Патогенез гликогенозов

Глікогеноз 0 типу

Глікогенсінтази - ключовий фермент синтезу глікогену. У хворих концентрація глікогену в печінці знижена, що призводить до гіпоглікемії натще, кетонемії і помірною гіперліпідемії. Концентрація лактату натщесерце не підвищена. Після харчового навантаження часто виникає зворотний метаболічний профіль з гіперглікемією і підвищеним рівнем лактату.

Глікогеноз I типу

Глюкозо-6-фосфатаза каталізує кінцеву реакцію і глюконеогенезу, і гідролізу глікогену і здійснює гідроліз глюкозо-6-фосфату на глюкозу і неорганічний фосфат. Глюкозо-6-фосфатаза - особливий фермент серед залучених в метаболізм глікогену печінки. Активний центр глюкозо-6-фосфатази розташований в просвіті ЕПР, що обумовлює необхідність транспорту всіх субстратів і продуктів реакції через мембрану. Тому недостатність ферменту або білка-переносника субстрату призводять до схожих клініко-біохімічним наслідків: гіпоглікемії навіть при найменшому голодуванні через блокаду гликогенолиза і глюконеогенезу і до накопичення глікогену в печінці, нирках і слизовій кишечника, що приводить до дисфункції цих органів. Підвищення рівня лактату в крові пов'язано з надлишком глюкозо-6-фосфату, який не може бути метаболізованих до глюкози і тому вступає в гліколіз, кінцеві продукти якого - піруват і лактат. Цей процес додатково стимулюють гормони, оскільки надходження глюкози в кров не відбувається. Інші субстрати, такі як галактоза, фруктоза і гліцерин, що регулюють метаболічні процеси в глюкозу також потребують глюкозо-6-фосфатази. У зв'язку з цим надходження сахарози і лактози також призводить до підйому рівня лактату в крові, лише незначно підвищуючи рівень глюкози. Стимуляція гліколізу веде до збільшення синтезу гліцерину і ацетил-КоА - важливих субстратів і кофакторів синтезу тригліцеридів в печінці. Лактат - конкурентний інгібітор нирково-канальцевоїсекреції уратів, тому підвищення його змісту веде до гіперурикемії і гіпоурікозуріі. Крім того, в результаті виснаження внутрішньопечінковий фосфату і прискореної деградації аденінових нуклеотидів відбувається гіперпродукція сечової кислоти.

Глікогеноз II типу

Лізосомного aD-глюкозидаза бере участь в гідролізі глікогену в м'язах і печінці; її недостатність призводить до відкладення негадролізованного глікогену в лізосомах м'язів - серцевої і скелетних, поступово порушуючи метаболізм м'язових клітин і приводячи до їх загибелі, що супроводжується картиною прогресуючої м'язової дистрофії.

Глікогеноз III типу

Аміло-1,6-глюкозидази бере участь в метаболізмі глікогену в точках розгалуження гликогеновие «дерева», перетворюючи розгалужену структуру в лінійну. Фермент біфункціонален: з одного боку, переносить блок глікозільних залишків з однієї зовнішньої гілки на іншу (оліго-1,4 »1,4-глюкантрансферазная активність), а з іншого - здійснює гідроліз а-1,6-глюкозидной зв'язку. Зниження активності ферменту супроводжується порушенням процесу глікогенолізу, приводячи до накопичення в тканинах (м'язи, печінка) молекул глікогену аномальної структури. Морфологічні дослідження печінки виявляють, крім відкладень глікогену, незначні кількості жиру і фіброз. Порушення процесу глікогенолізу супроводжується гіпоглікемією і гіперкетонеміей, до яких найбільш чутливі діти у віці до 1 року. Механізми формування гіпоглікемії і гіперліпідемії такі ж, як при глікогенозі I типу. На відміну глікогенозу I типу, при глікогенозі III типу концентрація лактату у багатьох хворих знаходиться в межах норми.

Глікогеноз IV типу

Аміло-1,4: 1,6-глюкантрансфераза, або ветвящегося фермент, бере участь у метаболізмі глікогену при точках розгалуження гликогеновие «дерева». Він з'єднує сегмент з принаймні шести а-1,4-зчеплених глюкозідной залишків зовнішніх ланцюгів глікогену з гликогеновие «деревом» а-1,6-гликозидной зв'язком. Мутація ферменту порушує синтез глікогену нормальної структури - щодо розчинних сферичних молекул. При недостатності ферменту в клітинах печінки і м'язів відкладається щодо нерозчинний амилопектин, який призводить до пошкодження клітин. Питома активність ферменту в печінці вище, ніж в м'язах, тому при його недостатності превалює симптоматика пошкодження клітин печінки. Гіпоглікемія при цій формі глікогенозу зустрічається вкрай рідко і описана тільки в термінальній стадії захворювання при класичній печінкової формі.

Глікогеноз V типу

Відомі три ізоформи глікогенфосфорилази - експресуються в серцевому / нервової тканини, печінки і м'язової тканини; їх кодують різні гени. Глікогеноз V типу пов'язаний з недостатністю м'язової ізоформи ферменту - міофосфорілази. Недостатність цього ферменту призводить до зниження синтезу АТФ в м'язі за рахунок порушення глікогенолізу.

Глікогеноз VII типу

PFK - тетрамерний фермент, контрольований трьома генами. Ген PFK-M картирован на хромосомі 12 і кодує м'язову субодиницю; ген PFK-L картирован на хромосомі 21 і кодує печінкову субодиницю; ген PFK-P на хромосомі 10 кодує субодиницю червоних клітин крові. У м'язі людини експресується тільки М-субодиниця, а ізоформа PFK представлена гомотетрамером (М4), в той час як в еритроцитах, які містять М-і L-субодиниці, знаходять п'ять ізоформ: два гомотетрамера (М4 і L4) і три гібридні ізоформи ( M1L3; M2L2; M3L1). У пацієнтів з класичною недостатністю PFK мутації в PFK-M призводять до тотального зниження активності ферменту в м'язах і часткового зниження активності в червоних клітинах крові.

Глікогеноз IX типу

Розщеплення глікогену контролюється в м'язовій тканині і печінці каскадом біохімічних реакцій, які призводять до активації фосфорілази. Цей каскад включає ферменти аденилатциклазу і киназу фосфорілази (РНК). РНК - декагексамерний білок, що складається з субодиниць а, бета, гамма, сигма; альфа- і бета-субодиниці - регуляторні, гамма-субодиниці - каталітичні, сигма-субодиниці (кальмодулін) відповідають за чутливість ферменту до іонів кальцію. Процеси глікогенолізу в печінці регулює глюкагон, а в м'язах - адреналін. Вони активують мембранозв'язані аденилатциклазу, яка переводить АТФ в цАМФ і взаємодіє з регуляторною субодиницею цАМФ-залежної протеїнкінази, що призводить до фосфорилювання кінази фосфорілази. Потім активована кіназа фосфорілази переводить глікоген-фосфорилазу в її активну конформацію. Саме цей процес вражений при глікогенозі IX типу.