Передчасне статеве дозрівання

Передчасне статеве дозрівання (ПП) – це порушення розвитку у дівчаток, яке проявляється однією або всіма ознаками статевої зрілості у віці, що на 2,5 або більше стандартних відхилень (2,5 SD або σ) нижче середнього віку їх початку в популяції здорових дітей. Наразі в більшості країн світу статеве дозрівання вважається передчасним, якщо будь-яка з його ознак присутня у білих дівчаток віком до 7 років та у чорношкірих дівчаток віком до 6 років.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Епідеміологія

Передчасне статеве дозрівання зустрічається у 0,5% дівчаток у популяції. Серед усіх гінекологічних патологій дитячого віку передчасне статеве дозрівання становить 2,5–3,0%. У 90% дівчаток повна форма передчасного статевого дозрівання зумовлена патологією центральної нервової системи (ЦНС), у тому числі на тлі об'ємно-займаючих уражень головного мозку (45%). Синдром Мак-К'юна-Олбрайта-Брайцева виявляється у 5%, естроген-продукуючі пухлини яєчників - у 2,6% дівчаток з передчасним статевим дозріванням. Передчасне телархе зустрічається у 1% дівчаток віком до 3 років і в 2–3 рази перевищує частоту справжніх форм передчасного статевого дозрівання. Частота вродженої гіперплазії кори надниркових залоз з дефіцитом 21-гідроксилази становить 0,3% у популяції дітей віком до 8 років.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Причини передчасного статевого дозрівання

ГТ-залежне передчасне статеве дозрівання може бути спричинене сімейною схильністю (ідіопатичний варіант), пухлинами або іншими патологічними процесами в гіпоталамо-гіпофізарній ділянці (церебральний варіант). Рідкісною причиною ГТ-залежного передчасного статевого дозрівання є спадковий синдром Рассела-Сільвера, що супроводжується помірно надмірною продукцією гонадотропінів з раннього дитинства.

Передчасне статеве дозрівання може бути спричинене надмірною секрецією андрогенів надниркових залоз при некласичній вродженій дисфункції кори надниркових залоз, андроген-продукуючих пухлинах яєчників (арренобластома, ліпідноклітинна пухлина, гонадобластома, дисгермінома, тератома, хоріокарцинома) або надниркових залоз (аденома, андробластома). Андроген-продукуючі пухлини надниркових залоз та яєчників рідко вражають дівчаток.

Передчасне телархе та менархе (вкрай рідко) можуть виникати на тлі персистуючих фолікулярних кіст, гранульозоклітинних пухлин яєчників, вродженого та/або нелікованого гіпотиреозу (синдром Ван Віка-Громбаха), пухлин, що продукують естрогени, хоріонічний гонадотропін людини та гонадотропіни, а також при екзогенному введенні естрогенів та естрогеноподібних сполук у вигляді ліків або з харчовими продуктами. ГТ-незалежне ізосексуальне передчасне статеве дозрівання виникає при синдромі Мак-К'юна-Олбрайта-Брайцева, коли передчасне телархе та менархе розвиваються в результаті вродженої мутації гена рецепторного білка (білка GSα), що викликає неконтрольовану активацію синтезу естрогенів.

У дівчаток з частковим передчасним статевим дозріванням можливий спонтанний регрес вторинних статевих ознак, і подальший розвиток дитини відбувається відповідно до вікових норм. З іншого боку, фонова умова, що спричинила появу вторинної статевої ознаки, може за принципом зворотного зв'язку активувати гіпоталамічні структури та призвести до повного передчасного статевого дозрівання.

Форми

Офіційно прийнятої класифікації передчасного статевого дозрівання немає. Наразі розрізняють гонадотропінзалежне (центральне або справжнє) та гонадотропіннезалежне (периферичне або хибне) передчасне статеве дозрівання. Згідно з МКХ-10, гонадотропінзалежне (ГТ-залежне) передчасне статеве дозрівання позначається як передчасне статеве дозрівання центрального походження. ГТ-залежне передчасне статеве дозрівання завжди є повним, оскільки проявляється всіма ознаками статевого дозрівання та прискореним закриттям зон росту у дівчаток віком до 8 років зі збереженням фізіологічної швидкості дозрівання інших органів і систем.

У пацієнтів з ГТ-незалежним передчасним статевим дозріванням спостерігаються ізосексуальні або гетеросексуальні прояви залежно від причини захворювання. Часткове ГТ-незалежне передчасне статеве дозрівання характеризується передчасним розвитком однієї з ознак статевого дозрівання – молочних залоз (передчасне телархе), лобкового волосся (передчасне пубархе), менструації (передчасне менархе), рідше – 2 ознак (телархе та менархе).

Передчасне телархе — це одностороннє або двостороннє збільшення молочних залоз до Ma2 за Таннером, частіше лівої молочної залози. У цьому випадку, як правило, відсутня пігментація ареоли сосків, оволосіння статевих органів та ознаки естрогенізації зовнішніх і внутрішніх статевих органів не проявляються.

Передчасний ріст лобкового волосся у дівчаток віком 6–8 років, не пов'язаний з розвитком інших ознак статевого дозрівання. Якщо передчасний ріст лобкового волосся відбувається у дівчаток з вірилізацією зовнішніх статевих органів, це класифікується як гетеросексуальне передчасне статеве дозрівання, незалежне від гонадотропін-рилізинг-гормону (незалежне від ГнРГ).

Передчасне менархе — це наявність циклічних маткових кровотеч у дівчаток віком до 10 років за відсутності інших вторинних статевих ознак.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Діагностика передчасного статевого дозрівання

Головною метою діагностики передчасного статевого дозрівання є:

• визначення форми захворювання (повна, часткова);
• визначення характеру активації передчасного статевого дозрівання (ГТ-залежного та ГТ-незалежного);
• визначення джерела надмірної секреції гонадотропних та стероїдних гормонів.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Анамнез та фізикальне обстеження

Обов'язкові методи для всіх дівчат з будь-якими ознаками передчасного статевого дозрівання:

• збір анамнезу;
• фізикальне обстеження та порівняння ступеня фізичної та статевої зрілості за Таннером з віковими стандартами;
• вимірювання артеріального тиску у дівчат з гетеросексуальним передчасним статевим дозріванням;
• уточнення психологічних особливостей пацієнта.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Лабораторні методи

Визначення рівнів ФСГ, ЛГ, пролактину, ТТГ, естрадіолу, тестостерону, 17-гідроксипрогестерону (17-ОП), дегідроепіандростеронсульфату (ДГЕАС), кортизолу, вільного Т4 та вільного Т3. Одноразове визначення рівня ЛГ та ФСГ має мало інформації для діагностики передчасного статевого дозрівання.

