Патогенез пневмонії

Розвиток позалікарняної або госпітальної пневмонії відбувається в результаті реалізації кількох патогенетичних механізмів, найважливішими з яких є:

• порушення складної багатоступеневої системи захисту органів дихання від проникнення мікроорганізмів у дихальні відділи легень;
• механізми розвитку локального запалення легеневої тканини;
• формування системних проявів захворювання;
• формування ускладнень.

У кожному конкретному випадку особливості патогенезу та клінічного перебігу пневмонії визначаються властивостями збудника та станом різних систем макроорганізму, що беруть участь у запаленні.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Шляхи проникнення мікроорганізмів у дихальні шляхи легень

Існує три основні шляхи потрапляння мікроорганізмів у дихальні шляхи легень:

Бронхогенний шлях є найпоширенішим шляхом інфікування легеневої тканини. У більшості випадків бронхогенне поширення мікроорганізмів відбувається в результаті мікроаспірації вмісту ротоглотки. Відомо, що у здорової людини мікрофлора ротоглотки представлена великою кількістю аеробних та анаеробних бактерій. Тут виявляються пневмококи, гемофільна паличка, золотистий стафілокок, анаеробні бактерії та навіть грамнегативна кишкова паличка, паличка Фрідлендера та протей.

Відомо, що мікроаспірація вмісту ротоглотки відбувається у здорових людей, наприклад, під час сну. Однак зазвичай дихальні шляхи, розташовані дистально від голосових зв'язок (гортані), завжди залишаються стерильними або містять невелику кількість бактеріальної флори. Це відбувається в результаті нормального функціонування захисної системи (мукоциліарного кліренсу, кашльового рефлексу, гуморальної та клітинної захисних систем).

Під впливом цих механізмів ефективно видаляється ротоглоточний секрет і не відбувається колонізації нижніх дихальних шляхів мікроорганізмами.

Більш масивна аспірація в нижні дихальні шляхи відбувається при порушенні механізмів самоочищення. Це частіше спостерігається у літніх пацієнтів, у осіб з порушенням свідомості, в тому числі у стані алкогольного сп'яніння, при передозуванні снодійних або лікарських засобів, при метаболічній дисциркуляторній енцефалопатії, судомному синдромі тощо. У цих випадках часто спостерігається пригнічення кашльового рефлексу та рефлексу, що забезпечує рефлекторний спазм голосової щілини (Й. В. Гіршман).

Ймовірність дисфагії та аспірації вмісту ротоглотки значно зростає у пацієнтів із захворюваннями шлунково-кишкового тракту – ахалазією стравоходу, гастроезофагеальним рефлюксом, діафрагмальною грижею, зниженням тонусу стравоходу та шлунка з гіпо- та ахлоргідрією.

Порушення функції ковтання та висока ймовірність аспірації також спостерігаються у пацієнтів із системними захворюваннями сполучної тканини: поліміозитом, системною склеродермією, змішаним захворюванням сполучної тканини (синдромом Шарпа) тощо.

Одним із найважливіших механізмів розвитку нозокоміальної пневмонії є використання ендотрахеальної трубки у пацієнтів на штучній вентиляції легень (ШВЛ). Сам момент інтубації характеризується найвищим ризиком аспірації та є основним патогенетичним механізмом розвитку внутрішньолікарняної аспіраційної пневмонії в перші 48 годин ШВЛ. Однак сама ендотрахеальна трубка, перешкоджаючи закриттю голосової щілини, сприяє розвитку мікроаспірації. При поворотах голови та тіла неминуче відбуваються рухи ендотрахеальної трубки, що сприяють проникненню секрету в дистальні відділи дихальних шляхів та обсіменінню легеневої тканини (Р. Г. Вундерінк).

Важливим механізмом колонізації дихальних шляхів мікроорганізмами є порушення мукоциліарного транспорту, що відбувається під впливом куріння, алкоголю, вірусних респіраторних інфекцій, впливу холодного або гарячого повітря, а також у пацієнтів із хронічним бронхітом та у людей похилого віку.

Слід пам'ятати, що пневмококи, Haemophilus influenzae та інші мікроорганізми, що колонізують дистальні відділи дихальних шляхів, після адгезії до поверхні епітеліальних клітин самі здатні продукувати фактори, що пошкоджують війчастий епітелій та ще більше уповільнюють їх рух. У пацієнтів із хронічним бронхітом слизова оболонка трахеї та бронхів завжди колонізована мікроорганізмами, насамперед пневмококами та Haemophilus influenzae.

Важливим фактором колонізації респіраторних відділів легень є порушення функції лімфоцитів, макрофагів та нейтрофілів, а також гуморальної ланки захисту, зокрема продукції IgA. Ці порушення також можуть посилюватися переохолодженням, курінням, вірусною респіраторною інфекцією, гіпоксією, анемією, голодуванням та різними хронічними захворюваннями, що призводять до пригнічення клітинного та гуморального імунітету.

