Передчасне статеве дозрівання

Передчасне статеве дозрівання (ППС) - порушення розвитку дівчинки, що виявляється одним або всіма ознаками статевої зрілості у віці, який на 2,5 і більше стандартного відхилення (2,5 SD або σ) нижче середнього віку їх появи в популяції здорових дітей. В даний час в більшості країн світу статеве дозрівання вважають передчасним при наявності будь-яких його ознак у дівчаток білої раси до 7 років і негроїдної раси до 6 років життя.

[1], [2], [3]

Епідеміологія

Передчасне статеве дозрівання зустрічають у 0,5% дівчаток в популяції. Серед всієї гінекологічної патології дитячого віку передчасне статеве дозрівання становить 2,5-3,0%. У 90% дівчаток повна форма передчасного статевого дозрівання обумовлена патологією центральної нервової системи (ЦНС), в тому числі на тлі об'ємних утворень мозку (45%). Синдром Мак-К'юна-Олбрайта-Брайцева виявляють у 5%, естрогенпродуцірующіе пухлини яєчників - у 2,6% дівчаток з передчасним статевим дозріванням. Передчасне телархе зустрічають у 1% дівчаток у віці до 3 років і воно в 2-3 рази перевищує частоту справжніх форм передчасного статевого дозрівання. Частота вродженої гіперплазії кори надниркових залоз при дефіциті 21-гідроксилази становить 0,3% в популяції дітей віком до 8 років.

[4], [5], [6], [7], [8], [9]

Причини передчасного статевого дозрівання

ГТ-залежне передчасне статеве дозрівання може бути викликано сімейною схильністю (ідіопатичний варіант), пухлинами або іншими патологічними процесами в гіпоталамо-гіпофізарної області (церебральний варіант). Рідкісної причиною ГТ-залежного передчасного статевого дозрівання визнають спадково обумовлений синдром Рассела-Сільвера, що супроводжується помірно надлишковою продукцією гонадотропінів з раннього дитинства.

Передчасне пубархе може бути обумовлене надмірною секрецією адреналових андрогенів при некласичної формі вродженої дисфункції кори надниркових залоз, андрогенпродуцірующей пухлинамияєчників (арренобластома, ліпідоклеточная пухлина, гонадобластома, дісгермінома, тератома, хоріокарцінома) або наднирників (аденома, андробластома). Андрогенпродуцірующей пухлини надниркових залоз і яєчників вражають дівчаток рідко.

Передчасне телархе і менархе (зустрічають вкрай рідко) може виникнути на тлі персистуючих фолікулярних кіст, гранулезоклеточного пухлин яєчників, вродженого і / або нелеченого гіпотиреозу (синдром Ван-Віка-Громбаха), пухлин, що продукують естрогени, хоріонічний гонадотропін і гонадотропіни, а також при екзогенному введенні естрогенів і естрогеноподібних з'єднань у вигляді лікарських форм або з харчовими продуктами. ГТ-незалежне ізосексуальним передчасне статеве дозрівання виникає при синдромі Мак-К'юна-Олбрайта-Брайцева, коли передчасне телархе і менархе розвиваються в результаті вродженої мутації гена рецепторного білка (GSα-протеїну), що обумовлює некеровану активацію синтезу естрогенів.

У дівчаток з частковим передчасним статевим дозріванням може бути спонтанний регрес вторинних статевих ознак, і подальший розвиток дитини відбувається відповідно до вікових нормативів. З іншого боку, фонове стан, що викликало появу вторинного статевої ознаки, може за принципом зворотного зв'язку активувати гипоталамические структури і привести до повного передчасного статевого дозрівання.

Форми

Офіційно прийнятою класифікацією передчасного статевого дозрівання не існує. В даний час виділяють гонадотропінзавісімое (центральне або істинне) і гонадотропіннезавісімое (периферичний або помилкове) передчасне статеве дозрівання. Згідно МКБ-10, гонадотропінзавісімое (ГТ-залежне) передчасне статеве дозрівання позначають як передчасну статеву зрілість центрального походження. ГТ-залежне передчасне статеве дозрівання завжди буває повним, так як проявляється всіма ознаками статевої зрілості і прискореним закриттям зон росту у дівчат молодше 8 років при збереженні фізіологічної швидкості дозрівання інших органів і систем.

Хворі з ГТ-незалежним передчасним статевим дозріванням відповідно до причиною захворювання мають ізосексуальним або гетеросексуальні прояви. Часткове ГТ-незалежне передчасне статеве дозрівання характеризується передчасним розвитком одного з ознак статевої зрілості - молочних залоз (передчасне телархе), лобкового оволосіння (передчасне пубархе), менструацій (передчасне менархе), рідше - 2 ознак (телархе і менархе).

Передчасне телархе - одно- або двостороннє збільшення молочних залоз до Ма2 по Таннера, частіше лівої молочної залози. При цьому, як правило, відсутня пігментація ареоли сосків, які не з'являються статеве оволосіння і ознаки естрогенізаціі зовнішніх і внутрішніх статевих органів.

Передчасне пубархе - оволосіння лобка у дівчаток 6-8 років, який поєднується з розвитком інших ознак статевого дозрівання. Якщо передчасне пубархе з'являється у дівчаток, що мають вірилізацію зовнішніх статевих органів, то його відносять до гетеросексуальному гонадо-Тропін-рилізинг-гормон-незалежного передчасного статевого дозрівання (ГнРГ-незалежного).