Проведення тестів, що стимулюють та пригнічують вироблення стероїдних гормонів

Тест із синтетичним аналогом ГнРГ проводиться в ранкові години після повноцінного нічного сну. Оскільки секреція гонадотропіну має імпульсний характер, початкові значення ЛГ та ФСГ слід визначати двічі – за 15 хвилин до та безпосередньо перед введенням гонадотропін-рилізинг-гормону. Базальна концентрація розраховується як середнє арифметичне 2 вимірювань. Препарат, що містить аналог ГнРГ для щоденного застосування (трипторелін), вводять швидко одноразово внутрішньовенно в дозі 25-50 мкг/м2 ⁽ зазвичай 100 мкг) з подальшим забором венозної крові на початку дослідження, через 15, 30, 45, 60 та 90 хвилин. Початковий рівень порівнюють з будь-якими 3 найвищими стимульованими значеннями. Максимальне підвищення рівня ЛГ зазвичай визначається через 30 хвилин після введення препарату, а ФСГ – через 60-90 хвилин. Збільшення рівня ЛГ та ФСГ більш ніж у 10 разів від початкового рівня або до значень, характерних для пубертатного періоду, тобто що перевищують 5–10 МО/л, свідчить про розвиток повного ГТ-залежного передчасного статевого дозрівання. Збільшення рівня ФСГ при збереженні мінімальних концентрацій ЛГ у відповідь на тест з триптореліном у пацієнтів з передчасним телархе свідчить про низьку ймовірність розвитку ГТ-залежного передчасного статевого дозрівання. У дітей з іншими частковими формами передчасного статевого дозрівання рівень ЛГ та ФСГ після тесту дорівнює такому у дітей віком до 8 років.

У дівчаток з передчасним статевим дозріванням слід провести незначний глюкокортикоїдний тест, якщо у венозній крові виявлено підвищений рівень 17-ОП та/або ДГЕАС і тестостерону. Препарати, що містять глюкокортикоїдні гормони (дексаметазон, преднізолон), слід приймати перорально протягом 2 днів. Добова доза дексаметазону повинна становити 40 мкг/кг, а преднізолону у дівчаток віком до 5 років - 10 мг/кг, 5-8 років - 15 мг/кг. При проведенні тесту венозну кров слід збирати вранці перед прийомом препарату та вранці 3-го дня (після 2-го дня його прийому). У нормі у відповідь на прийом препарату рівень 17-ОП, ДГЕАС та тестостерону знижується на 50% і більше. Відсутність динаміки концентрацій гормонів свідчить про наявність андроген-продукуючої пухлини.

Тест з синтетичним АКТГ (тетракозактидом) короткої або пролонгованої дії проводиться при виявленні підвищеного рівня 17-ОП, ДГЕАС у плазмі крові та низького або нормального рівня кортизолу, щоб виключити некласичну форму ВГНЗ. Тест слід проводити в умовах стаціонару, оскільки після введення препарату можливе різке підвищення артеріального тиску та розвиток алергічних реакцій. Тетракозактид [α-(1-24)-кортикотропін] вводять у дозі 0,25–1 мг підшкірно або внутрішньовенно одразу після забору венозної крові о 8–9 ранку. При введенні препарату короткої дії забір проби оцінюють через 30 та 60 хвилин. Після введення тетракозактиду пролонгованої дії забір венозної крові повторюють щонайменше через 9 годин. При оцінці результатів тесту слід порівнювати початковий та стимульований рівні 17-ОП та кортизолу. У пацієнтів з передчасним статевим дозріванням некласичну вульгарну артерію (ВГН) можна запідозрити, якщо вихідний рівень 17-ОП підвищується на 20–30% або більш ніж на 6 стандартних відхилень від вихідного рівня. Рівень стимульованого 17-ОП, що перевищує 51 нмоль/л, є найважливішим маркером некласичної ВГН. Під час проведення тесту з тетракозактидом пролонгованої дії можна орієнтуватися на індекс дискримінації:

D = [0,052×(17-OP2)] + [0,005×(K1)/(17-OP1)] - [0,018×(K2)/(17-OP2),

Де D – індекс дискримінації; K1 та 17-OP1 – початковий рівень кортизолу та 17-OP-прогестерону; K2 та 17-OP2 – рівні гормонів через 9 годин після введення тетракозактиду. Діагноз некласичної недостатності 21-гідроксилази вважається підтвердженим при індексі дискримінації, що перевищує 0,069.

Інструментальні методи

• Ультразвукове дослідження внутрішніх статевих органів з оцінкою ступеня зрілості матки та яєчників, молочних залоз, щитовидної залози та надниркових залоз.
• Рентгенографія лівої кисті та променево-зап'ястного суглоба з визначенням ступеня диференціації скелета (біологічного віку) дитини. Порівняння біологічного та хронологічного віку.
• Електроенцефалографічне та ехоенцефалографічне дослідження для виявлення неспецифічних змін (поява патологічного ритму, подразнення підкіркових структур, підвищення судомної готовності), що найчастіше супроводжують передчасне статеве дозрівання на тлі органічних та функціональних порушень центральної нервової системи.
• Т2-зважена МРТ головного мозку показана всім дівчаткам з розвитком молочних залоз до 8 років, ростом лобкового волосся до 6 років та рівнем естрадіолу в сироватці крові вище 110 пмоль/л для виключення гамартоми та інших об'ємних уражень третього шлуночка та гіпофіза. Ретроперитонеальна та надниркова МРТ показана дівчаткам з передчасним статевим дозріванням.
• Біохімічне дослідження вмісту натрію, калію та хлору у венозній крові у пацієнтів з ознаками гетеросексуального передчасного статевого дозрівання.

