Патогенез лімфогістіоцитозу

Спадкова природа первинного гемофагоцитарного лімфогістіоцитозу постулювалася вже в ранніх дослідженнях. Висока частота кровних шлюбів у сім'ях з гемофагоцитарним лімфогістіоцитозом, множинні випадки захворювання в одному поколінні зі здоровими батьками, вказували на аутосомно-рецесивний характер успадкування, але лише з розвитком сучасних методів генетичного аналізу вдалося частково розшифрувати генез сімейного гемофагоцитарного лімфогістіоцитозу (СГЛГ).

Перші спроби локалізувати генетичний дефект були зроблені на початку 1990-х років на основі аналізу зчеплення поліморфних маркерів, пов'язаних з генами, що беруть участь у регуляції активації Т-лімфоцитів та макрофагів. Дані цих досліджень дозволили виключити зі списку кандидатів такі гени, як CTLA-4, інтерлейкін (IL)-10 та CD80/86. У 1999 році аналіз зчеплення сотень поліморфних маркерів у понад двадцяти сім'ях із сімейним гемофагоцитарним лімфогістіоцитозом виявив два значущі локуси: 9q21.3-22 та 10qHl-22. Локус 9q21.3-22 був картований у чотирьох пакистанських сім'ях, але у пацієнтів інших етнічних груп участі цього локусу не виявлено, що вказує на можливий «ефект засновника»; гени-кандидати, розташовані в цьому регіоні, на сьогоднішній день не ідентифіковані. За непрямими оцінками, частота гемофагоцитарного лімфогістіоцитозу, пов'язаного з 9q21.3-22, становить не більше 10% від усіх пацієнтів. Локус 10q21-22 було виявлено під час аналізу 17 сімей різної етнічної приналежності. Під час початкового аналізу жоден з генів, розташованих у цьому регіоні, не здавався очевидним кандидатом на провідну роль у розвитку гемофагоцитарного лімфогістіоцитозу, проте прямий аналіз послідовності гена перфорину, розташованого в регіоні 10q21, у пацієнтів з 10q21-22-асоційованим сімейним гемофагоцитарним лімфогістіоцитозом виявив нонсенс- та міссенс-мутації у другому та третьому екзонах цього гена. Патогенетична роль мутацій перфорину була підтверджена відсутністю експресії білка в цитотоксичних клітинах пацієнтів з PRF1-HLH та різким зниженням їх цитотоксичної активності. Було виявлено близько 20 різних мутацій перфорину, більшість з яких пов'язані з класичним фенотипом гемофагоцитарного лімфогістіоцитозу, але є повідомлення про розвиток PRFl-HLH у віці 22 та 25 років, що свідчить про широкий спектр клінічних проявів цього генетичного дефекту. Важливість виділення цієї мутації пов'язана з можливістю виключення захворювання у потенційного спорідненого донора для алогенної трансплантації кісткового мозку (описані такі трагічні випадки), а також з можливістю пренатальної діагностики. За різними оцінками, частота перфоринових мутацій серед пацієнтів з гемофагоцитарним лімфогістіоцитозом становить близько 30%. У 2003 році, крім мутацій у генах перфорину 1 (PRF1), які викликають варіант гемофагоцитарного лімфогістіоцитозу під назвою FHL2. Feldmann J. et al. Мутації в гені Мunc13-4 (UNC13D) були описані у 10 пацієнтів з перфорин-позитивним FHL. Виявилося, що локус 17q25 містить білок Muncl3-4, член родини білків Мunc13, і його дефіцит призводить до порушення екзоцитозу на рівні цитолітичних гранул. Гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз, який є наслідком цієї мутації, отримав назву FHL3. Нарешті, зовсім недавно, крім цих мутацій,пов'язаний з двома варіантами сімейного гемофагоцитарного лімфогістіоцитозу - FHL2 та FHL3, zur Stadt та ін. описали ще один варіант, відповідальний за ще один варіант захворювання - FHL4. Річ у тім, що під час аналізу гомозигот у великій близькоспорідненій курдській родині було виявлено п'ятьох дітей з гемофагоцитарним лімфогістіоцитозом. Задіяним локусом був 6q24, який був визначений як "новий локус FHL". Під час скринінгу генів-кандидатів вчені виявили гомозиготну делецію 5bp у гені синтаксину 11 (STX11), і їм вдалося показати, що білок синтаксину 11 відсутній у клітинах мононуклеарної фракції пацієнтів з гомозиготною делецією 5bp. Окрім цієї родини, гомозиготні мутації STX11 були виявлені у п'яти інших близькоспоріднених турецько-курдських родинах. Виходячи з того факту, що в останні роки у деяких пацієнтів з гемофагоцитарним лімфогістіоцитозом були виявлені мутації в генах Мunc13-4 та STX11, автори припускають, що порушення ендо- та гіоцитозу, в яких беруть участь відповідні білки, є ключовими в патогенезі FHL3 та FHU.