Таким чином, зниження дренажної функції бронхів та інші описані порушення в системі самоочищення дихальних шляхів, разом з мікроаспірацією вмісту ротоглотки, створюють умови для бронхогенного обсіменіння дихального відділу легень патогенними та умовно-патогенними мікроорганізмами.

Слід враховувати, що під впливом деяких ендогенних та екзогенних факторів склад мікрофлори ротоглотки може суттєво змінюватися. Наприклад, у пацієнтів з діабетом, алкоголізмом та іншими супутніми захворюваннями значно збільшується частка грамнегативних мікроорганізмів, зокрема кишкової палички, протея. Тривале перебування пацієнта в лікарні, особливо у відділенні інтенсивної терапії, також має такий вплив.

Найважливішими факторами, що сприяють бронхогенному проникненню патогенних мікроорганізмів у дихальні відділи легень, є:

1. Мікроаспірація вмісту ротоглотки, у тому числі при використанні ендотрахеальної трубки у пацієнтів на штучній вентиляції легень.
2. Порушення дренажної функції дихальних шляхів внаслідок хронічних запальних процесів у бронхах у пацієнтів із хронічним бронхітом, повторними вірусними респіраторними інфекціями, під впливом куріння, надмірного вживання алкоголю, сильного переохолодження, впливу холодного або гарячого повітря, хімічних подразників, а також у осіб похилого та старечого віку.
3. Пошкодження неспецифічних захисних механізмів (включаючи місцевий клітинний та гуморальний імунітет).
4. Зміни у складі мікрофлори верхніх дихальних шляхів.

Повітряно-крапельний шлях інфікування дихальних відділів легень пов'язаний з поширенням збудників хвороб з вдихуваним повітрям. Цей шлях проникнення мікроорганізмів у легеневу тканину має багато спільного з бронхогенним шляхом інфекції, оскільки значною мірою залежить від стану бронхолегеневої захисної системи. Принципова відмінність полягає в тому, що повітряно-крапельним шляхом у легені потрапляє не умовно-патогенна мікрофлора, що міститься в аспірованому секреті ротової порожнини (пневмококи, гемофільна паличка, мораксела, стрептококи, анаероби тощо), а збудники хвороб, які зазвичай не зустрічаються в ротовій порожнині (легіонели, мікоплазми, хламідії, віруси тощо).

Гематогенний шлях проникнення мікроорганізмів у тканину легень набуває значення за наявності віддалених септичних вогнищ та бактеріємії. Такий шлях інфекції спостерігається при сепсисі, інфекційному ендокардиті, септичному тромбофлебіті вен малого тазу тощо.

Контагіозний шлях інфікування легеневої тканини пов'язаний з безпосереднім поширенням збудників з інфікованих органів, що прилягають до легень, наприклад, при медіастиніті, абсцесі печінки, внаслідок проникаючого поранення грудної клітки тощо.

Бронхогенний та повітряно-крапельний шляхи проникнення мікрофлори в респіраторні відділи легень мають найбільше значення для розвитку позалікарняної пневмонії та майже завжди поєднуються з серйозними порушеннями бар'єрної функції дихальних шляхів. Гематогенний та контагіозний шляхи зустрічаються значно рідше та вважаються додатковими шляхами інфікування легень та розвитку переважно госпітальної (нозокоміальної) пневмонії.

Механізми розвитку локального запалення легеневої тканини

Запалення – це універсальна реакція організму на будь-які впливи, що порушують гомеостаз, і спрямовані на нейтралізацію шкідливого фактора (в даному випадку мікроорганізму) або/та відокремлення пошкодженої ділянки тканини від сусідніх ділянок та всього організму в цілому.

Процес утворення запалення, як відомо, включає 3 стадії:

1. зміна (пошкодження тканин);
2. порушення мікроциркуляції з ексудацією та еміграцією клітин крові;
3. поширення.

Переробка

Першим і найважливішим компонентом запалення є зміна (пошкодження) легеневої тканини. Первинна зміна пов'язана з впливом мікроорганізмів на альвеолоцити або епітеліальні клітини дихальних шляхів і визначається, перш за все, біологічними властивостями самого збудника. Бактерії, що прилипають до поверхні альвеолоцитів II типу, виділяють ендотоксини, протеази (гіалуронідазу, металопротеїназу), перекис водню та інші речовини, що пошкоджують легеневу тканину.

Масивне бактеріальне забруднення та пошкодження легеневої тканини (первинна альтерація) приваблює до зони запалення велику кількість нейтрофілів, моноцитів, лімфоцитів та інших клітинних елементів, які покликані нейтралізувати збудника та усунути пошкодження або загибель самої клітини.