Додаткові методи

• Цитогенетичне дослідження (визначення каріотипу).
• Молекулярно-генетичне тестування для виявлення специфічних дефектів гена активатора ферменту стероїдогенезу (21-гідроксилази), системи HLA у дівчаток з гетеросексуальним передчасним статевим дозріванням.
• Офтальмологічне обстеження, що включає огляд очного дна, визначення гостроти зору та полів зору за наявності ознак, характерних для синдрому Мак-К'юна-Олбрайта-Брайцева.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Диференціальна діагностика

ГТ-залежне передчасне статеве дозрівання

• Ідіопатичний (спорадичний або сімейний) варіант захворювання. Сімейний анамнез цих дітей вказує на ранній або передчасний статевий розвиток у родичів. Статеве дозрівання починається в терміни, близькі до фізіологічних, спостерігається ранній стрибок росту та розвиток молочних залоз. Пубертатні значення ЛГ, ФСГ, естрадіолу або пубертатна реакція на стимуляцію гонадотропін-рилізинг-гормоном за відсутності органічної та функціональної патології центральної нервової системи.
• Непухлинний варіант захворювання виявляється у пацієнтів з в анамнезом посттравматичних (включаючи родову травму), постзапальних або вроджених змін центральної нервової системи; інфекцій, перенесених у пренатальному періоді життя (цитомегало- та герпесвірусна інфекція, токсоплазмоз, сифіліс, туберкульоз, саркоїдоз), у немовлячому та ранньому дитинстві (менінгіт, арахноїдит, енцефаліт, абсцеси або гранулематозні постзапальні процеси). Психоневрологічний статус демонструє ознаки органічного психосиндрому: підвищена збудливість, емоційна розгальмованість. Неврологічне обстеження виявляє симптоми неспецифічного ураження ЦНС.
• Пухлинний варіант захворювання формується в результаті розростання гіпоталамічної гамартоми, гліоми, епендимоми, павутинної або паразитарної кісти дна третього шлуночка, аденоми та кісти гіпофіза, пінеаломи, і дуже рідко - на тлі розвитку краніофарингіоми. Відмінною рисою більшості пухлин є доброякісний та повільний ріст у порожнину шлуночка з обмеженим контактом зі стінкою третього шлуночка у вигляді вузької ніжки. Симптоми, що виникають під час розвитку пухлин, одноманітні та зумовлені місцем прикріплення, розміром та ступенем порушення відтоку спинномозкової рідини. Дрібні пухлини, крім передчасного статевого дозрівання, можуть клінічно проявлятися лише нападами головного болю з великими чіткими інтервалами. У дітей на піку нападу головного болю іноді спостерігаються загальна слабкість, химерна поза через децеребраційну ригідність, вимушений сміх (якщо пухлина розташована близько до ділянки, що регулює руховий сміх). Ще рідше спостерігаються епілептиформні судоми з вазомоторними порушеннями та сенсорним подразненням (ознобні тремори у вигляді короткочасних пароксизмів, рясне потовиділення, підвищення температури тіла від субфебрильної до 38–39 °C; рідше — втрата свідомості та тонічні судоми). Психічні розлади — скутість та апатія, але можуть розвиватися напади рухового неспокою.

Прямим наслідком гідроцефально-гіпертензивного синдрому є різні симптоми втрати зору внаслідок набряку сосків, пошкодження зорового перехрестя або патологічного подразнення черепних, переважно окорухових нервів (анізокорія, парез погляду, спрямованого вгору, тощо). Множинні гліоми, включаючи ті, що походять з ядер гіпоталамуса, можуть спричиняти передчасне статеве дозрівання у пацієнтів з нейрофіброматозом (хвороба Реклінгхаузена). Це захворювання, що успадковується за аутосомно-домінантним типом, характеризується множинною вогнищевою проліферацією скупчень нейроглії та елементів фіброзної тканини (проявляється на шкірі у вигляді гладких плям кавового кольору або підшкірних бляшок). Якщо одна з численних нейрогліом розташована в кліторі, може створитися хибне враження маскулінізації зовнішніх статевих органів, тобто гетеросексуального передчасного статевого дозрівання. Характерними ознаками є плямистість пахвових западин та множинні вісцеральні ураження. Кісткові дефекти (кісти, викривлення) виявляються вже на першому році життя. Гантелеподібні потовщення корінців спинномозкових нервів можуть викликати інтенсивний біль, що обмежує рухи дитини. Можливі судоми, порушення зору та розумова відсталість. Передчасне статеве дозрівання у дітей з нейрофіброматозом розвивається як справжнє повне передчасне статеве дозрівання в перші роки життя.

При органічній церебральній патології симптоми передчасного статевого дозрівання зазвичай з'являються пізніше або одночасно з розвитком неврологічних симптомів. Часто початок росту молочних залоз та менархе збігаються. ГТ-залежне передчасне статеве дозрівання супроводжується появою всіх повністю сформованих вторинних статевих ознак (Ma4-5/P4-5 за Таннером) і завжди закінчується передчасним менархе. Хронологічний вік клінічного дебюту захворювання коливається від 8 місяців до 6,5 років. Серед усіх дівчаток з ГТ-залежним передчасним статевим дозріванням лише 1/3 зберігають послідовність і темп статевого дозрівання. У перші роки захворювання в клінічній картині переважають естрогензалежні симптоми статевого дозрівання за відсутності андрогензалежних ознак (ізосексуальна форма). Помірно зрілі молочні залози (Ma2 за Таннером) зазвичай з'являються у дівчаток віком 1–3 роки одночасно з обох боків. Ранній початок і швидке прогресування вторинних статевих ознак характерні для гіпоталамічної гамартоми. У деяких дівчаток захворювання, почавшись з появи молочних залоз (передчасне телархе), може довго не проявлятися іншими ознаками статевого дозрівання. Неповна форма ГТ-залежного передчасного статевого дозрівання часто зберігається до адренархе (6-8 років), після чого швидко (через 1-2 роки) настають пубархе та менархе. Гормональне обстеження виявляє підвищення рівня естрогенів на тлі підвищеного початкового та стимульованого триптореліном рівня гонадотропних гормонів (ЛГ, ФСГ). При ГТ-залежному передчасному статевому дозріванні розміри матки та яєчників (об'єм понад 3 мм, мультифолікулярні зміни структури - поява понад 6 фолікулів діаметром понад 4 мм) відповідають таким у дівчаток пубертатного віку. У дівчаток, що менструюють, з передчасним статевим дозріванням об'єм обох яєчників та розміри матки відповідають статевозрілим показникам. У всіх пацієнток з ГТ-залежним передчасним статевим дозріванням прискорений розвиток кісткової системи призводить до випередження календарного віку за кістковим віком на 2 і більше років та швидкого подальшого закриття зон росту. На початку статевого дозрівання ці дівчата значно випереджають своїх однолітків у фізичному розвитку, але вже в підлітковому віці мають диспластичну статуру через короткі кінцівки та широкий кістковий таз, довгий хребет та вузький плечовий пояс. Винятком є дівчата з ГТ-залежним передчасним статевим дозріванням при синдромі Рассела-Сільвера. Це спадкове захворювання характеризується затримкою внутрішньоутробного розвитку, порушенням формування кісток черепа (трикутне обличчя) та скелета (виражена асиметрія тулуба та кінцівок при низькому зрості) у ранньому дитинстві. Захворювання протікає при помірно надмірній продукції гонадотропінів. Доношені новонароджені з цією патологією мають недостатню довжину та масу тіла (зазвичай менше 2000 г) та відстають від своїх однолітків у зростанні на всіх етапах життя. Однак,кістковий та календарний вік цих дітей збігаються. Повна форма передчасного статевого дозрівання розвивається у дівчаток із синдромом Рассела-Сільвера до 5-6 років.

