гепатитам тварин.

Механізм проникнення вірусу гепатиту А з кишечнику в кров точно не відомий. Ймовірніше активне впровадження вірусу через слизову оболонку в лімфатичну систему, а потім в регіонарні лімфатичні вузли, але не виключена можливість пасивного транспорту за участю особливих «переносників», що полегшують проникнення вірусу через ліпідну мембрану.

Однак незалежно від механізму проникнення через стінку тонкої кишки вірус, швидше за все, не затримується в регіонарних лімфатичних вузлах і, тим більше, не розмножується, як це передбачалося до недавнього часу, а досить швидко виявляється в загальному кровотоці і паренхімі печінки. Цю фазу патогенетичної ланцюга умовно можна назвати паренхиматозной дифузією. Про механізм проникнення вірусу гепатиту А в печінкову паренхіму існують різні думки. Широко поширена думка про первинне ураження вірусом гепатиту А ретикулоендотеліальної системи печінки в даний час можна вважати помилковим. За сучасними уявленнями, вірус відразу проникає в гепатоцити, де знаходить оптимальні умови для розмноження. Висловлюється думка, що проникнення вірусу через мембрану гепатоцита може здійснюватися шляхом піноцитозу, але більш ймовірний активний процес через родинний рецептор. Наявність таких рецепторів на мембрані гепатоцитів означатиме сприйнятливість конкретного індивідуума до інфекції гепатиту А, тоді як їх відсутність, навпаки, повну несприйнятливість. Такий напрям в наукових дослідженнях авторам цієї книги здається особливо перспективним.

Внутрішньоклітинно розташований вірус починає взаємодіяти з біологічними макромолекулами, які беруть участь в процесах детоксикації. Наслідком такої взаємодії є вивільнення вільних радикалів, які виступають ініціаторами процесів перекисного окислення ліпідів мембран клітин. Посилення процесів перекисного окислення ліпідів призводить до зміни структурної організації ліпідних компонентів мембран за рахунок утворення гідроперекісних груп, що зумовлює появу "дірок" в гідрофобному бар'єрі біологічних мембран і, отже. Підвищення їх проникності. Виникає центральна ланка в патогенезі гепатиту А - синдром цитолізу. Стає можливим рух біологічно активних речовин по градієнту концентрації. Оскільки концентрація ферментів всередині гепатоцитів в десятки і навіть сотні тисяч разів перевищує їх вміст у позаклітинному просторі, в сироватці крові підвищується активність ферментів з цитоплазматичної, мітохондріальної, лізосомальної і іншою локалізацією, що побічно вказує на зниження їх вмісту у внутрішньоклітинних структурах, а отже, на знижений біоенергетичний режим хімічних перетворень. Порушуються всі види обміну (білковий, жировий, вуглеводний, пігменгний і ін.), Внаслідок чого виникає дефіцит багатих енергією з'єднань, а біоенергетичний потенціал гепатоцитів падає. Порушується здатність гепатоцитів синтезувати альбумін, фактори згортання крові (протромбін, проконвертин, проакцелерін, фібриноген та ін.), Різні вітаміни; погіршується використання глюкози, амінокислот для синтезу білка, складних білкових комплексів, біологічно активних сполук; сповільнюються процеси переамінування і дезамінування амінокислот; виникають труднощі в екскреції кон'югованого білірубіну, естеріфікаціі холестерину і глюкуронізації багатьох з'єднань. Все це свідчить про різке порушення детоксикаційної функції печінки.

Підвищена проникність всіх субклітинних мембран, мабуть, призводить до заміни внутрішньоклітинного калію іонами натрію і кальцію в мітохондріях, що ще більше підсилює «поломки» в системі окисного фосфорилювання і сприяє розвитку внутрішньоклітинного, а потім і позаклітинного ацидозу - накопичення Н-іонів.

Змінилася реакція середовища в гепатопітах і порушення структурної організації субклітинних мембран призводять до активації кислих гідролаз (РНК-ази, лейцінамінопептідази, катепсинов О, В, С та ін.), Чому певною мірою сприяє і падіння активності інгібітору протеолізу А2-макроглобул. Завершальним дією протеолітичних ферментів стає гідроліз некротизованих печінкових клітин з можливим вивільненням білкових комплексів, які можуть виступати в ролі ауто-антигенів і, поряд з гепатотропними вірусом, стимулювати Т-і В-системи імунітету, активуючи, з одного боку, сенсибілізовані клітини - кілери, з іншого - викликаючи утворення специфічних антитіл, здатних атакувати паренхіму печінки, Слід, однак, сказати, що механізми аутоагресії при гепатиті А в повній мірі не реалізуються, тому тя желие форми при цьому виді гепатиту зустрічаються рідко.