Провідну роль у цьому процесі відіграють нейтрофіли, які забезпечують фагоцитоз бактерій та їх знищення завдяки активації гідролаз та перекисному окисленню ліпідів. Під час фагоцитозу бактерій у нейтрофілах значно зростає швидкість усіх метаболічних процесів та інтенсивність дихання, а кисень витрачається переважно на утворення перекисних сполук – перекису водню (H2O2), радикалів гідроксид-іона (HO+), синглетного кисню (O2) та інших, які мають виражену бактерицидну дію. Крім того, нейтрофіли, що мігрували до вогнища запалення, створюють високу концентрацію іонів (ацидоз), що забезпечує сприятливі умови для дії гідролаз, що ліквідують мертві мікробні тіла.

Моноцити також здатні швидко накопичуватися у вогнищі запалення, здійснюючи ендоцитоз у формі піноцитозу та фагоцитозу різних частинок розміром від 0,1 до 10 мкм, включаючи мікроорганізми та віруси, поступово перетворюючись на макрофаги.

Лімфоцити та лімфоїдні клітини виробляють імуноглобуліни IgA та IgG, дія яких спрямована на аглютинацію бактерій та нейтралізацію їх токсинів.

Таким чином, нейтрофіли та інші клітинні елементи виконують найважливішу захисну функцію, спрямовану, перш за все, на елімінацію мікроорганізмів та їхніх токсинів. Водночас усі описані фактори антимікробної агресії лейкоцитів, включаючи вивільнені лізосомні ферменти, протеази, метаболіти активного кисню, мають виражену шкідливу цитотоксичну дію на альвеолоцити, епітелій дихальних шляхів, мікросудини та елементи сполучної тканини. Таке пошкодження легеневої тканини, спричинене власними клітинними та гуморальними факторами захисту та зване «вторинною альтерацією», є природною реакцією організму на впровадження патогена в легеневу паренхіму. Вона спрямована на обмеження (локалізацію) інфекційних агентів та пошкодженої ними легеневої тканини з усього організму. Вторинна альтерація, таким чином, є невід'ємною частиною будь-якого запального процесу.

Вторинна зміна легеневої тканини, що почалася у вогнищі запалення, спричинена дією нейтрофілів та інших клітинних елементів, що мігрують до вогнища запалення, вже не залежить від інфекційного агента, і для її розвитку немає потреби в подальшій присутності мікроорганізму у вогнищі запалення. Іншими словами, вторинна зміна та наступні фази запалення розвиваються за своїми власними законами, незалежно від того, чи збудник пневмонії далі присутній у легеневій тканині, чи він вже нейтралізований.

Природно, що морфологічні та функціональні прояви первинної та вторинної зміни легеневої тканини в цілому залежать як від біологічних властивостей збудника пневмонії, так і від здатності елементів клітинного та гуморального імунітету макроорганізму протистояти інфекції. Ці зміни варіюються в широких межах: від незначних структурних та функціональних порушень легеневої тканини до її руйнування (некробіозу) та загибелі (некрозу). Найважливішу роль у цьому процесі відіграє стан медіаторної ланки запалення.

В результаті первинної та вторинної зміни легеневої тканини у вогнищі запалення різко зростає швидкість метаболічних процесів, що разом з розпадом тканини призводить до 1) накопичення кислих продуктів у вогнищі запалення (ацидоз), 2) підвищення там осмотичного тиску (гіперосмія), 3) підвищення колоїдно-осмотичного тиску внаслідок розпаду білків та амінокислот. Ці зміни, з аналогічних причин, сприяють переміщенню рідини із судинного русла до вогнища запалення (ексудація) та розвитку запального набряку легеневої тканини.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Медіатори запалення

Під час процесу первинної та вторинної альтерації вивільняється велика кількість гуморальних та клітинних медіаторів запалення, які по суті визначають усі наступні події, що відбуваються у вогнищі запалення. Гуморальні медіатори утворюються в рідких середовищах (плазмі та тканинній рідині), клітинні медіатори вивільняються під час руйнування структур клітинних елементів, що беруть участь у запаленні, або ж знову утворюються в клітинах під час процесу запалення.

До гуморальних медіаторів запалення належать деякі похідні комплементу (C5a, C3a, C3b та комплекс C5-C9), а також кініни (брадикінін, калідин).

Система комплементу складається приблизно з 25 білків (компонентів комплементу), що знаходяться в плазмі та тканинній рідині. Деякі з цих компонентів відіграють роль у захисті тканини легень від чужорідних мікроорганізмів. Вони руйнують бактеріальні клітини, а також власні клітини організму, інфіковані вірусами. Фрагмент C3b бере участь в опсопізації бактерій, що сприяє їх фагоцитозу макрофагами.

Ключовим фрагментом комплементу є компонент С3, який активується двома шляхами – класичним та альтернативним. Класичний шлях активації комплементу «запускається» імунними комплексами IgG, IgM, а альтернативний – безпосередньо бактеріальними полісахаридами та агрегатами IgG, IgA та IgE.