У дівчаток з повною формою ГТ-залежного передчасного статевого дозрівання психічний, емоційний та інтелектуальний розвиток, незважаючи на зовнішню дорослість, відповідає календарному віку.

Повні форми можуть виникати у дівчаток з GT-незалежним передчасним статевим дозріванням, а також після променевої та хіміотерапії або після хірургічного лікування внутрішньочерепних пухлин головного мозку.

[ 30 ], [ 31 ]

ГТ-незалежне передчасне статеве дозрівання (ізосексуальне)

Передчасне телархе. Вибіркове збільшення молочних залоз найчастіше спостерігається у дівчаток віком до 3 та старше 6 років. Як правило, відсутня пігментація ареол сосків, ріст статевих органів та ознаки естрогенізації зовнішніх та внутрішніх статевих органів. В анамнезі дівчаток з передчасним телархе, як правило, немає даних про грубу патологію в антенатальному та постнатальному періодах. Фізичний розвиток відповідає віку. Випередження дозрівання кісткової системи не перевищує 1,5–2 років і далі не прогресує. У деяких випадках у дівчаток з передчасним телархе спостерігаються епізодичні сплески секреції ФСГ та естрадіолу на тлі препубертатного рівня ЛГ. У дівчаток з ізольованим передчасним телархе фолікули виявляються в яєчниках у 60–70% випадків, іноді досягаючи 0,5–1,5 см у діаметрі. У гормональному статусі дітей відхилення від нормативних для їхнього віку показників ЛГ та ФСГ найчастіше відсутні. У тесті на ГнРГ у дівчаток з передчасним телархе виявляється підвищений рівень відповіді ФСГ порівняно зі здоровими однолітками. Відповідь ЛГ має препубертатний характер. Передчасне телархе не супроводжується прискореним фізичним розвитком. Зазвичай молочні залози самостійно зменшуються до нормальних розмірів протягом року, але в деяких випадках вони залишаються збільшеними до статевого дозрівання. Нестабільність гонадотропної регуляції може призвести до прогресування статевого розвитку у 10% пацієнток.

Передчасне менархе – це виникнення циклічних менструальноподібних кровотеч у дівчаток віком до 10 років за відсутності інших вторинних статевих ознак. Причини цього стану не уточнюються. Вивчення анамнезу (вживання гормональних препаратів, прийом великої кількості фітоестрогенів з їжею) допомагає у постановці діагнозу. Зріст та кістковий вік дівчаток відповідають календарному віку. Під час обстеження часто виявляється тимчасове підвищення рівня естрогенів у періоди ациклічних кров'янистих виділень зі статевих шляхів.

Передчасне пубархе частіше зустрічається у дівчаток віком 6–8 років. Передчасне ізольоване пубархе у дівчаток може бути спричинене надмірним перетворенням тестостерону (навіть при нормальних значеннях) в активний метаболіт дигідротестостерон у периферичній крові. Дигідротестостерон порушує природний ритм розвитку сально-волосяного фолікула, утримуючи його в стадії росту. Статевий та фізичний розвиток дівчат з підвищеною активністю 5α-редуктази не відрізняється від вікових норм. Можливе помірне збільшення клітора, тому довгий час цю форму передчасного пубархе позначали як ідіопатичну або конституційну. Передчасний ріст волосся на лобку може бути спричинений підвищеним периферичним утворенням тестостерону на тлі передчасного підвищення секреції андрогенів надниркових залоз. Маркером передчасного пубархе є підвищення рівня ДГЕАС до пубертатного рівня. Передчасне пубархе класифікується як непрогресуючий стан, який не впливає на швидкість нормального статевого дозрівання. Кістковий вік та зріст майже завжди відповідають календарному віку, а якщо й випереджають його, то не більше ніж на 2 роки. У дівчаток немає ознак естрогенного впливу: залозиста тканина молочних залоз, розміри внутрішніх статевих органів відповідають віку. Гормональні показники (гонадотропіни, естрадіол) відповідають таким у дітей препубертатного віку, часто рівень ДГЕАС у сироватці крові підвищений до пубертатних значень. При обстеженні дітей з передчасним пубертатним віком виявляються так звані некласичні (пізні, постнатальні, стерті або пубертатні) форми ВГНЗ. Передчасне пубертатне вікове...

Синдром Ван Віка-Громбаха розвивається у дітей з декомпенсованим первинним гіпотиреозом. Важкий первинний дефіцит обох гормонів щитовидної залози (тироксину та трийодтироніну) спричиняє затримку росту, непропорційне будову тіла та затримку розвитку лицьового скелета (широка запала перенісся, недорозвинення нижньої щелепи, великий лоб, збільшене заднє тім'ячко). В анамнезі пацієнта відзначається пізня поява та затримка зміни зубів. Ранні симптоми захворювання неспецифічні, дитина погано їсть, рідко плаче, жовтяниця довше зберігається в неонатальному періоді, відзначаються м'язова гіпотонія, макроглосія, пупкова грижа, запор, сонливість. Пізніше в клінічному перебігу захворювання у нелікованих пацієнтів розвиваються мляви сухожильні рефлекси та зниження м'язової сили, сухість шкіри, брадикардія, гіпотензія, низький, грубий голос, затримка психомоторного розвитку та виражені інтелектуальні порушення аж до кретинізму, ожиріння та мікседеми. Кістковий вік на 2 або більше років випереджає календарний вік, відзначаються передчасні вторинні статеві ознаки. Гормональне обстеження виявляє підвищену секрецію пролактину, а в яєчниках часто виявляються полікістозні зміни або поява окремих фолікулярних кіст. Статевий ріст волосся відбувається значно рідше, а передчасне статеве дозрівання стає повним.