Передчасне менархе - наявність циклічних маткових кровотеч у дівчаток молодше 10 років за відсутності інших вторинних статевих ознак.

[10], [11], [12], [13]

Діагностика передчасного статевого дозрівання

Основна мета діагностики передчасного статевого дозрівання:

• визначення форми захворювання (повна, часткова);
• виявлення характеру активації передчасного статевого дозрівання (ГТ-залежне і ГТ-незалежне);
• визначення джерела надлишкової секреції гонадотропних і стероїдних гормонів.

[14], [15], [16], [17], [18], [19]

Анамнез і фізикальне обстеження

Обов'язкові для всіх дівчаток з будь-якими ознаками передчасного статевого дозрівання методи:

• збір анамнезу;
• фізикальне обстеження і зіставлення ступеня фізичного і статевого дозрівання по Таннера з віковими нормативами;
• вимірювання артеріального тиску у дівчаток з гетеросексуальним передчасним статевим дозріванням;
• уточнення психологічних особливостей пацієнтки.

[20], [21], [22], [23], [24]

Лабораторні методи

Визначення рівня ФСГ, ЛГ, пролактину, ТТГ, естрадіолу, тестостерону, 17-гидроксипрогестерона (17-ОП), дегідроепіандростерона сульфату (ДГЕАС), кортизолу, вільного Т4 і вільного Т3. Одноразове визначення рівня ЛГ і ФСГ малоинформативно в діагностиці передчасного статевого дозрівання.

Проведення проб, стимулюючих і пригнічують продукцію стероїдних гормонів

Пробу з синтетичним аналогом ГнРГ проводять в ранкові години після повноцінного сну. Оскільки секреція гонадотропінів має імпульсний характер, вихідні значення ЛГ і ФСГ слід визначити двічі - за 15 хв і безпосередньо перед введенням гонадолиберина. Базальну концентрацію розраховують як середньоарифметична 2 вимірювань. Препарат, що містить аналог ГнРГ для щоденного використання (трипторелин), вводять швидко одноразово в / в в дозі 25-50 мкг / м ² (зазвичай 100 мкг) з подальшим забором венозної крові початково, через 15, 30, 45, 60 і 90 хв . Порівнюють вихідний рівень з будь-якими 3 найвищими стимульований значеннями. Максимальне підвищення рівня ЛГ визначають, як правило, через 30 хв після введення препарату, ФСГ - через 60-90 хв. Підвищення рівня ЛГ і ФСГ більш ніж в 10 разів від початкового або до значень, характерних для пубертатного періоду, тобто перевищують 5-10 МО / л, вказує на розвиток повного ГТ-залежного передчасного статевого дозрівання. Підвищення рівня ФСГ при збереженні мінімальних концентрацій ЛГ у відповідь на пробу з трипторелін у хворих з передчасним телархе свідчить про низьку ймовірність розвитку ГТ-залежного передчасного статевого дозрівання. У дітей з іншими частковими формами передчасного статевого дозрівання рівень ЛГ і ФСГ після проби дорівнює такому у дітей у віці до 8 років.

Малу пробу з глюкокортикоїдами потрібно проводити у дівчаток з передчасним пубархе при виявленні підвищеного вмісту 17-ОП і / або ДГЕАС і тестостерону в венозної крові. Препарати, що містять глюкокортикоїдні гормони (дексаметазон, преднізолон), слід приймати всередину протягом 2 днів. Добова доза дексаметазону повинна становити 40 мкг / кг, а преднізолону у дівчаток молодше 5 років - 10 мг / кг, 5-8 років - 15 мг / кг. При виконанні проби необхідно забрати венозну кров вранці напередодні прийому препарату і на ранок 3-го дня (після 2-го дня прийому). У нормі у відповідь на прийом препарату відбувається зниження рівня 17-ОП, ДГЕАС і тестостерону на 50% і більше. Відсутність динаміки концентрації гормонів дозволяє припустити наявність андрогенпродуцірующей пухлини.

Пробу з синтетичним АКТГ короткого або пролонгованої дії (тетракозактидом) проводять при виявленні підвищеного вмісту в плазмі крові 17-ОП, ДГЕАС і зниженому або нормальному рівні кортизолу в цілях виключення некласичної форми ВГКН. Пробу необхідно проводити в умовах стаціонару, так як можливі різке підвищення артеріального тиску і розвиток алергічних реакцій після введення препарату. Тетракозактид [α- (1-24) -кортікотропін] вводять в дозі 0,25-1 мг п / к або в / в відразу після забору венозної крові в 8-9 годин ранку. При введенні короткоживучого препарату пробу оцінюють через 30 і 60 хв. Після введення тетракозактидом пролонгованої дії повторний забір венозної крові виробляють як мінімум через 9 ч. При оцінці результатів проби слід зіставити вихідний і стимульований рівень 17-ОП і кортизолу. У хворих з передчасним пубархе можна припустити некласичну форму ВГКН при підвищенні вихідного рівня 17-ОП на 20-30% або більше ніж на 6 SD від вихідного рівня. Рівень стимульованого 17-ОП, що перевищує 51 нмоль / л, служить найбільш значущим маркером некласичної форми ВГКН. При проведенні проби з тетракозактидом пролонгованої дії можна орієнтуватися на індекс дискримінації:

Д = [0,052 × (17-ОП2)] + [0,005 × (К1) / (17-ОП1)] - [0,018 × (К2) / (17-ОП2),

Де Д - індекс дискримінації; К1 і 17-ОП1 - вихідний рівень кортизолу і 17-ОП-прогестерону; К2 і 17-ОП2 - рівень гормонів через 9 годин після введення тетракозактидом. Діагноз некласичного дефіциту 21-гідроксилази вважають підтвердженим при індексі дискримінації, що перевищує 0,069.