Фаза реконвалесценції характеризується реалізацією факторів захисту і репаративних процесів, повною елімінацією вірусу і відновленням функціонального стану печінки. Практично у всіх пацієнтів настає одужання з повним відновленням структури і функцій органу в терміни від 1,5 до З міс від початку хвороби. Тільки у деяких пацієнтів (3-5%) початкові чинники захисту можуть виявитися недостатніми, і може спостерігатися щодо тривала (від 3 до 6-8 міс і довше) репликативная активність вірусу в гепатоцитах з порушенням їх структури і функції. У таких випадках формується затяжного перебігу хвороби з пролонгованим механізмом структурно-функціональних змін. Однак і у цих хворих в кінцевому підсумку механізми захисту перемагають - вірусна активність блокується, і настає повне одужання. Формування хронічного процесу в результаті інфекції гепатиту А не відбувається.

Наведені дані, зрозуміло, не вичерпують складний патогенез гепатиту А, при якому страждають усі органи і системи. З перших днів інфікування уражається ЦНС, про що свідчить поява таких симптомів, як млявість, адинамія, головний біль, безсоння, дратівливість та інші розлади. Причиною порушень з боку ЦНС служить інтоксикація, яка виникає, з одного боку, в результаті вірусемії і дії вірусу на ЦНС, з іншого - в результаті розпаду уражених печінкових клітин і вивільнення ендогенних токсинів, а також порушення функціональної здатності печінки.

З перших днів захворювання порушується функція шлунково-кишкового тракту, при цьому мається пригнічення шлункової секреції і функції підшлункової залози. Результатом цього стають зниження апетиту, аж до анорексії, нерідко нудота, блювота, розлад шлунку, що зазвичай спостерігається на самому початку захворювання.

Узагальнено можна сказати, що при гепатиті А патологічний процес проходить ряд послідовних, взаємообумовлених етапів, причому на перших етапах головним є дія вірусу, що викликає появу общетоксического синдрому, а на наступних - обмінні порушення з можливим виникненням так званого вторинного метаболічного токсикозу. Однак, незалежно від стадії захворювання, печінку служить головною ареною патологічного процесу.

Приватні питання патогенезу гепатиту А

Значення вірусної реплікації

Хоча деякі дослідники і повідомляють про наявність прямої цитопатичної дії вірусу гепатиту А, але фактичних матеріалів, що підтверджують це положення, в роботах не наводиться. У дослідах на мавпах і клітинних культурах показана локалізація вірусного антигену в цитоплазмі гепатоцитів при повній відсутності його в ядрах. При вивченні динаміки розмноження вірусу гепатиту А виявлено, що максимальна продукція внутрішньоклітинного вірусного антигену відзначається на 3-4-му тижні від початку зараження, що збігається з динамікою виявлення вірусу у хворих. Однак повністю переносити результати, отримані in vitro, на захворювання у людини не представляється можливим. Є думка, що своєрідність репродукції вірусу гепатиту А in vitro полягає в тому, що він виключно довго репродукується в культурі і у нього повністю відсутня цитопатичної ефект. Якщо все ж таки припустити, що вірус гепатиту А чи не цитопатично діє, то доведеться визнати, що ураження гепатоцитів при гепатиті А пов'язано в першу чергу з сенсибілізацією лімфоцитів до антигенів вірусу-збудника і, можливо, денатурований білок гепатоцитів.

Значення імунологічних показників

В даний час в патогенезі вірусних гепатитів, в тому числі гепатиту А, велике значення надають імунологічним механізмам ушкодження печінкових клітин. У дослідженнях останніх років встановлено, що ураження інфікованих печінкових клітин при гепатиті А здійснюється сенсибілізованими цитотоксическими Т-лімфоцитами.

Іншими додатковими механізмами гепатодеструкціі при гепатиті А можуть бути К-клітинний цитоліз і иммунокомплексное ураження гепатоцитів.