Передчасне статеве дозрівання при синдромі Мак-К'юна-Олбрайта-Брайцева зазвичай починається з маткової кровотечі, яка з'являється рано (в середньому в 3 роки) і задовго до телархе та пубархе. Для пацієнтів характерна наявність асиметричних пігментних плям на шкірі, що нагадують географічну карту світло-кавового кольору, множинна фіброзно-кістозна дисплазія трубчастих кісток та кісток склепіння черепа. При цьому синдромі часто порушується функція щитовидної залози (вузловий зоб), акромегалія та гіперкортицизм зустрічаються значно рідше. Характерною рисою ППС на тлі синдрому Мак-К'юна-Олбрайта-Брайцева є хвилеподібний перебіг захворювання з транзиторним підвищенням рівня естрогенів у сироватці крові до пубертатних значень при низьких (препубертатних) показниках гонадотропних гормонів (ЛГ, ФСГ).

Пухлини, що продукують естрогени (гранульозоклітинна пухлина, лютеома), фолікулярні кісти яєчників та надниркових залоз. У дитячому віці найчастіше зустрічаються фолікулярні кісти яєчників. Діаметр цих кіст варіюється від 2,5 до 7 см, але найчастіше становить 3-4 см. На тлі фолікулярної кісти клінічні симптоми розвиваються швидко. У дівчаток спостерігається пігментація ареол та сосків, прискорений ріст молочних залоз та матки з подальшою появою кров'янистих виділень зі статевих шляхів без розвитку оволосіння статевих органів. Часто спостерігається помітне прискорення фізичного розвитку. Фолікулярні кісти можуть зазнати самостійного зворотного розвитку протягом 1,5-2 місяців. При спонтанній регресії або після видалення кісти спостерігається поступове зменшення молочних залоз та матки. Однак у разі рецидивів або великих розмірів кіст коливання естрогенних впливів можуть викликати активацію гіпоталамо-гіпофізарної області з розвитком повної форми передчасного статевого дозрівання. На відміну від передчасного статевого дозрівання, що виникає на тлі автономного розвитку фолікулярної кісти яєчника, у разі справжнього передчасного статевого дозрівання видалення кісти не дозволяє повернути активність репродуктивної системи до рівня, що відповідає календарному віку. Гранульозоклітинні пухлини, стромальна гіперплазія та гіпертекоз, тератобластоми з елементами гормонально активної тканини, хоріонепітеліоми, ліпідоклітинні пухлини яєчників у дівчат зустрічаються рідко, але вони стали другою за поширеністю причиною автономної секреції естрогенів, здатних спричинити появу ознак передчасного статевого дозрівання. У деяких випадках естрогени можуть секретуватися гонадобластомами, розташованими в тяжіподібних гонадах, цистаденомами та цистаденокарциномами яєчників. Часто послідовність появи вторинних статевих ознак спотворена (передчасне менархе передує телархе зі своєчасним пубархе). Маткові кровотечі переважно ациклічні, статевий ріст волосся відсутній (на початкових стадіях) або виражений слабо. Клініко-лабораторне обстеження виявляє збільшення розмірів матки до статевого дозрівання, одностороннє збільшення розмірів яєчника або надниркової залози з високим рівнем естрадіолу в сироватці крові периферичної крові на тлі препубертатних значень гонадотропінів. Відмінною рисою передчасного статевого дозрівання, що виникло на тлі естрогенпродукуючих пухлин, є відсутність або незначне випередження біологічного (кісткового) віку над календарним (не більше 2 років).

GT-незалежне передчасне статеве дозрівання (гетеросексуальне)

Передчасне статеве дозрівання в контексті вродженої гіперплазії. Надмірне вироблення андрогенів, особливо андростендіону, викликає вірилізацію дівчаток вже у пренатальному періоді - від гіпертрофії клітора (стадія I за Прадером) до формування мікропеніса (стадія V за Прадером) з відкривається уретрою на голівці клітора/пеніса. Дівчата набувають гетеросексуальних рис. Наявність урогенітального синуса, що покриває поглиблений переддень піхви, висока промежина, недорозвинення малих і великих статевих губ може призвести до того, що при народженні дитину іноді помилково реєструють як хлопчика з гіпоспадією та крипторхізмом. Навіть при вираженій маскулінізації хромосомний набір у дітей з вродженою гіперплазією становить хромосому 46 XX, і розвиток матки та яєчників відбувається відповідно до генетичної статі. У віці 3-5 років до ознак вродженої маскулінізації приєднуються прояви гетеросексуального передчасного статевого дозрівання. На шкірі обличчя та спини з'являються статевий ріст волосся та вугрі. Під надмірним впливом андрогенних стероїдів, головним чином ДГЕАС, у дівчаток спостерігається стрибок росту, що відповідає величині пубертатного стрибка росту, але до 10 років пацієнтки зупиняються в зростанні через повне зрощення епіфізарних щілин. Диспропорція у фізичному розвитку виражається низьким зростом через короткі масивні кінцівки. На відміну від дівчаток з ГТ-залежним ППС, які також мають низький зріст, пацієнтки з передчасним статевим дозріванням на тлі ВГН проявляють маскулінні риси статури (широкий плечовий пояс і вузький лійкоподібний таз). Анаболічний ефект ДГЕАС та андростендіону призводить до ущільнення жирової тканини та гіпертрофії м'язів. Дівчата схожі на "маленького Геркулеса". Прогресуюча вірилізація супроводжується ростом волосся на обличчі та кінцівках, по середній лінії живота та спини, голос стає грубим, перснеподібний хрящ збільшується в розмірах. Молочні залози не розвинені, внутрішні статеві органи стабільно залишаються препубертатних розмірів. У клінічній картині переважають андрогензалежні ознаки статевого дозрівання. Наявність у родині братів з передчасним статевим дозріванням або сестер з клінічними проявами вірилізації, а також ознаки маскулінізації зовнішніх статевих органів з неонатального періоду дозволяють припустити ВГНЗ. У випадках виявлення передчасного росту волосся на статевих органах у поєднанні з іншими ознаками вірилізації у дівчаток з гетеросексуальним передчасним статевим дозріванням необхідно уточнити тип ферментативного дефекту. При класичній формі ВГНЗ, пов'язаній з дефіцитом 21-гідроксилази, базальні рівні 17-ОН та надниркових андрогенів, особливо андростендіону, підвищені, при нормальному або підвищеному рівні тестостерону та ДГЕАС та низькому рівні кортизолу. Важкий дефіцит 21-гідроксилази призводить до значного обмеження синтезу як дезоксикортизолу, так і дезоксикортикостерону,що, у свою чергу, спричиняє розвиток клінічних проявів дефіциту альдостерону. Дефіцит мінералокортикоїдів спричиняє ранній розвиток солевідтратної форми ВГНЗ, що зумовлено значним дефіцитом 21-гідроксилази (синдром Дебре-Фібігера).

