Патогенез глікогенозів

Глікогеноз типу 0

Глікогенсинтаза є ключовим ферментом у синтезі глікогену. У пацієнтів концентрація глікогену в печінці знижена, що призводить до гіпоглікемії натщесерце, кетонемії та помірної гіперліпідемії. Концентрація лактату натщесерце не підвищується. Після харчового навантаження часто спостерігається зворотний метаболічний профіль з гіперглікемією та підвищеним рівнем лактату.

Глікогеноз I типу

Глюкозо-6-фосфатаза каталізує кінцеву реакцію як глюконеогенезу, так і гідролізу глікогену та гідролізує глюкозо-6-фосфат на глюкозу та неорганічний фосфат. Глюкозо-6-фосфатаза є особливим ферментом серед тих, що беруть участь у метаболізмі глікогену печінки. Активний центр глюкозо-6-фосфатази розташований у просвіті ендоплазматичного ретикулуму, що зумовлює необхідність транспортування всіх субстратів та продуктів реакції через мембрану. Тому дефіцит ферменту або білка-переносника субстрату призводить до подібних клінічних та біохімічних наслідків: гіпоглікемії навіть при найменшому голодуванні через блокаду глікогенолізу та глюконеогенезу та до накопичення глікогену в печінці, нирках та слизовій оболонці кишечника, що призводить до порушення функції цих органів. Підвищення рівня лактату в крові пов'язане з надлишком глюкозо-6-фосфату, який не може метаболізуватися до глюкози і тому вступає в гліколіз, кінцевими продуктами якого є піруват і лактат. Цей процес додатково стимулюється гормонами, оскільки глюкоза не надходить у кров. Інші субстрати, такі як галактоза, фруктоза та гліцерин, також потребують глюкозо-6-фосфатази для метаболізму в глюкозу. У зв'язку з цим, споживання сахарози та лактози також призводить до підвищення рівня лактату в крові, лише незначно підвищуючи рівень глюкози. Стимуляція гліколізу призводить до збільшення синтезу гліцерину та ацетил-КоА - важливих субстратів та кофакторів для синтезу тригліцеридів у печінці. Лактат є конкурентним інгібітором ниркової канальцевої секреції уратів, тому збільшення його вмісту призводить до гіперурикемії та гіпоурикозурії. Крім того, в результаті виснаження внутрішньопечінкового фосфату та прискореної деградації аденінових нуклеотидів виникає гіперпродукція сечової кислоти.

Глікогеноз II типу

Лізосомальна aD-глюкозидаза бере участь у гідролізі глікогену в м'язах і печінці; її дефіцит призводить до відкладення негідролізованого глікогену в лізосомах м'язів - серцевих і скелетних, поступово порушуючи метаболізм м'язових клітин і призводячи до їх загибелі, що супроводжується картиною прогресуючої м'язової дистрофії.

Глікогеноз III типу

Аміло-1,6-глюкозидаза бере участь у метаболізмі глікогену в точках розгалуження глікогенового «дерева», перетворюючи розгалужену структуру на лінійну. Фермент є біфункціональним: з одного боку, він переносить блок глікозильних залишків з однієї зовнішньої гілки на іншу (оліго-1,4-»1,4-глюкантрансферазна активність), а з іншого боку, гідролізує α-1,6-глюкозидний зв'язок. Зниження активності ферменту супроводжується порушенням процесу глікогенолізу, що призводить до накопичення молекул глікогену аномальної структури в тканинах (м'язах, печінці). Морфологічні дослідження печінки виявляють, крім відкладень глікогену, незначну кількість жиру та фіброз. Порушення процесу глікогенолізу супроводжується гіпоглікемією та гіперкетонемією, до яких найбільш чутливі діти віком до 1 року. Механізми формування гіпоглікемії та гіперліпідемії такі ж, як і при глікогенозі I типу. На відміну від глікогенозу I типу, при глікогенозі III типу концентрація лактату у багатьох пацієнтів знаходиться в межах норми.

Глікогеноз IV типу

Аміло-1,4:1,6-глюкантрансфераза, або розгалужувальний фермент, бере участь у метаболізмі глікогену в точках розгалуження глікогенового «дерева». Він з'єднує сегмент щонайменше з шести α-1,4-зв'язаних глюкозидних залишків зовнішніх ланцюгів глікогену з глікогеновим «деревом» за допомогою α-1,6-глікозидного зв'язку. Мутація ферменту порушує синтез глікогену нормальної структури – відносно розчинних сферичних молекул. При дефіциті ферменту відносно нерозчинний амілопектин відкладається в клітинах печінки та м'язів, що призводить до пошкодження клітин. Питома активність ферменту в печінці вища, ніж у м'язах, тому при його дефіциті переважають симптоми пошкодження клітин печінки. Гіпоглікемія при цій формі глікогенозу зустрічається вкрай рідко і була описана лише в термінальній стадії захворювання при класичній формі печінки.

Глікогеноз V типу

Відомі три ізоформи глікогенфосфорилази – експресуються в серцевій/нервовій тканині, печінці та м’язовій тканині; вони кодуються різними генами. Глікогеноз V типу пов’язаний з дефіцитом м’язової ізоформи ферменту – міофосфорилази. Дефіцит цього ферменту призводить до зниження синтезу АТФ у м’язах через порушення глікогенолізу.

Глікогеноз VII типу

PFK – це тетрамерний фермент, контрольований трьома генами. Ген PFK-M картований на хромосомі 12 та кодує м’язову субодиницю; ген PFK-L картований на хромосомі 21 та кодує печінкову субодиницю; а ген PFK-P на хромосомі 10 кодує субодиницю еритроцитів. У м’язах людини експресується лише M субодиниця, а ізоформа PFK є гомотетрамером (M4), тоді як в еритроцитах, які містять як M, так і L субодиниці, виявлено п’ять ізоформ: два гомотетрамери (M4 та L4) та три гібридні ізоформи (M1L3; M2L2; M3L1). У пацієнтів з класичним дефіцитом PFK мутації в PFK-M призводять до глобального зниження активності ферменту в м’язах та часткового зниження активності в еритроцитах.

Глікогеноз IX типу

Розщеплення глікогену контролюється в м'язовій тканині та печінці каскадом біохімічних реакцій, що призводять до активації фосфорилази. Цей каскад включає ферменти аденілатциклазу та фосфорилазакіназу (РНК). РНК – це декагексамерний білок, що складається з субодиниць a, бета, гамма, сигма; альфа- та бета-субодиниці є регуляторними, гамма-субодиниці – каталітичними, сигма-субодиниці (кальмодулін) відповідають за чутливість ферменту до іонів кальцію. Процеси глікогенолізу в печінці регулюються глюкагоном, а в м'язах – адреналіном. Вони активують мембранозв'язану аденілатциклазу, яка перетворює АТФ на цАМФ та взаємодіє з регуляторною субодиницею цАМФ-залежної протеїнкінази, що призводить до фосфорилювання фосфорилазакінази. Активована фосфорилазакіназа потім перетворює глікогенфосфорилазу в її активну конформацію. Саме цей процес порушується при глікогенозі IX типу.