Таким чином, враховуючи різноманітність генів та мутацій, що беруть участь у патогенезі первинного гемофагоцитарного лімфогістіоцитозу, його слід розглядати як генетично гетерогенне захворювання, при якому дефект у різних генах, деякі з яких вже ідентифіковані, може призвести до формування подібного клінічного фенотипу. Найбільш гетерогенні клінічні прояви у FHL2, оскільки вони залежать від характеру мутацій гена перфорину. Більш гомогенними є FHL3, які є наслідком мутацій гена hМunc13-4, та FHL4, що є наслідком дефіциту синтаксину-11. Можливо, розшифровка молекулярних механізмів розвитку первинного гемофагоцитарного лімфогістіоцитозу допоможе зрозуміти роль спадкових факторів у розвитку вторинних гемофагоцитарних синдромів. У зв'язку з цим, на нашу думку, первинний, зокрема, сімейний гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз, слід розглядати як прототип лімфогістіоцитарних захворювань.

Центральним елементом патогенезу гемофагоцитарного лімфогістіоцитозу є порушення контролю активації та проліферації Т-лімфоцитів і тканинних макрофагів. Фізіологічний розвиток імунної відповіді на інфекцію, який у більшості випадків «запускає» розвиток клінічно маніфестного гемофагоцитарного лімфогістіоцитозу, обмежує активацію імунокомпетентних клітин, оскільки інфекційний агент ефективно знищується. Молекулярні механізми негативної регуляції імунної відповіді вивчені лише частково та включають такі процеси, як індукована активацією загибель ефекторних клітин, клональна анергія та продукція імуносупресивних медіаторів. Дослідження пацієнтів з первинним гемофагоцитарним лімфогістіоцитозом вказують на важливу роль клітинної цитотоксичності в негативній регуляції імунної відповіді. Неконтрольована активація Т-лімфоцитів призводить до гіперпродукції низки цитокінів, насамперед Th1-цитокінів: INF-γ, IL-2, IL-12, TNF-α та, опосередковано, до активації макрофагальних моноцитів та продукування прозапальних цитокінів IL1a, IL-6, TNF-α. Лімфогістіоцитарна інфільтрація органів та системний вплив гіперцитокінемії призводять до ураження органів та характерних клінічних проявів гемофагоцитарного лімфогістіоцитозу. Гіперцитокінемія пояснює такі прояви гемофагоцитарного лімфогістіоцитозу, як лихоманка, гіпофібриногенемія, гіпертригліцеридемія (пригнічення ліпопротеїнліпази), гіперферитинемія, набряковий синдром, гемофагоцитоз. Гіпоцелюлярність кісткового мозку певною мірою, ймовірно, також пов'язана з дією цитокінів.

Нездатність NK-клітин виконувати цитотоксичні ефекторні функції є універсальним явищем при первинному гемофагоцитарному лімфогістіоцитозі та пов'язана у деяких пацієнтів з мутацією в гені перфорину, основному компоненті цитотоксичних гранул Т- та NK-клітин. При вторинних гемофагоцитарних синдромах також може виявлятися зниження функції NK-клітин, але цей дефект виявляється не у всіх пацієнтів і майже ніколи не буває повним.

Гіперактивація Т-лімфоцитів є обов'язковою знахідкою при первинному гемофагоцитарному лімфогістіоцитозі. Маркери активації включають збільшення вмісту активованих (CD25+HLA-DR+CD69+) Т-лімфоцитів у периферичній крові, високий рівень розчинного рецептора IL-2 та низки цитокінів у сироватці крові.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]