Для своєчасного виявлення цієї форми ВГНЗ у дівчаток з гетеросексуальним ГТ-незалежним передчасним статевим дозріванням необхідно виміряти артеріальний тиск, а якщо він підвищений, дослідити вміст калію, натрію та хлору в плазмі крові. Одним з перших клінічних симптомів некласичних варіантів ВГНЗ є прискорене пубархе. Ехографічне дослідження дозволяє виявити двостороннє збільшення надниркових залоз, незначне при некласичній формі або значне при класичному варіанті, що перевищує вікові норми. За наявності труднощів в інтерпретації базального рівня стероїдних гормонів (помірне підвищення рівня 17-ОП та ДГЕАС у сироватці крові) у пацієнток з підозрою на некласичний варіант ВГНЗ проводиться тест із синтетичним АКТГ (тетракозактидом). Поглиблене генетичне обстеження з HLA-типуванням дозволяє уточнити генетичну стать дитини, підтвердити діагноз ВГНЗ, виявити належність дівчинки до гетеро- або гомозиготних носіїв вади та передбачити ризик рецидиву захворювання у потомства.

Передчасне статеве дозрівання, зумовлене андроген-продукуючою пухлиною яєчника (арренобластома, тератома) або надниркової залози. Характерною рисою цієї форми передчасного статевого дозрівання є неухильне прогресування симптомів гіперандрогенемії (передчасне адренархе, сальність шкіри та волосистої частини голови, множинні прості вугрі на обличчі та спині; барифонія, виражений запах поту). Андроген-продукуючу пухлину яєчників або надниркових залоз слід в першу чергу виключити у пацієнтів з передчасним статевим дозріванням, у яких спостерігається швидке збільшення клітора за відсутності симптомів вірилізації при народженні. Послідовність появи вторинних статевих ознак порушується, менархе зазвичай відсутнє. УЗД та МРТ заочеревинного простору та органів малого тазу виявляють збільшення одного з яєчників або надниркових залоз. Збережений добовий ритм секреції стероїдів (кортизол, 17-ОП, тестостерон, ДГЕАС), що визначається в сироватці крові (о 8:00 та 23:00), дозволяє виключити автономне вироблення стероїдів наднирковими залозами. Гормональне тестування показує, що рівень андрогенних стероїдів (тестостерону, андростендіону, 17-гідроксипрогестерону, ДГЕАС) у десятки разів перевищує вікові норми.

Лікування передчасного статевого дозрівання

Метою лікування передчасного статевого дозрівання, залежного від гормональних змін (HT), є:

• Регресія вторинних статевих ознак, пригнічення менструальної функції у дівчаток.
• Пригнічення прискореного дозрівання кісток та покращення прогнозу росту.

Медикаментозна терапія ГТ-незалежних форм передчасного статевого дозрівання, спричинених фолікулярними кістами або гормонопродукуючими пухлинами яєчників чи надниркових залоз, що персистують більше 3 місяців, а також внутрішньочерепних пухлин (за винятком гамартоми гіпоталамуса), не розроблена. Основним методом терапії є хірургічне лікування.

Показання до госпіталізації

• Для хірургічного лікування об'ємних уражень головного мозку в спеціалізованому нейрохірургічному стаціонарі.
• Для хірургічного лікування об'ємних уражень надниркових залоз, гормонально-активних уражень яєчників та печінки.
• Провести тест з тетракозактидом (АКТГ).

Немедикаментозне лікування

Немає даних, що підтверджують доцільність немедикаментозної терапії при виявленні об'ємних уражень центральної нервової системи (за винятком гіпоталамічної гамартоми), гормонально-активних пухлин надниркових залоз, яєчників, а також фолікулярних кіст яєчників, що персистують більше 3 місяців.

Лікування медикаментами

Основним патогенетично обґрунтованим видом медикаментозної терапії ГТ-залежного передчасного статевого дозрівання визнано використання аналогів ГнРГ тривалої дії, які сприяють швидкій десенсибілізації гонадотропів гіпофіза, зниженню рівня гонадотропінів і, зрештою, зниженню рівня статевих стероїдів. Терапію аналогами ГнРГ проводять у дітей з ГТ-залежним передчасним статевим дозріванням зі швидким прогресуванням клінічних проявів захворювання (прискорення кісткового віку більш ніж на 2 роки та прискорення темпів росту більш ніж на 2 стандартних відхилення), при появі інших ознак статевого дозрівання у дітей з частковими формами ГТ-незалежного передчасного статевого дозрівання, за наявності повторних менструацій у дівчаток віком до 7 років.

Застосування агоністів ГнРГ для покращення кінцевого прогнозу росту доцільне при кістковому віці не більше 11,5–12 років. Ефект від агоністичної терапії після осифікації зон росту (12–12,5 років) не тільки слабо виражений, але й може бути несприятливим.

Для дітей вагою понад 30 кг застосовують повну дозу 3,75 мг; для дітей вагою менше 30 кг – половинну дозу триптореліну або бусереліну. Препарат вводять внутрішньом’язово один раз на 28 днів до 8–9 років. Можливе трансназальне застосування короткочасно діючого аналога ГнРГ – бусереліну. Добова доза становить 900 мкг для дітей вагою понад 30 кг або 450 мкг для дітей вагою менше 30 кг (1 ін’єкція 3 рази на день); якщо симптоми передчасного статевого дозрівання не полегшуються, добову дозу можна збільшити до 1350 мкг або 900 мкг (2 ін’єкції 3 рази на день) залежно від маси тіла дитини. Достовірна позитивна динаміка клінічних симптомів захворювання відзначається протягом перших 6 місяців терапії. Ефективність терапії контролюють через 3–4 місяці після її початку шляхом повторення проби з агоністами ГнРГ. Терапія має оборотний характер. Рівень гонадотропінів та статевих гормонів підвищується до вихідних значень через 3–12 місяців після останньої ін’єкції, а менструальна функція у дівчат відновлюється через 0,5–2 роки після припинення лікування. При тривалому застосуванні пошкодження епіфізів стегнової кістки трапляється рідко.