Обидва шляхи активації призводять до розщеплення компонента C3 та утворення фрагмента C3b, який виконує багато функцій: активує всі інші компоненти комплементу, опсонізує бактерії тощо. Основну бактерицидну дію здійснює так званий мембранно-атакуючий комплекс, що складається з кількох компонентів комплементу (C5-C9), який фіксується на мембрані чужорідної клітини, вбудовується в клітинну мембрану та порушує її цілісність. Через утворені канали вода та електроліти спрямовуються в клітину, що призводить до її загибелі. Однак така ж доля чекає й пошкоджені клітини самої легеневої тканини, якщо вони набувають властивостей чужорідного агента.

Інші компоненти комплементу (C3a, C5a) мають здатність збільшувати проникність посткапілярів та капілярів, впливати на тучні клітини та тим самим збільшувати вивільнення гістаміну, а також «притягувати» нейтрофіли до місця запалення (C5a), виконуючи функцію хемотаксису.

Кініни – це група поліпептидів з високою біологічною активністю. Вони утворюються з неактивних попередників, присутніх у плазмі крові та тканинах. Активація калікреїн-кінінової системи відбувається при будь-якому пошкодженні тканин, наприклад, ендотелію капілярів. Під впливом активованого фактора Хагемаля (фактора згортання крові XII) прекалікреїни перетворюються на фермент калікреїн, який, у свою чергу, впливаючи на білок кініноген, призводить до утворення брадикініну – основного ефектора калікреїн-кінінової системи. При цьому з кініногену утворюється калідин-10, який відрізняється від брадикініну наявністю додаткового залишку лізину в молекулі.

Основний біологічний ефект брадикініну полягає у вираженому розширенні артеріол та підвищенні проникності мікросудин. Крім того, брадикінін:

• пригнічує еміграцію нейтрофілів до місця запалення;
• стимулюють міграцію лімфоцитів та секрецію деяких цитокінів;
• посилює проліферацію фібробластів та синтез колагену;
• знижує поріг чутливості больових рецепторів, якщо вони розташовані у вогнищі запалення, тим самим сприяючи виникненню больового синдрому;
• діє на тучні клітини, збільшуючи вивільнення гістаміну;
• посилює синтез простагландинів різними типами клітин.

Основні прозапальні ефекти брадикініну, який виробляється в надлишку під час пошкодження тканин, полягають у наступному:

• вазодилатація;
• підвищена проникність судин;
• прискорення міграції лімфоцитів до місця запалення та утворення певних цитокінів;
• підвищена чутливість больових рецепторів;
• посилення процесів проліферації фібробластів та синтезу колагену.

Дія брадикініну повністю блокується кініназами, локалізованими в різних тканинах. Слід пам'ятати, що здатністю руйнувати брадикінін також володіє ангіотензинперетворюючий фермент (АПФ), який іноді називають «кініназою-II».

Численні клітинні медіатори запалення представлені вазоактивними амінами, метаболітами арахідонової кислоти, лізосомальними ферментами, цитокінами, метаболітами активного кисню, нейропептидами тощо.

Гістамін є найважливішим клітинним медіатором запалення. Він утворюється з L-гістидину ферментом гістидиндекарбоксилази. Основним джерелом гістаміну є тучні клітини та, меншою мірою, базофіли та тромбоцити. Вплив гістаміну реалізується через два відомі на сьогодні типи мембранних рецепторів: H1-H2. Стимуляція H1-рецепторів викликає скорочення гладкої мускулатури бронхів, підвищення проникності судин та звуження венул, а стимуляція H2-рецепторів збільшує секрецію бронхіальними залозами, збільшує проникність судин та розширює артеріоли.

У розвитку запалення судинні ефекти гістаміну є найбільш значними. Оскільки пік його дії настає протягом 1-2 хвилин після вивільнення з опасистих клітин, а тривалість дії не перевищує 10 хвилин, гістамін, а також нейромедіатор серотонін, вважаються основними медіаторами початкових порушень мікроциркуляції у вогнищі запалення та швидкого збільшення проникності судин. Цікаво, що, впливаючи на рецептори судинної стінки, гістамін викликає розширення артеріол, а через H1-рецептори - звуження венул, що супроводжується підвищенням внутрішньокапілярного тиску та збільшенням проникності судин.

Крім того, впливаючи на H2-рецептори нейтрофілів, гістамін певною мірою обмежує їх функціональну активність (протизапальний ефект). Впливаючи на H1-рецептори моноцитів, гістамін, навпаки, стимулює їхню прозапальну активність.

Основні ефекти гістаміну, що вивільняється з гранул тучних клітин після активації:

• звуження бронхів;
• розширення артеріол;
• підвищена проникність судин;
• стимуляція секреторної активності бронхіальних залоз;
• стимуляція функціональної активності моноцитів під час запалення та пригнічення функції нейтрофілів.