Інструментальні методи

• Ехографіческое дослідження внутрішніх статевих органів з оцінкою ступеня зрілості матки і яєчників, молочних залоз, щитовидної залози і надниркових залоз.
• Рентгенографія лівої кисті і лучезапястного суглоба з визначенням ступеня диференціювання скелета (біологічного віку) дитини. Зіставлення біологічного і хронологічного віку.
• Електроенцефалографічне і ехоенцефалографіческое дослідження з виявленням неспецифічних змін (поява патологічного ритму, ирритация підкіркових структур, підвищення судомної готовності), найбільш часто супроводжують передчасне статеве дозрівання на тлі органічних і функціональних порушень ЦНС.
• МРТ головного мозку в Т-2-зваженому режимі показана всім дівчаткам з розвитком молочних залоз до 8 років, появою статевого оволосіння до 6 років при рівні естрадіолу в сироватці крові понад 110 пмоль / л з метою виключення гамартоми і інших об'ємних утворень III шлуночка мозку і гіпофіза. МРТ заочеревинного простору і надниркових залоз показано дівчаткам з передчасним пубархе.
• Біохімічне дослідження вмісту в венозної крові натрію, калію, хлору у хворих з ознаками гетеросексуального передчасного статевого дозрівання.

Додаткові методи

• Цитогенетическое дослідження (визначення каріотипу).
• Молекулярне генетичні обстеження з метою виявлення специфічних дефектів гена активатора ферментів стероїдогенезу (21-гідроксилази), системи HLA у дівчаток з гетеросексуальним передчасним статевим дозріванням.
• Офтальмологічне обстеження, що включає огляд очного дна, визначення гостроти та полів зору при наявності ознак, характерних для синдрому Мак-К'юна-Олбрайта-Брайцева.

[25], [26], [27], [28], [29],

Диференціальна діагностика

ГТ-залежне передчасне статеве дозрівання

• Ідіопатичний (спорадичний або сімейний) варіант захворювання. У сімейному анамнезі у цих дітей є вказівки на раннє або передчасне статеве розвиток у родичів. Статеве дозрівання починається в терміни, близькі до фізіологічного, є ранній стрибок зростання і розвитку молочних залоз. Пубертатні значення ЛГ, ФСГ, естрадіолу або пубертатний відповідь на стимуляцію гонадотропін-рилізинг-гормону при відсутності органічної та функціональної патології ЦНС.
• Непухлинна варіант захворювання зустрічають у хворих, що мали в анамнезі вказівки на посттравматичні (включаючи родову травму), постзапальні або вроджені зміни ЦНС; перенесену інфекцію у внутрішньоутробному періоді життя (цітомегало- і герпес-вірусна інфекція, токсоплазмоз, сифіліс, туберкульоз, саркоїдоз), в дитинстві і ранньому дитинстві (менінгіти, арахноїдиту, енцефаліти, абсцеси або гранулематозні постзапальні процеси). У психоневрологічному статусі присутні ознаки органічного психосиндрома: підвищена збудливість, емоційна розгальмування. При неврологічному обстеженні виявляють симптоми ураження ЦНС неспецифічного характеру.
• Пухлинний варіант захворювання формується в результаті зростання гипоталамической гамартоми, гліоми, епендимоми, арахноидальной або паразитарної кісти дна III шлуночка, аденоми і кісти гіпофіза, пінеалома, дуже рідко - на тлі розвитку краніофарінгіоми. Відмінною особливістю більшості пухлин служить доброякісний і повільне зростання в порожнину шлуночка з обмеженим контактом зі стінкою III шлуночка у вигляді вузької ніжки. Симптоми, що виникають при розвитку пухлин, однотипні і обумовлені місцем прикріплення, розмірами і ступенем порушення відтоку ліквору. Пухлини невеликих розмірів, крім передчасного статевого дозрівання, можуть клінічно проявитися тільки нападами головного болю з великими світлими проміжками. У дітей на висоті нападу головного болю іноді спостерігають загальну слабкість, химерну позу внаслідок децеребрационной ригідності, насильницький сміх (при розташуванні пухлини близько до області, що здійснює моторну регуляцію сміху). Ще рідше спостерігають епілептиформні припадки з вазомоторними порушеннями і чутливим роздратуванням (ознобоподобное тремтіння у вигляді короткочасних нападів, рясне потовиділення, підвищення температури тіла від субфебрильної до 38-39 ° С; рідше - втрата свідомості і тонічні судоми). Психічні розлади являють скутість і апатію, але можливий розвиток нападів рухового занепокоєння.