Прогестагени (медроксипрогестерон, ципротерон) використовуються для профілактики маткових кровотеч у контексті прогресуючого ГТ-незалежного передчасного статевого дозрівання. Терапевтичний ефект зумовлений антиестрогенним впливом на ендометрій зі слабким впливом на симптоми статевого дозрівання. При лікуванні справжнього статевого дозрівання ефективність низька. Медроксипрогестерон у добовій дозі 100-200 мг/м2 ^{вводять} внутрішньом'язово 2 рази на тиждень. При тривалому застосуванні можуть розвинутися симптоми гіперкортицизму, що зумовлено деякою глюкокортикоїдною активністю прогестагену. Добова доза ципротерону становить 70-150 мг/ ^м2. Тривале застосування препарату лише затримує дозрівання кісток, не впливаючи на кінцевий прогноз росту, але може призвести до ослаблення стійкості до стресу в результаті пригнічення секреції глюкокортикоїдів у корі надниркових залоз.

Передчасна ізольована телархія

Немає даних, що підтверджують використання ліків від передчасного телархе. Рекомендується щорічний моніторинг та тимчасове припинення вакцинації у дівчаток з передчасним телархе, враховуючи можливість збільшення грудей після вакцинації.

При ізольованому телархе на тлі зниженої функції щитоподібної залози, при синдромі Ван Віка-Громбаха, показана патогенетична замісна терапія гормонами щитоподібної залози. Згідно з міжнародним стандартом, добова доза розраховується з урахуванням площі поверхні тіла (ППТ), яка розраховується за формулою: ППТ = M ^0,425 × P ^0,725 × 71,84 × ^10⁻⁴,

Де M – маса тіла, кг; P – зріст, см. За таким розрахунком добова доза левотироксину натрію у дітей віком до 1 року становить 15–20 мкг/м2 ^, старше 1 року – 10–15 мкг/м2 ^. Левотироксин натрію застосовується безперервно – вранці натщесерце за 30 хвилин до їди під контролем рівня ТТГ та вільного тироксину (Т4) у сироватці крові не рідше одного разу на 3–6 місяців. Критеріями адекватності лікування є нормальний рівень ТТГ та Т4, нормальна динаміка росту та гальмування кісткового віку, зникнення кров’янистих виділень зі статевих шляхів, зворотний розвиток вторинних статевих ознак, відсутність запорів, відновлення пульсу та нормалізація психічного розвитку.

Передчасне статеве дозрівання

Немає даних, які б підтверджували доцільність медикаментозного лікування передчасного статевого дозрівання. Для формування стереотипу здорового харчування та запобігання збільшенню ваги вживаються профілактичні заходи:

• зменшення кількості продуктів з високим вмістом рафінованих вуглеводів та насичених жирів у раціоні. Загальна кількість жирів у щоденному раціоні не повинна перевищувати 30%;
• боротьба з фізичною неактивністю та підтримка нормального співвідношення ваги та зросту за допомогою регулярних фізичних вправ;
• уникайте розумових та фізичних навантажень у вечірні години, стежте, щоб тривалість нічного сну становила не менше 8 годин.

Синдром МакК'юна-Олбрайта-Брайцева

Патогенетична терапія не розроблена. У разі частих та масивних кровотеч може бути застосований ципротерон. Добова доза ципротерону ацетату становить 70–150 мг/м2 ^. Ципротерону ацетат має антипроліферативну дію на ендометрій, що призводить до припинення менструацій, але не запобігає утворенню кіст яєчників. У разі рецидивуючих фолікулярних кіст яєчників застосовується тамоксифен у добовій дозі 10–30 мг, який здатний зв'язуватися з ядерними рецепторами та контролювати рівень естрогенів у пацієнток із синдромом Мак-К'юна-Олбрайта-Брайцева. Застосування препарату більше 12 місяців сприяє розвитку лейкопенії, тромбоцитопенії, гіперкальціємії, змінам тонусу дрібних судин і, як наслідок, розвитку ретинопатії. Альтернативним медикаментозним лікуванням є застосування інгібітора ароматази першого покоління тестолактону. Механізм дії препарату зводиться до пригнічення ароматази та, як наслідок, до зниження перетворення андростендіону в естрон та тестостерону в естрадіол. Препарат високотоксичний, тому його застосування у дітей обмежене.

GT-незалежне передчасне статеве дозрівання (гетеросексуальне)

При гетеросексуальному передчасному статевому дозріванні з ВГНЗ без ознак сольової втрати найефективнішим лікуванням є початок до 7 років. При лікуванні дітей з ВГНЗ необхідно уникати застосування препаратів тривалої дії (дексаметазон) та розраховувати дозу використовуваного препарату, еквівалентну гідрокортизону. Початкові добові дози глюкокортикоїдів повинні бути в 2 рази вищими за дозу кортизону, забезпечуючи повне пригнічення продукції АКТГ. Для дівчаток до 2 років початкові добові дози преднізолону становлять 7,5 мг/м2 ^, у віці 2-6 років - 10-20 мг/ ^м2, старше 6 років - 20 мг/м2 ^. Підтримуюча добова доза преднізолону для дівчаток до 6 років становить 5 мг/м2 ^, старше 6 років - 5-7,5 мг/ ^м2. Наразі препаратом вибору для лікування вірильної форми ВГНЗ у дівчаток старше 1 року є гідрокортизон. Призначають у добовій дозі 15 мг/м2 ^у 2 прийоми дівчаткам до 6 років та 10 мг/м2 ^{дівчаткам} старше 6 років. Для максимального пригнічення секреції АКТГ глюкокортикоїди слід приймати після їжі, запиваючи великою кількістю рідини, 2/3 добової дози вранці та 1/3 дози перед сном довічно. Дозу глюкокортикоїдів поступово знижують лише після нормалізації лабораторних показників. Мінімальну ефективну підтримуючу дозу глюкокортикоїдів контролюють за рівнем 17-ОП та кортизолу в крові, взятій о 8 ранку, а мінералокортикоїдів – за активністю реніну плазми. У разі закритих зон росту гідрокортизон слід замінити преднізолоном (4 мг/м2 ⁾ або дексаметазоном (0,3 мг/м2 ⁾. Важливо звернути особливу увагу родичів дівчинки на те, що у разі стресу, гострого захворювання, хірургічного втручання, зміни клімату, перевтоми, отруєння та інших ситуацій, що створюють стрес для організму, слід прийняти подвійну дозу препарату. Необхідно запропонувати родичам купити дівчинці браслет із зазначенням діагнозу та максимально ефективної дози гідрокортизону, яку слід вводити у випадках, що загрожують життю.