Слід також пам’ятати про системні ефекти підвищеного рівня гістаміну: гіпотензія, тахікардія, вазодилатація, почервоніння обличчя, головний біль, свербіж шкіри тощо.

Ейкозаноїди є центральною медіаторною ланкою запальної реакції. Вони утворюються в процесі метаболізму арохідонової кислоти майже всіма типами ядерних клітин (огрядними клітинами, моноцитами, базофілами, нейтрофілами, тромбоцитами, еозинофілами, лімфоцитами, епітеліальними та ендотеліальними клітинами) при їх стимуляції.

Арахідонова кислота утворюється з фосфоліпідів клітинних мембран під дією фосфоліпази А2. Подальший метаболізм арахідонової кислоти здійснюється двома шляхами: циклооксигеназним та ліпоксигеназним. Циклооксигеназний шлях призводить до утворення простагландинів (ПГ) та тромбоксану А2g (ТХА2), ліпоксигеназний шлях – до утворення лейкотрієнів (ЛТ). Основним джерелом простагландинів та лейкотрієнів є тучні клітини, моноцити, нейтрофіли та лімфоцити, що мігрували до місця запалення. Базофіли беруть участь лише в утворенні лейкотрієнів.

Під впливом простагландинів PGD2, PGE2 та лейкотрієнів LTC4, LTD4 та LTE4 відбувається значне розширення артеріол та збільшення проникності судин, що сприяє розвитку запальної гіперемії та набряку. Крім того, PGD2, PGE2, PGF2b, тромбоксан A2 та лейкотрієни LTQ, LTD4 та LTE4 разом з гістаміном та ацетилхоліном викликають скорочення гладкої мускулатури бронхів та бронхоспазм, а лейкотрієни LTC4, LTD4 та LTE4 – збільшення секреції слизу. Простагландин PGE2 підвищує чутливість больових рецепторів до брадикініну та гістаміну,

Основні ефекти простагландинів та лейкотрієнів у вогнищі запалення

Метаболіти арахідонової кислоти	Основні ефекти у вогнищі запалення
Простагландини та тромбоксан А2
ПГД 2	Бронхоспазм Вазодилатація Підвищена проникність судин Пригнічення секреторної та проліферативної активності лімфоцитів
СТЕР 2	Бронхоспазм Вазодилатація Підвищена проникність судин Підвищена температура тіла Підвищена чутливість больових рецепторів до брадикініну та гістаміну
ПГФ -2а	Бронхоспазм Звуження легеневих судин
Захищене географічне ім'я (ЗГІ)	Звуження легеневих судин Пригнічення секреторної та проліферативної активності лімфоцитів
TXA 2	Скорочення гладких м'язів, бронхоспазм Звуження легеневих судин Хемотаксис та адгезія лейкоцитів Підвищена агрегація та активація тромбоцитів
Лейкотрієни
ЛТБ 4	Хемотаксис та адгезія лейкоцитів Пригнічення секреторної та проліферативної активності лімфоцитів
Довгостроковий період 4	Бронхоспазм Вазодилатація Підвищена проникність судин Підвищене виділення слизу в бронхах
ТОВ 4	Бронхоспазм Вазодилатація Підвищена проникність судин Підвищене виділення слизу в бронхах
LTE 4	Бронхоспазм Вазодилатація Підвищена проникність судин Підвищене виділення слизу в бронхах Бронхіальна гіперактивність

Цікаво, що простагландини PGF2a, PGI та тромбоксан A2 викликають не вазодилатацію, а їх звуження та, відповідно, запобігають розвитку запального набряку. Це свідчить про те, що ейкозаноїди мають здатність модулювати основні патофізіологічні процеси, характерні для запалення. Наприклад, деякі метаболіти арахідонової кислоти стимулюють хемотаксис лейкоцитів, посилюючи їх міграцію до місця запалення (LTB4, TXA2, PGE2), а інші, навпаки, пригнічують активність нейтрофілів та лімфоцитів (PGF2b).

Основними патофізіологічними ефектами більшості метаболітів арахідонової кислоти (простагландинів та лейкотрієнів) у місці запалення є:

• вазодилатація;
• підвищена проникність судин;
• підвищене виділення слизу;
• скорочення гладкої мускулатури бронхів;
• підвищена чутливість больових рецепторів;
• посилена міграція лейкоцитів до вогнища запалення.

Деякі ейкозаноїди мають протилежні ефекти, що демонструє важливу регуляторну роль простагландинів та лейкотрієнів у запальному процесі.

Цитокіни – це група поліпептидів, що утворюються під час стимуляції лейкоцитів, ендотеліальних та інших клітин і визначають не тільки багато локальних патофізіологічних змін, що відбуваються у вогнищі запалення, але й ряд загальних (системних) проявів запалення. Наразі відомо близько 20 цитокінів, найважливішими з яких є інтерлейкіни 1-8 (IL 1-8), фактор некрозу пухлини (TNFa) та інтерферони. Основними джерелами цитокінів є макрофаги, Т-лімфоцити, моноцити та деякі інші клітини.