Прямим наслідком гидроцефально-гіпертензійного синдрому стають різноманітні симптоми випадання зору за рахунок набряку сосків, ураження перехрещення зорових нервів або патологічного подразнення черепних, в першу чергу окорухових нервів (анізокорія, парез погляду вгору і ін.). Множинні гліоми, в тому числі вихідні з гіпоталамічних ядер, можуть викликати передчасне статеве дозрівання у хворих з нейрофіброматозом (хвороба Реклінгхаузена). Це захворювання, успадковане за аутосомно-домінантним типом, характеризується множинним вогнищевим розростанням скупчень нейроглії і елементів фіброзною тканини (проявляються на шкірі гладкими плямами коричневого кольору або підшкірними бляшками). При розташуванні однієї з численних нейроглії в області клітора може створитися помилкове враження про маскулінізації зовнішніх геніталій, тобто про гетеросексуальном передчасне статеве дозрівання. Як характерні риси відзначають плямистість пахвових западин і множинність вісцеральних уражень. Вже з 1-го року життя виявляють дефекти кісток (кісти, викривлення). Гантелеобразная потовщення корінців спинномозкових нервів можуть викликати інтенсивні болі, що сковують рухи дитини. Можливі судоми, порушення зору, психічна відсталість. Передчасне статеве дозрівання у дітей з нейрофіброматозом розвивається як справжнє повне передчасне статеве дозрівання в перші роки життя.

При органічної церебральної патології симптоми передчасного статевого дозрівання, як правило, з'являються пізніше або одночасно з розвитком неврологічної симптоматики. Нерідко збіг за часом початку зростання молочних залоз і менархе ГТ-залежне передчасне статеве дозрівання супроводжує поява всіх повністю сформованих вторинних статевих ознак (Ма4-5 / Р4-5 по Таннера) і завжди завершується передчасним менархе. Хронологічний вік клінічного дебюту захворювання коливається від 8 міс до 6,5 років. Серед всіх дівчаток з ГТ-залежним передчасним статевим дозріванням лише у 1/3 збережені послідовність і темпи статевого дозрівання. У перші роки розвитку захворювання в клінічній картині переважають естрогензалежні симптоми статевого дозрівання при відсутності андроген- ознак (ізосексуальним форма). Молочні залози помірного ступеня зрілості (Ма2 по Таннера), як правило, з'являються у дівчаток в 1-3 роки життя одночасно з обох сторін. Ранній початок і швидке прогресування вторинних статевих ознак характерні для гипоталамической гамартоми. У ряду дівчаток захворювання, розпочавшись з появи молочних залоз (передчасне телархе), може тривалий час не проявлятися іншими ознаками статевого дозрівання. Неповна форма ГТ-залежного передчасного статевого дозрівання нерідко зберігається до адренархе (6-8 років), після чого швидко (за 1-2 роки) виникають пубархе і менархе. При гормональному обстеженні відзначають збільшення вмісту естрогенів на тлі підвищеного вихідного і стимульованого трипторелін рівня гонадотропних гормонів (ЛГ, ФСГ). При ГТ-залежному передчасне статеве дозрівання розміри матки і яєчників (обсяг понад 3 мм, мультіфоллікулярние зміни структури - поява більш 6 фолікулів діаметром більше 4 мм) відповідають таким у дівчаток пубертатного віку. У менструирующих дівчаток з передчасним статевим дозріванням обсяг обох яєчників і розміри матки відповідають статевозрілим показниками. У всіх хворих з ГТ-залежним передчасне статеве дозрівання прискорений розвиток кісткової системи призводить до випередження календарного віку кістковим віком на 2 і більше року і швидкому подальшого закриття зон росту. На початку статевого дозрівання ці дівчатка суттєво випереджають одноліток з фізичного розвитку, але вже в підлітковому віці мають диспластичне статура за рахунок коротких кінцівок і широкого кісткового таза, довгого хребта і вузького плечового пояса. Виняток становлять дівчатка з ГТ-залежним передчасним статевим дозріванням при синдромі Рассела-Сільвера. Це спадкове захворювання характеризується внутрішньоутробної затримкою розвитку, порушенням формування кісток черепа (трикутне обличчя) і скелета (виражена асиметрія тулуба і кінцівок при низькому зростанні) в ранньому дитинстві. Захворювання протікає з помірно надлишковою продукцією гонадотропінів. Доношені новонароджені з цією патологією мають недостатню довжину і масу тіла (зазвичай менше 2000 г) і відстають від своїх однолітків в зростанні на всіх етапах життя. Однак кістковий і календарний вік у цих дітей збігається. Повна форма передчасного статевого дозрівання розвивається у дівчаток з синдромом Рассела-Сільвера до 5-6 років життя.

У дівчаток з повною формою ГТ-залежного передчасного статевого дозрівання психічний, емоційний та інтелектуальний розвиток, незважаючи на зовнішню дорослість, відповідає календарному віку.

Повні форми можуть виникати у дівчаток з ГТ-незалежним передчасним статевим дозріванням, а також після променевої та хіміотерапії або після оперативного лікування інтракраніальних розташованих пухлин мозку.