При гетеросексуальному передчасному статевому дозріванні на тлі вродженої гіперплазії надниркових залоз з ознаками втрати солі в немовлячому віці та при солевтратній формі вродженої гіперплазії кори надниркових залоз рекомендується застосовувати флудрокортизон, який є єдиним синтетичним глюкокортикоїдом для заміщення дефіциту мінералокортикоїдів. Терапію проводять з урахуванням активності реніну плазми. Початкова добова доза препарату становить 0,3 мг. Всю добову дозу слід приймати в першій половині дня. Потім, протягом кількох місяців, добову дозу знижують до 0,05-0,1 мг. Підтримуюча добова доза для дітей до 1 року становить 0,1-0,2 мг, старше 1 року - 0,05-0,1 мг. У випадках середнього та тяжкого ступеня рекомендується призначати комбіновану дозу таблеток гідрокортизону 15-20 мг вранці разом з 0,1 мг флудрокортизону, та лише 5-10 мг гідрокортизону вдень. Щоденний раціон дівчат із формою ВГНЗ, що призводить до втрати солі, повинен містити 2–4 г кухонної солі.

У разі гетеросексуального передчасного статевого дозрівання на тлі вродженої гіперплазії кори надниркових залоз з вторинною активацією гіпоталамо-гіпофізарно-яєчникової системи глюкокортикоїди слід поєднувати з аналогами ГнРГ – триптореліном або бусереліном у дозі 3,75 мг внутрішньом’язово один раз на 28 днів до 8-9 років.

Хірургічне лікування

Хірургічні методи лікування застосовуються у дітей з передчасним статевим дозріванням, що розвивається на тлі гормонально активних пухлин надниркових залоз, яєчників та об'ємних уражень центральної нервової системи; проте видалення новоутворення не призводить до регресії передчасного статевого дозрівання. Гіпоталамічну гамартому видаляють лише за суворими нейрохірургічними показаннями. Естроген-продукуючі фолікулярні кісти яєчників, що персистують більше 3 місяців, підлягають обов'язковому хірургічному видаленню. Хірургічне лікування застосовується при необхідності корекції структури зовнішніх статевих органів у дівчаток з гетеросексуальним передчасним статевим дозріванням на тлі ВГНЗ. Клітор пенісоподібної форми або гіпертрофований слід видалити негайно після встановлення діагнозу, незалежно від віку дитини. Доцільніше препарувати урогенітальний синус після появи ознак естрогенізації статевих органів - у 10-11 років. Тривале застосування глюкокортикоїдів та природні естрогенні ефекти сприяють розпушенню тканин промежини, що значно полегшує операцію формування входу в піхву.

Показання для консультації з іншими спеціалістами

• Консультація нейрохірурга у разі виявлення об'ємних уражень центральної нервової системи для вирішення питання про доцільність хірургічного лікування.
• Консультація ендокринолога для уточнення функціонального стану щитоподібної залози у пацієнтів з клінічними ознаками гіпотиреозу, гіпертиреозу, дифузного збільшення щитоподібної залози; крім того, всім пацієнтам із синдромом Мак-К'юна-Олбрайта-Брайцева для виключення супутньої патології ендокринної системи.
• Консультація невролога для уточнення неврологічного статусу пацієнтів із центральними формами передчасного статевого дозрівання за відсутності органічної патології центральної нервової системи.
• Консультація онколога, якщо є підозра на злоякісне утворення об'ємного ураження яєчників або надниркових залоз.

Подальше ведення пацієнта

Незалежно від виду препаратів, неодмінною умовою успішного терапевтичного ефекту істинного або вторинного повного ГТ-незалежного передчасного статевого дозрівання є дотримання принципу безперервності та тривалості терапії, оскільки припинення лікування через 3-4 місяці викликає зникнення гонадотропного пригнічення та відновлення процесів статевого дозрівання. Терапію слід проводити до віку щонайменше 8-9 років. Після припинення лікування дівчатка повинні перебувати на обліку у дитячого гінеколога до завершення статевого розвитку. Усім дітям, у яких діагностовано передчасне статеве дозрівання, потрібне динамічне спостереження (не рідше одного разу на 3-6 місяців) до початку та протягом усього періоду фізіологічного статевого дозрівання. Кістковий вік визначається у дівчаток з будь-якою формою передчасного статевого дозрівання один раз на рік. Дівчатка, які отримують ГнРГ, повинні спостерігатися один раз на 3-4 місяці до повної зупинки статевого дозрівання (нормалізація темпів росту, зниження або припинення розвитку молочних залоз, пригнічення синтезу ЛГ та ФСГ). Тест на ГнРГ слід проводити динамічно вперше через 3-4 місяці терапії, потім один раз на рік.

Профілактика

Немає жодних доказів, що підтверджують існування розроблених заходів для запобігання передчасному статевому дозріванню у дівчаток.

[ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Прогноз

У разі передчасного статевого дозрівання зростаючі злоякісні пухлини мозку, яєчників та надниркових залоз можуть призвести до смерті.

Відзначено значне покращення прогнозу росту у пацієнтів з будь-якою формою передчасного статевого дозрівання при ранньому початку терапії. Пізня діагностика та несвоєчасний початок лікування значно погіршують прогноз росту у пацієнтів з ГТ-залежним передчасним статевим дозріванням та провокують трансформацію захворювання в повну форму часткового ГТ-незалежного передчасного статевого дозрівання.

Пацієнти з новоутвореннями мають несприятливий прогноз для життя, що пов'язано з високим відсотком злоякісності герміногенних пухлин. Опромінення пухлин внутрішньочерепної локалізації може призвести до розвитку гіпофізарної недостатності з подальшими ендокринними порушеннями, що потребують відповідних методів ендокринної реабілітації.

Передчасне телархе переростає в справжнє передчасне статеве дозрівання лише у 10% випадків.

Немає достовірних даних щодо фертильності та репродуктивного здоров'я у жінок з передчасним статевим дозріванням в анамнезі.

[ 36 ], [ 37 ]