У вогнищі запалення цитокіни регулюють взаємодію макрофагів, нейтрофілів, лімфоцитів та інших клітинних елементів і разом з іншими медіаторами визначають характер запальної реакції в цілому. Цитокіни підвищують проникність судин, сприяють міграції лейкоцитів до вогнища запалення та їх адгезії, посилюють фагоцитоз мікроорганізмів, а також репаративні процеси у вогнищі пошкодження. Цитокіни стимулюють проліферацію Т- та В-лімфоцитів, а також синтез антитіл різних класів.

Така стимуляція В-лімфоцитів відбувається за обов'язкової участі інтерлейкінів IL-4, IL-5, IL-6, що вивільняються Т-лімфоцитами. В результаті під впливом цитокінів відбувається проліферація В-лімфоцитів, що продукують. Останні фіксуються на мембранах тучних клітин, які «підготовлені» до цього завдяки дії інтерлейкіну IL-3.

Як тільки покрита IgG тучна клітина зустрічає відповідний антиген, і останній зв'язується з антитілом, розташованим на її поверхні, відбувається дегрануляція тучної клітини, з якої вивільняється велика кількість медіаторів запалення (гістамін, простагландини, лейкотрієни, протеази, цитокіни, фактор активації тромбоцитів тощо), що запускають запальний процес.

Окрім місцевих ефектів, що спостерігаються безпосередньо у вогнищі запалення, цитокіни беруть участь у загальних системних проявах запалення. Вони стимулюють гепатоцити до вироблення білків гострої фази запалення (IL-1, IL-6, IL-11, TNF тощо), впливають на кістковий мозок, стимулюючи всі паростки кровотворення (IL-3, IL-11), активують систему згортання крові (TNFa), беруть участь у появі лихоманки тощо.

У вогнищі запалення цитокіни підвищують проникність судин, сприяють міграції лейкоцитів до вогнища запалення, посилюють фагоцитоз мікроорганізмів, репаративні процеси у вогнищі пошкодження, стимулюють синтез антитіл, а також беруть участь у загальносистемних проявах запалення.

Тромбоцитарний активуючий фактор (ФАТ) виробляється в опасистих клітинах, нейтрофілах, моноцитах, макрофагах, еозинофілах та тромбоцитах. Він є потужним стимулятором агрегації тромбоцитів та подальшої активації фактора згортання крові XII (фактора Хагемана), що, у свою чергу, стимулює утворення кінінів. Крім того, ФАТ викликає виражену клітинну інфільтрацію слизової оболонки дихальних шляхів, а також гіперреактивність бронхів, що супроводжується схильністю до бронхоспазму.

Катіонні білки, що вивільняються зі специфічних гранул нейтрофілів, мають високі бактерицидні властивості. Завдяки електростатичній взаємодії вони адсорбуються на негативно зарядженій мембрані бактеріальної клітини, порушуючи її структуру, що призводить до загибелі бактеріальної клітини. Однак слід пам'ятати, що катіонні білки, крім своєї захисної функції, мають здатність пошкоджувати власні ендотеліальні клітини, що значно підвищує проникність судин.

Лізосомальні ферменти в основному забезпечують руйнування (лізис) залишків бактеріальних клітин, а також пошкоджених і мертвих клітин самої тканини легень. Основним джерелом лізосомальних протеаз (еластази, катепсину G та колагеназ) є нейтрофіли, моноцити та макрофаги. У місці запалення протеази викликають ряд ефектів: вони пошкоджують базальну мембрану судин, підвищують проникність судин та руйнують залишки клітин.

У деяких випадках пошкодження сполучнотканинного матриксу судинного ендотелію протеазами призводить до сильної фрагментації ендотеліальних клітин, що може призвести до розвитку крововиливів та тромбозів. Крім того, лізосомальні ферменти активують систему комплементу, калікреїн-кінінову систему, систему згортання крові та фібриноліз, а також вивільняють цитокіни з клітин, що підтримує запалення.

Активні метаболіти кисню

Збільшення інтенсивності всіх метаболічних процесів у вогнищі запалення, «дихальний вибух» фагоцитів під час їх стимуляції, активація метаболізму арахідонової кислоти та інших ферментативних процесів у клітині супроводжуються надмірним утворенням вільнорадикальних форм кисню:

• супероксидний аніон (O');
• гідроксидний радикал (HO');
• синглетний кисень (O'3);
• перекис водню (H2O2) тощо

Через те, що зовнішні атомні або молекулярні орбіталі активних метаболітів кисню містять один або декілька неспарених електронів, вони мають підвищену реакційну здатність до взаємодії з іншими молекулами, що спричиняє так зване вільнорадикальне (або перекисне) окислення біомолекул. Особливе значення має вільнорадикальне окислення ліпідів, таких як фосфоліпіди, що входять до складу клітинних мембран. В результаті вільнорадикального окислення ненасичені ліпіди швидко руйнуються, порушується структура та функція клітинної мембрани, і, зрештою, клітина гине.