[30], [31]

ГТ-незалежне передчасне статеве дозрівання (ізосексуальним)

Передчасне телархе. Селективне збільшення молочних залоз найбільш часто зустрічають у дівчаток у віці до 3 і старше 6 років. Як правило, відсутні пігментація ареоли сосків, статеве оволосіння і ознаки естрогенізаціі зовнішніх і внутрішніх статевих органів. В анамнезі дівчаток з передчасним телархе, як правило, немає даних про грубу патології в антенатальному і постнатальному періодах. Фізичний розвиток відповідає віку. Випередження дозрівання кісткової системи не перевищує 1,5-2 роки і надалі не прогресує. У ряді випадків у дівчаток з передчасним телархе є епізодичні сплески секреції ФСГ і естрадіолу на тлі допубертатного рівня ЛГ. У дівчаток з ізольованим передчасним телархе в 60-70% випадків в яєчниках зустрічають фолікули, іноді досягають у діаметрі 0,5-1,5 см. У гормональному статусі дітей відхилення від нормативних для віку показників ЛГ, ФСГ найчастіше відсутні. При пробі з ГнРГ у дівчаток з передчасним телархе виявляють підвищення рівня відповіді ФСГ порівняно зі здоровими однолітками. Відповідь ЛГ носить допубертатного характер. Передчасне телархе не супроводжує прискорення фізичного розвитку. Зазвичай молочні залози самостійно зменшуються до нормальних розмірів протягом року, але в деяких випадках залишаються збільшеними аж до пубертатного періоду. Нестабільність гонадотропной регуляції може призвести до прогресування статевого розвитку у 10% пацієнтів.

Передчасне менархе - поява циклічних менструальноподібні кровотеч у дівчаток молодше 10 років при відсутності інших вторинних статевих ознак. Причини даного стану не уточнені. Вивчення анамнезу (використання гормональних препаратів, прийом з їжею великої кількості фітоестрогенів) допомагає в постановці діагнозу. Зростання і кістковий вік дівчаток відповідають календарному. При обстеженні нерідко виявляють транзиторне підвищення рівня естрогенів в періоди появи ациклических кров'яних виділень із статевих шляхів.

Передчасне пубархе частіше зустрічають у дівчаток у віці 6-8 років. Причиною передчасного ізольованого пубархе у дівчаток може стати надмірна конверсія тестостерону (навіть при нормальних його значеннях) в активний метаболіт дегидротестостерон в периферичної крові. Дегидротестостерон порушує природний ритм розвитку сально-волосяного фолікула, утримуючи його в стадії росту. Статеве і фізичний розвиток дівчаток з підвищеною активністю 5α-редуктази не відрізняється від вікових нормативів. Можливо помірне збільшення клітора, тому тривалий час ця форма передчасного пубархе позначалася як ідіопатична або конституціональна. Передчасний ріст волосся на лобку може бути викликаний підвищеним периферичним утворенням тестостерону на тлі передчасного посилення секреції надниркових андрогенів. Маркером передчасного пубархе служить збільшення рівня ДГЕАС до пубертатного. Передчасне пубархе відносять до не прогресує станів, що не позначається на темпах нормального статевого дозрівання. Кістковий вік і зростання майже завжди відповідають календарному віку, а якщо і випереджають його, то не більше ніж на 2 роки. У дівчаток відсутні ознаки естрогенного впливу: залозиста тканина молочних залоз, розміри внутрішніх геніталій відповідають віку. Гормональні параметри (гонадотропіни, естрадіол) відповідають таким у дітей препубертатного віку, нерідко рівень ДГЕАС в сироватці крові підвищений до пубертатних значень. При обстеженні дітей з передчасним пубархе виявляють так звані некласичні (пізні, постнатальні, стерті або пубертатні) форми ВГКН. Передчасне пубархе нерідко служить першим маркером ряду метаболічних порушень, що призводять у статевозрілих жінок до розвитку метаболічного синдрому.

Синдром Ван-Віка-Громбаха розвивається у дітей з декомпенсованим первинним гіпотиреозом. Виражена первинна недостатність обох тиреоїдних гормонів (тироксину і трийодтироніну) викликає уповільнення росту, поява диспропорційного статури і відставання розвитку лицевого скелета (широка запала перенісся, недорозвинення нижньої щелепи, великий лоб, збільшення малого джерельця). В анамнезі хворих відзначають пізню появу і сповільнену зміну зубів. Ранні симптоми захворювання неспецифічні, дитина погано їсть, рідко плаче, в періоді новонародженості у нього довше зберігається жовтяниця, відзначають м'язову гіпотонію, макроглосія, пупкову грижу, запори, сонливість. Пізніше в клініці захворювання нелікованих хворих виникають млявість сухожильних рефлексів і зниження м'язової сили, сухість шкірних покривів, брадикардія, гіпотонія, низький грубий голос, затримка психомоторного розвитку і виражені відхилення інтелекту аж до кретинізму, ожиріння, мікседема. Кістковий вік випереджає календарний на 2 і більше року, відзначають передчасне поява вторинних статевих ознак. При гормональному обстеженні виявляють підвищення секреції пролактину, а в яєчниках нерідко знаходять полікістозні зміни або поява окремих фолікулярних кіст. Значно рідше виникає статеве оволосіння, і передчасне статеве дозрівання стає повним.