За нашими спостереженнями і з урахуванням даних літератури, можна вважати, що для гепатиту А гостро періоді хвороби характерні Т-лімфопенія, Т-лимфоцитоз - активних, термостабільних і ауторозеткообразующіх клітин. При цьому співвідношення Т-лімфоцитів з хелперной активністю і Т-лімфоцитів з супрессорной активністю знижується.

Зміст По-клітин істотно не змінюється. Зазначені зрушення в показниках імунологічного реагування істотно залежать від тяжкості захворювання. Особливо значне зниження Т-клітин відзначається при важких формах хвороби, і, навпаки, зміст Т-активних, Т-многорепепторних, термостабільних і ауторозеткообразующіх клітин буває тим більше, чим важче патологічний процес у печінці. Пропорційно наростання тяжкості захворювання посилюється специфічна сенсибілізація до печеночному ліпопротеїнів, і зростають показники активності натуральних кілерів і антитілозалежна клітинна цитотоксичність.

Зазначені зрушення імунологічного реагування відображають адекватність імунної відповіді у хворих на гепатит А, спрямовані на елімінацію інфікованих гепатоцитів і забезпечення повноцінного імунітету і повного одужання.

При розвитку затяжного гепатиту А відзначається більш виражене зниження числа Т-лімфоцитів при відносно слабкою мобілізації функціонально активних субпопуляцій Т-клітин і помірному зсуві співвідношення хелперних і супресорних Т-лімфоцитів в бік переважання перших, що в кінцевому підсумку призводить до збільшення синтезу продукції IgМ, а також підвищенню сенсибілізації Т-клітин до ЛП4. Такий тип імунологічного реагування зумовлює уповільнений цикл інфекційного процесу. У цих випадках можна припускати, що антигени вірусу гепатиту А, розташовані на поверхні гепатоцитів, викликають слабку активацію Т-клітин індукторів імунної відповіді і настільки ж слабке придушення супресорних Т-клітин. Ця взаємодія імунокомпетентних клітин створює умови для уповільненої специфічного імуногенезу, що завершується (через уповільнений цикл) формуванням досить стійкого протективного імунітету.

У повній відповідності з характером клітинного імунологічного реагування перебувають зміни в механізмах іммунокомплексообразованія.

Проведені дослідження показали, що у всіх хворих гепатитом А на висоті клінічних проявів в крові різко підвищується концентрація імунних комплексів і зростає їх комплементсвязиваюшая активність. Важливо відзначити, що в цей період хвороби в крові циркулюють переважно комплекси великих розмірів, в чиєму складі переважають імуноглобуліни класу М. Такі імунні комплекси, як відомо, легко пов'язують комплемент, швидко виводяться з організму клітинами мононуклеарно-фагоцитарної системи. При гладкому перебігу гепатиту А динаміка ЦВК в сироватці крові строго корелює з характером патологічного процесу в печінці, тоді як у хворих із затяжним перебігом хвороби високий рівень імунних комплексів служить провісником несприятливого результату. При цьому в складі ЦВК різко зростає частка середніх і дрібних імунних комплексів, що володіють слабкою комплементсвязивающіе активністю, і, крім того, в їх складі зростає частка імуноглобулінів G, що ускладнює їх елімінацію клітинамимакрофагальної системи і, отже, може стати вирішальною причиною затяжного перебігу гепатиту А.

Таким чином, фактичні матеріали дозволяють вважати гепатит А, як і гепатит В, імунопатологічним захворюванням. Однак подібність цих захворювань лише зовнішнє і проглядається переважно за характером імунологічного реагування. Імунологічні зрушення при гепатиті А виникають на мембранні антигени гепатоцитів з експресувати вірусні антигенами, що відображає некрозогенного ефект збудника. Крім того, хоча при гепатиті А і виникає специфічна сенсибілізація імунокомпетентних клітин до ліпопротеїнів гепатоцитів, але все ж вираженого імунного цитолізу гепатоцитів не відбувається, оскільки вірус гепатиту А чи не інтегрується в геном клітини. У зв'язку з цим реакції імунного цитолізу не пролонгована в часі, а відображають всього-лише адекватність імунної відповіді, сприяючи швидкій елімінації інфікованих гепатоцитів і елімінації вірусу, чому певною мірою сприяють також адекватні механізми іммунокомплексообразованія, що забезпечують швидке зв'язування антигенів вірусу переважно антитілами класу IgM, з утворенням великих комплексів, легко елімінується макрофагальной системою, Сукупність усіх цих механізмів забезпечує самолімітіруюшійс процес без ризику розвитку фульминантного або хронічного гепатиту.