Зрозуміло, що високий руйнівний потенціал вільнорадикальних метаболітів кисню проявляється як стосовно бактеріальних клітин, так і стосовно власних клітин легеневої тканини організму та фагоцитів. Остання обставина свідчить про участь вільнорадикального окислення у запальному процесі.

Слід також пам'ятати, що інтенсивність вільнорадикального окислення ліпідів, вуглеводів та білків зазвичай регулюється системою антиоксидантного захисту, яка пригнічує утворення вільних радикалів або інактивує продукти перекисного окислення. До найбільш значущих антиоксидантів належать: супероксиддисмутаза; глутатіонпероксидаза; токофероли (вітамін Е); аскорбінова кислота (вітамін С).

Зниження антиоксидантного захисту, наприклад, у пацієнтів, які зловживають курінням, або при недостатньому споживанні токоферолу, аскорбінової кислоти та селену, сприяє подальшому прогресуванню та затяжному запаленню.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Порушення мікроциркуляції з ексудацією та еміграцією лейкоцитів

Різні судинні порушення, що розвиваються у вогнищі запалення після впливу інфекційного агента, мають вирішальне значення у розвитку запальної гіперемії, набряку та ексудації і значною мірою визначають клінічну картину захворювання. Судинні запальні реакції включають:

1. Короткочасний спазм кровоносних судин, що виникає рефлекторно одразу після шкідливої дії інфекційного агента на тканину легень.
2. Артеріальна гіперемія пов'язана з впливом численних медіаторів запалення на тонус артеріол і викликає дві характерні ознаки запалення: почервоніння та місцеве підвищення температури тканин.
3. Венозна гіперемія, яка супроводжує весь перебіг запального процесу та визначає основні патологічні порушення мікроциркуляції у вогнищі запалення.

Неповна або справжня запальна гіперемія характеризується значним збільшенням кровонаповнення запаленої ділянки легені та, одночасно, вираженими порушеннями мікроциркуляції внаслідок підвищеної в'язкості крові, агрегації еритроцитів і тромбоцитів, схильності до тромбоутворення, уповільнення кровотоку і навіть застою крові в деяких гілках мікросудин. В результаті відбувається набряк судинного ендотелію та збільшення його адгезивності. Це створює умови для адгезії нейтрофілів, моноцитів та інших клітинних елементів до ендотелію. Ендотеліальні клітини набрякають і округляються, що супроводжується збільшенням міжендотеліальних щілин, через які відбувається ексудація та масивна міграція лейкоцитів у запалену тканину.

Ексудація – це виділення рідкої частини крові, що містить білок (ексудату), через судинну стінку в запалену тканину. Три основні механізми визначають процес ексудації.

1. Підвищена проникність судинної стінки (перш за все венул і капілярів), викликана, перш за все, впливом самого збудника пневмонії, численних медіаторів запалення, а також порушеннями мікроциркуляції
2. Підвищення фільтраційного тиску крові в судинах, розташованих у вогнищі запалення, що є прямим наслідком запальної гіперемії.
3. Підвищений осмотичний та онкотичний тиск у запаленій тканині, спричинений руйнуванням клітинних елементів запаленої тканини та руйнуванням високомолекулярних компонентів, що вивільняються з клітини. Це збільшує надходження води до вогнища запалення та посилює набряк тканин.

Всі три механізми забезпечують вихід рідкої частини крові з судини та її затримку у вогнищі запалення. Ексудація здійснюється не тільки через розширені міжендотеліальні щілини, але й активно самими ендотеліальними клітинами. Останні захоплюють плазмові мікробульбашки та транспортують їх до базальної мембрани, а потім викидають у тканину.

Слід пам'ятати, що запальний ексудат суттєво відрізняється за складом від транссудату незапального походження. Це пов'язано, перш за все, з тим, що під час запалення порушення проникності судин зумовлене дією численних лейкоцитарних факторів, які пошкоджують судинну стінку. При незапальному набряку (наприклад, при гемодинамічному або токсичному набряку легень) лейкоцитарні фактори практично не впливають на судинну стінку і порушення проникності судин виражено в меншій мірі.

Значне порушення проникності судин під час запалення пояснюється тим, що ексудат відрізняється, перш за все, дуже високим вмістом білка (>30 г/л). Причому, при невеликому ступені порушення проникності в ексудаті переважають альбуміни, а при більш значному пошкодженні судинної стінки - глобуліни і навіть фібриноген.