Передчасне статеве дозрівання при синдромі Мак-К'юна-Олбрайта-Брайцева, як правило, починається з маткових кровотеч, що з'являються рано (в середньому в 3 роки) і задовго до телархе і пубархе. Для хворих характерна наявність асиметричних пігментних плям на шкірі, що нагадують географічну карту світло-коричневого кольору, множинної фіброзно-кістозної дисплазії трубчастих кісток і кісток склепіння черепа. Нерідко при цьому синдромі порушена функція щитовидної залози (вузловий зоб), значно рідше зустрічають акромегалію і гиперкортицизм. Характерною особливістю ППС на тлі синдрому Мак-К'юна-Олбрайта-Брайцева визнають хвилеподібний перебіг захворювання з транзиторним підвищенням рівня естрогенів в сироватці крові до пубертатних значень при низьких (допубертатного) показниках гонадотропних гормонів (ЛГ, ФСГ).

Естрогенпродуцірующіе пухлини (гранулезоклеточная пухлина, лютеоми), фолікулярні кісти яєчників і надниркових залоз. У дитинстві найбільш поширені фолікулярні кісти яєчників. Діаметр цих кіст варіює від 2,5 до 7 см, але частіше він становить 3-4 см. На тлі фолікулярної кісти клінічна симптоматика розвивається стрімко. У дівчаток з'являється пігментація ареол і сосків, прискорюється зростання молочних залоз і матки з наступною появою кров'яних виділень із статевих шляхів без розвитку статевого оволосіння. Нерідко спостерігають помітне прискорення фізичного розвитку. Фолікулярні кісти можуть піддаватися самостійного зворотному розвитку протягом 1,5-2 міс. При спонтанному регресі або після видалення кісти спостерігають поступове зменшення молочних залоз і матки. Однак при рецидивах або великих розмірах кісти перепади естрогенних впливів можуть викликати активацію гіпоталамо-гіпофізарної області з розвитком повної форми передчасного статевого дозрівання. На відміну від передчасного статевого дозрівання, що виник на тлі автономного розвитку фолікулярної кісти яєчника, при щирому передчасне статеве дозрівання видалення кісти не дозволяє повернути активність репродуктивної системи на рівень, відповідний календарному віку. Гранульози-стромально-клітинні пухлини, гіперплазія строми і гіпертекоз, тератобластоми з елементами гормонально-активної тканини, хоріонепітеліоми, ліпідоклеточние пухлини яєчників зустрічають у дівчаток рідко, але вони стали другою за частотою причиною автономної секреції естрогенів, здатної викликати появу ознак передчасного статевого дозрівання. В окремих випадках естрогени можуть секретувати гонадобластома, розташовані в тяжевідних гонадах, цистаденома і цістаденокарцінома яєчників. Нерідко послідовність появи вторинних статевих ознак перекручена (передчасне менархе передує телархе при своєчасному пубархе). Маткові кровотечі переважно ациклічні, статеве оволосіння відсутній (на початкових етапах) або слабо виражене. При клінічному і лабораторному обстеженні визначають збільшення розмірів матки до статевозрілих, одностороннє збільшення розмірів яєчника або наднирника при високому рівні естрадіолу в сироватці периферичної крові на тлі допубертатного значень гонадотропінів. Відмітною ознакою передчасного статевого дозрівання, що виникли на тлі естрогенпродуцірующіх пухлин, служить відсутність або незначне випередження біологічного (кісткового) віку календарним (не більше ніж на 2 роки).

ГТ-незалежне передчасне статеве дозрівання (гетеросексуальное)

Передчасне статеве дозрівання на тлі ВГКН. Надлишкова продукція андрогенів, особливо андростендіону, викликає вірилізацію дівчаток ще у внутрішньоутробному періоді - від гіпертрофії клітора (I стадія по Прадера) до формування мікропеніса (V стадія по Прадера) з уретрою, що відкривається на голівці клітора / пеніса. Дівчатка набувають гетеросексуальні риси. Наявність урогенітального синуса, що перекриває поглиблене переддень піхви, висока промежину, недорозвинення малих і великих статевих губ можуть привести до того, що дитину при народженні іноді помилково реєструють як чоловіча стать з гипоспадией і крипторхізм. Навіть при вираженій маскулінізації хромосомний набір у дітей з ВГКН - хромосома 46 ХХ - і розвиток матки і яєчників відбувається відповідно до генетичним підлогою. У віці 3-5 років до ознаками вродженої маскулінізації приєднуються прояви гетеросексуального передчасного статевого дозрівання. З'являються статеве оволосіння і вугрі на шкірі обличчя і спини. Під надлишковим впливом андрогенних стероїдів, переважно ДГЕАС, у дівчаток відбувається стрибок зростання, який відповідає величині пубертатного стрибка зростання, але вже до 10 років хворі перестають рости через повного злиття епіфізарних щілин. Диспропорція фізичного розвитку виражається низькорослістю за рахунок коротких масивних кінцівок. На відміну від дівчаток з ГТ-залежним ППС, також мають низький зріст, у хворих з передчасного статевого дозрівання на тлі ВГКН виявляють маскулінні риси статури (широкий плечовий пояс і вузький таз лійкоподібної форми). Анаболізму ДГЕАС і андростендіону призводить до ущільнення жирової тканини і м'язової гіпертрофії. Дівчата виглядають як «маленькі геркулеси». Прогресуюча вирилизация супроводжується зростанням волосся на обличчі і кінцівках, по середній лінії живота і спині, голос стає грубим, перстнеподібний хрящ збільшується. Молочні залози не розвинені, внутрішні геніталії залишаються стабільно допубертатного розмірів. У клінічній картині переважають андроген-залежні ознаки статевого дозрівання. Наявність в сім'ї братів з передчасним статевим дозріванням або сестер з клінічними проявами вірілізації, а також вказівок на маскулінізацію зовнішніх геніталій з періоду новонародженості дозволяє припустити ВГКН. У випадках виявлення передчасного статевого оволосіння в поєднанні з іншими ознаками вірилізації у дівчаток з гетеросексуальним передчасним статевим дозріванням необхідно уточнити тип ферментативного дефекту. При класичній формі ВГКН, пов'язаної з недостатністю 21-гідроксилази, підвищується базальний рівень 17-ОП і надниркових андрогенів, особливо андростендіону, при нормальному або підвищеному рівні тестостерону та ДГЕАС і низькому рівні кортизолу. Виражений дефіцит 21-гідроксилази призводить до суттєвого обмеження синтезу як дезоксикортизола, так і дезоксикортикостерону, що в свою чергу обумовлює розвиток клінічних проявів дефіциту альдостерону. Недолік минералкортикоидов викликає ранній розвиток сольтеряющей форми ВГКН, обумовленої істотною недостатністю 21-гідроксилази (синдром Дебре-Фібігер).