Роль біохімічних зрушень

За образним висловом гепатологів, патогенез вірусного гепатиту - це патогенез порушень обміну речовин. Хоча з сучасних позицій таке визначення і не можна визнати повністю правильним, порушення в обміні речовин відіграють важливу роль в патогенезі захворювання.

При гепатиті А порушуються всі види обміну (білкового, жирового, вуглеводного, пігментного і ін.). Біохімічної основою цих процесів служать звільнення внутрішньоклітинних ферментів і перехід їх з гепатоцитів в кров Спочатку клітини залишають ферменти цитоплазми локалізації (AЛT, ACT, Ф-1-ФА, сорбітдегідрогенеза і ін.), Потім мітохондріальної (глутаматдегідрогеназа, уроканіназа, малатдегідрогеназа і ін.) і лізосомальної локалізації (катепсини D, С, лейцінамінoneптідаза і ін.). Втрата гепатоцитами ферментів, які є основними каталізаторами обмінних перетворень, призводить до порушень окисного фосфоріліоованія, а отже, до зниження синтезу донорів енергії (АТФ, НАДФ і ін.), Що і лежить в основі прохрессіруюшего порушення обміну речовин. Знижується синтез альбуміну, факторів згортання крові, вітамінів, порушується обмін мікроелементів, гормонів, вуглеводів, жирів і ін. Отже, порушення обміну речовин при вірусних гепатитах завжди виникають вдруге, слідом за масивною втратою печінково-клітинних ферментів.

Схематично відбувається на рівні гепатоцитів можна уявити як взаємообумовлених каскад обмінних порушень, що проходять три стадії: ферментативних порушень, функціональних зрушень, некрозу і лізису гепатоцитів з їх аутолітіческімі розпадом. Найважливішу роль в аутолітіческімі розпаді уражених гепатоцитів грають протеолітичні ферменти, що вивільняються з субклітиннихорганел - лізосом. Під їх дією відбувається розпад білкових структур з вивільненням великої кількості амінокислот, що грають істотну роль у виникненні симптомів інтоксикації.

У механізмі розвитку патологічного процесу важливу роль відіграють і порушення в пігментному обміні. Відомо, що печінка служить найважливішим органом, що здійснює перетворення білірубіну, в результаті яких пігмент втрачає токсичні властивості і виводиться з організму. У фізіологічних умовах білірубін утворюється в ретикулоендотеліальної мережі з гемоглобіну, що вивільняється при гемолізі еритроцитів.

При вірусних гепатитах порушення в пігментному обміні виникають насамперед на рівні екскреції гепатоцитами зв'язаного білірубіну. При цьому функції захоплення і кон'югації вільного білірубіну на перших етапах захворювання практично не страждають. Головною причиною порушення екскреції білірубіну слід вважати ураження ферментних систем і зниження енергетичного потенціалу гепатоцитів. Утворений в ході обмінних перетворень пов'язаний білірубін в кінцевому підсумку надходить не в жовчний капіляр, а безпосередньо в кров (парахолія). Інші механізми, наприклад механічне перешкоду внаслідок утворення жовчних тромбів або здавлення жовчних ходів, при гепатиті А не мають істотного значення. Виняток становлять лише холестатичні форми хвороби, при яких механічні фактори можуть набувати значення в патогенезі довготривалою жовтяниці.

Патоморфологія гепатиту А

Морфологія гепатиту А вивчена на підставі даних прижиттєвих пункційної біопсії печінки. Зміни відзначаються у всіх тканинних компонентах печінки - паренхімі, сполучнотканинної стромі, ретикулоендотелію, жовчовивідних шляхах. Ступінь ураження органу може варіювати від незначних дистрофічних і одиничних некротичних змін епітеліальної тканини часточки печінки при легких формах до більш виражених вогнищевих некрозів печінкової паренхіми при середньо-і важких формах. Поширених некрозів печінкової паренхіми і, тим більше, масивного некрозу печінки при гепатиті А не буває.

За характером морфологічних змін можна розрізняти гостру і затяжну форми хвороби.