Друга відмінність між ексудатом і трансудатом полягає в клітинному складі патологічного випоту. Ексудат характеризується значним вмістом лейкоцитів, переважно нейтрофілів, моноцитів, макрофагів, а при тривалому запаленні – Т-лімфоцитів. Трансудат не характеризується високим вмістом клітинних елементів.

Залежно від білкового та клітинного складу розрізняють кілька видів ексудату:

1. серозний;
2. фібринозний;
3. гнійний;
4. гнильний;
5. геморагічний;
6. змішаний.

Серозний ексудат характеризується помірним збільшенням (30-50 г/л) переважно дрібнодисперсного білка (альбуміну), незначним збільшенням питомої щільності рідини (до 1,015-1,020) та відносно низьким вмістом клітинних елементів (поліморфноядерних лейкоцитів).

Фібринозний ексудат свідчить про значне порушення проникності судин у вогнищі запалення. Він характеризується дуже високим вмістом фібриногену, який легко трансформується у фібрин при контакті з пошкодженими тканинами. Нитки фібрину надають ексудату своєрідного вигляду, що нагадує ворсинчасту плівку, розташовану поверхнево на слизовій оболонці дихальних шляхів або стінках альвеол. Фібринова плівка легко відділяється, не порушуючи слизову оболонку альвеолоцитів. Фібринозний ексудат є характерною ознакою так званого крупозного запалення (включаючи крупозну пневмонію).

Гнійний ексудат характеризується дуже високим вмістом білка та поліморфноядерних лейкоцитів. Він типовий для гнійних захворювань легень (абсцес, бронхоектазія тощо) і часто супроводжує запалення, спричинене стрептококами. Якщо до цієї бактеріальної мікрофлори приєднуються патогенні анаероби, ексудат набуває гнильного характеру – має брудно-зелений колір і дуже неприємний, різкий запах.

Геморагічний ексудат характеризується високим вмістом еритроцитів, що надає ексудату рожевого або червоного кольору. Поява еритроцитів в ексудаті свідчить про значне пошкодження судинної стінки та порушення її проникності.

Якщо гостре запалення викликане гнійними мікробами, в ексудаті переважають нейтрофіли. При хронічному запаленні ексудат містить переважно моноцити та лімфоцити, а нейтрофіли присутні тут у невеликій кількості.

Центральною подією в патогенезі запалення є вивільнення лейкоцитів у вогнище запалення. Цей процес ініціюється різними хемотаксичними агентами, що вивільняються мікроорганізмами, фагоцитами та пошкодженими клітинами самої легеневої тканини: бактеріальними пептидами, деякими фрагментами комплементу, метаболітами арахідонової кислоти, цитокінами, продуктами розпаду гранулоцитів тощо.

В результаті взаємодії хемотаксичних агентів з рецепторами фагоцитів останні активуються, і всі метаболічні процеси у фагоцитах посилюються. Відбувається так званий «дихальний вибух», що характеризується рідкісним збільшенням споживання кисню та утворенням його активних метаболітів.

Це сприяє підвищенню адгезивності лейкоцитів та їх приклеюванню до ендотелію – розвивається феномен крайового стояння лейкоцитів. Лейкоцити вивільняють псевдоподії, які проникають у міжендотеліальні щілини. Потрапляючи в простір між шаром ендотелію та базальною мембраною, лейкоцити виділяють лізосомальні протеїнази, які розчиняють базальну мембрану. В результаті лейкоцити потрапляють у вогнище запалення та «амебоподібно» рухаються до його центру.

Протягом перших 4-6 годин від початку запалення з судинного русла у вогнище запалення проникають нейтрофіли, через 16-24 години – моноцити, які тут перетворюються на макрофаги, а вже потім на лімфоцити.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Поширення

Під запальною проліферацією розуміють розмноження специфічних клітинних елементів тканини, втрачених внаслідок запалення. Проліферативні процеси починають переважати на пізніх стадіях запалення, коли у вогнищі досягнуто достатнього ступеня «очищення» тканин від збудників пневмонії, а також від загиблих лейкоцитів та продуктів зміни самої легеневої тканини. Завдання «очищення» вогнища запалення виконують нейтрофіли, моноцити та альвеолярні макрофаги за допомогою вивільнених лізосомальних ферментів (протеїназ) та цитокінів.

Проліферація легеневої тканини відбувається за рахунок мезенхімальних елементів строми та елементів легеневої паренхіми. Важливу роль у цьому процесі відіграють фібробласти, що синтезують колаген та еластин, і секретують основну міжклітинну речовину – глікозаміноглікани. Крім того, під впливом макрофагів у вогнищі запалення відбувається проліферація ендотеліальних та гладком'язових клітин та неоплазія мікросудин.

При значному пошкодженні тканини її дефекти заміщуються проліферуючою сполучною тканиною. Цей процес лежить в основі формування пневмосклерозу, як одного з можливих наслідків пневмонії.