Для своєчасного виявлення подібної форми ВГКН у дівчаток з гетеросексуальним ГТ-незалежним передчасним статевим дозріванням необхідні вимірювання артеріального тиску, а при його підвищенні - дослідження вмісту калію, натрію і хлору в плазмі крові. Одним з перших клінічних симптомів некласичних варіантів ВГКН служить прискорене пубархе. Ехографіческое обстеження дозволяє виявити двостороннє збільшення надниркових залоз, незначне при некласичної формі або істотне при класичному варіанті, що перевищує вікові нормативи. Якщо ви не впевнені в інтерпретації базального рівня стероїдних гормонів (помірне підвищення рівня 17-ОП і ДГЕАС в сироватці крові) у хворих з передбачуваним некласичних варіантом ВГКН проводять пробу з синтетичним АКТГ (тетракозактидом). Поглиблене генетичне обстеження з HLA-типуванням дозволяє уточнити генетичний стать дитини, підтвердити діагноз ВГКН, виявити приналежність дівчинки до гетеро- або гомозиготною носіям дефекту і прогнозувати ризик повторення захворювання у нащадків.

Передчасне статеве дозрівання на тлі андрогенпродуцірующей пухлини яєчника (арренобластома, тератома) або надниркової залози. Особливістю такої форми передчасного статевого дозрівання визнають неухильне прогресування симптомів гіперандрогенемії (передчасне адренархе, сальність шкіри і волосистої частини голови, множинні прості вугри на обличчі, спині; баріфонія, виражений запах поту). Андрогенпродуцірующей пухлина яєчників або наднирників слід в першу чергу виключити у хворих з передчасним статевим дозріванням, що мають швидке збільшення клітора при відсутності симптомів вірилізації в момент народження. Послідовність появи вторинних статевих ознак порушена, менархе, як правило, відсутня. При УЗД і МРТ заочеревинного простору і органів малого тазу виявляють збільшення одного з яєчників або наднирників. Збережено добовий ритм секреції стероїдів (кортизолу, 17-ОП, тестостерону, ДГЕАС), який визначається в сироватці крові (у 8 год і 23 год), дозволяє виключити автономну продукцію стероїдів надниркових залоз. Гормональне дослідження свідчить про те, що рівень андрогенних стероїдів (тестостерону, андростендіону, 17-гидроксипрогестерона, ДГЕАС) в десятки разів перевищує вікові нормативи.

Лікування передчасного статевого дозрівання

Мета лікування ГТ-залежного передчасного статевого дозрівання:

• Регрес вторинних статевих ознак, придушення менструальної функції у дівчаток.
• Придушення прискорених темпів кісткового дозрівання і поліпшення прогнозу зростання.

Медикаментозна терапія при ГТ-незалежних формах передчасного статевого дозрівання, обумовлених персистирующими більше 3 міс фолікулярними кістами або гормонпродуцирующая пухлинамияєчників або наднирників, а також при інтракраніальних пухлинах (крім гипоталамической гамартоми) не розроблена. Основним методом терапії служить оперативне лікування.

Показання до госпіталізації

• Для оперативного лікування об'ємних утворень головного мозку в спеціалізованому стаціонарі нейрохірургічного профілю.
• Для оперативного лікування об'ємних утворень наднирників, гормонально-активних утворень яєчників і печінки.
• Для проведення проби з тетракозактидом (АКТГ).

Немедикаментозне лікування

Дані, що підтверджують доцільність немедикаментозної терапії при виявленні об'ємних утворень ЦНС (крім гіпотало-мической гамартоми), гормонально-активних пухлин надниркових залоз, яєчників, а також фолікулярних кіст яєчників, персистирующих більше 3 міс, відсутні.