При гострій циклічній формі в печінці виявляється дифузне ураження гепатоцитів, ендотеліальних і мезенхімальних елементів. Відзначається строкатість мікроскопічних змін за рахунок дискомплексація балкової будови і різного характеру ураження гепатоцитів, їх значного поліморфізму: поряд з поширеними дистрофічними змінами є і виражені пронесена регенерації. Характерно наявність розсіяних по часточці некротизованих гепатоцитів, а також присутність окремих печінкових клітин з гомогенізований ацидофільної цитоплазмою з пікнотичним ядром (еозинофільні тільце). Ожиріння печінкових клітин не відзначається. Втрачають глікоген лише некротизовані клітини.

Зміни мезенхімальних елементів всередині дольки виражаються в проліферації зірчастих ретикулоендотеліоцитів (купферовских клітин) з перетворенням їх в макрофаги, які виявляються в просвіті капілярів. Цитоплазма цих клітин базофильна, містить жовчний пігмент і липофусцин. Дрібні лімфогістіоцитарні скупчення відзначаються на місці розсіяних по часточці некротизованих гепатоцитів. Капіляри в центрі часточок розширені. Строма без видимих змін. У портальному тракті відзначається проліферація лімфогістіоцитарного елементів з домішкою плазматичних клітин, еозинофілів і нейтрофілів.

Морфологічні зміни в печінці циклічні. До кінця 1-го - початку 2-го тижня хвороби в портальних трактах і навколо вегвеі печінкових вен на фоні набряку сполучнотканинних структур вже є пухкий рясний інфільтрат. У розпалі захворювання (2-3-й тиждень хвороби) зростає інтенсивність альтеративних-дегенеративних процесів аж до появи вогнищевих некрозів з одночасним наростанням проліферативної реакції.

Структура паренхіми печінки в цьому періоді максимально порушена за рахунок дискомплексація і різко виражених дистрофічних змін печінкових клітин. У більш важких випадках переважають поля «просвітлених» (балонних) клітин і виявляються численні муміфіковані клітини (тільця Каунсильмена). Можуть визначатися дрібновогнищеві або навіть фокальні некрози, розсіяні по всій часточці,

При гепатиті А, на відміну від гепатиту В, запально-дистрофічні і проліферативні зміни локалізуються по периферії часточок, поширюючись до центру, всередину паренхіми, у вигляді тонкої сіточки і доріжок. У периферичних зонах часточок можлива поява багатоядерних клітин зі схильністю до утворення сімпластоподобних структур: характерно наростання кількості плазматичних клітин

У жовчних капілярах можуть з'являтися жовчні тромби, можливі сліди деякого огрубіння і коллагенізаціі ретикулярного каркаса, але ще по периферії часточок можуть зберігатися дрібні некрози з регенератами з багатоядерних клітин і розростанням помилкових жовчних ходів, що слід розцінювати як прояви регенерації печінкової паренхіми.

Протягом 4-го тижня некротичних-дистрофічні зміни паренхіми зникають, мезенхимальная інфільтрація істотно зменшується. Повністю зникають «просвітлення» цитоплазми (балонна дистрофія).

У колишніх вогнищ некрозу видно зони розрідження - «вади» паренхіми. Переважають явища регенерації та відновлення.

За даними більшості морфологів, до кінця 5-6-го тижня хвороби зникають всі запальні явища, а до кінця 2-3-го місяця патологічний процес у печінці при гепатиті А в переважній більшості випадків повністю завершується. Настає відновлення структури і функції печінки.

Ступінь деструктивних змін в паренхімі печінки відповідає тяжкості клінічних проявів хвороби.

З позапечінкових змін при гепатиті А відзначають збільшення портальних лімфатичних вузлів і селезінки з ретикулярної гіперплазію строми і мієлоз пульпи селезінки. Можливі також реактивні зміни з боку ретикулоендотеліальної системи підшлункової залози, нирок та інших органів. Описано зміни і з боку ЦНС.

У пацієнтів з легкими формами гепатиту А, загиблих від випадкових причин, в ЦНС виявлені циркуляторні розлади, зміни ендотеліальних клітин, серозний і серозно-продуктивний менінгіт, дегенеративні зміни нервових клітин.

За даними патологів, ураження ЦНС виникає при всіх вірусних гепатитах. При цьому первинне вплив вірусу на ЦНС виражається ураженням насамперед ендотелію судин (венул). У нервових клітинах з'являються патологічні зміни різної вираженості, аж до некробіозу окремих клітин.

Висловлюється думка, що зміни з боку ЦНС при вірусних гепатитах аналогічні гепатоцеребральной синдрому при гепатолентикулярной дегенерації.