Медикаментозне лікування

Основним патогенетично обгрунтованим видом медикаментозної терапії ГТ-залежного передчасного статевого дозрівання визнано використання довготривалих аналогів ГнРГ, що сприяють швидкої десенситизации гонадотрофов гіпофіза, зниження рівня гонадотропінів і в кінцевому рахунку зниження рівня статевих стероїдів. Терапію аналогами ГнРГ проводять у дітей з ГТ-залежним передчасним статевим дозріванням при швидкому прогресуванні клінічних проявів захворювання (прискорення кісткового віку більше 2 років і прискорення швидкості росту більше 2 SD), при появі інших ознак статевого дозрівання у дітей з частковими формами ГТ-незалежного передчасного статевого дозрівання, при наявності повторних менструацій у дівчаток у віці до 7 років.

Використання агоністів ГнРГ для поліпшення кінцевого прогнозу зростання доцільно при кістковому віці не старше 11,5-12 років. Вплив терапії агоністами після окостеніння зон зростання (12-12,5 років) не тільки слабко виражена, але і може виявитися несприятливим.

У дітей з масою тіла понад 30 кг застосовують повну дозу - 3,75 мг, при масі тіла нижче 30 кг - половинну дозу триптореліну або бусереліна. Препарат вводять в / м 1 раз в 28 днів до віку 8-9 років. Можливо трансназальное використання короткоживучого аналога ГнРГ - бусереліна. Добова доза становить 900 мкг для дітей з масою понад 30 кг або 450 мкг з масою нижче 30 кг (по 1 впорскуванню 3 рази на добу); якщо симптоми передчасного статевого дозрівання купируются, то можливе збільшення добової дози до 1350 мкг або 900 мкг (по 2 впорскування 3 рази на добу) відповідно до маси тіла дитини. Достовірну позитивну динаміку клінічних симптомів захворювання відзначають протягом перших 6 місяців лікування. Контроль ефективності терапії проводять через 3-4 міс після її початку шляхом повторного проведення проби з агоністами ГнРГ. Терапія оборотна. Підвищення рівня гонадотропінів і статевих гормонів до вихідних значень відбувається через 3-12 місяців після останньої ін'єкції, відновлення менструальної функції у дівчаток - через 0,5-2 роки після припинення лікування. При тривалому використанні в рідкісних випадках може призвести до пошкодження епіфізів стегнових кісток.

Прогестагени (медроксипрогестерон, ципротерон) застосовують для попередження маткових кровотеч на тлі прогресуючого ГТ-незалежного передчасного статевого дозрівання. Терапевтичний ефект обумовлений антіест-Роген дією на ендометрій при слабкому впливі на симптоми статевого дозрівання. При терапії істинного статевого дозрівання ефективність низька. Медроксипрогестерон в добовій дозі 100-200 мг / м ² вводять в / м 2 рази в тиждень. При тривалому використанні можливий розвиток симптомів гіперкортицизму, що обумовлено деякою глюкокортикоидной активністю прогестагену. Добова доза ципротерону становить 70-150 мг / м ². Тривале застосування препарату сприяє лише затримки кісткового дозрівання, не впливаючи на кінцевий прогноз зростання, але може привести до ослаблення стійкості до стресів в результаті пригнічення секреції глюкокортикоїдів в корі надниркових залоз.

Передчасне ізольоване телархе

Дані, що підтверджують доцільність медикаментозного лікування при передчасному телархе, відсутні. Показані щорічне спостереження і тимчасове утримання від щеплень у дівчаток з передчасним телархе, враховуючи можливість збільшення молочних залоз після їх виконання.

При ізольованому телархе на фоні зниженої функції щитовидної залози, при синдромі Ван-Віка-Громбаха показана патогенетична замісна терапія тиреоїдними гормонами. Згідно з міжнародним стандартом, розрахунок добової дози проводять з урахуванням площі поверхні тіла (ППТ), яку розраховують за формулою: ППТ = М ^0,425 × Р ^0,725 × 71,84 × 10 ^-4,

Де М - маса тіла, кг; Р - зростання, див. При такому розрахунку добова доза левотироксину натрію у дітей до 1 року становить 15-20 мкг / м ², старше 1 року - 10-15 мкг / м ². Левотироксин натрію застосовують в безперервному режимі - вранці натщесерце за 30 хв до їди під контролем рівня ТТГ і вільного тироксину (Т4) в сироватці крові не рідше 1 разу на 3-6 міс. Критеріями адекватності лікування служать нормальні показники ТТГ і Т4, нормальна динаміка зростання і гальмування кісткового віку, зникнення кров'яних виділень із статевих шляхів, зворотний розвиток вторинних статевих ознак, відсутність запорів, відновлення пульсу і нормалізація психічного розвитку.

Передчасне пубархе

Дані, що підтверджують доцільність медикаментозного лікування при передчасному пубархе, відсутні. Проводять профілактичні заходи, спрямовані на формування стереотипу здорового харчування і попередження збільшення маси тіла:

• скорочення в раціоні харчування продуктів з високим вмістом рафінованих вуглеводів і насичених жирів. Загальна кількість жирів в добовому раціоні не повинно перевищувати 30%;
• боротьба з гіподинамією і підтримання нормального масо-ростового співвідношення за допомогою регулярних фізичних вправ;
• виняток розумових і фізичних навантажень у вечірні години, дотримання тривалості нічного сну не менше 8 год.

Синдром Мак-К'юна-Олбрайта-Брайцева

Патогенетична терапія не розроблена. При частих і масивних кровотеч можливе застосування ципротерону. Добова доза ци-протерона ацетату становить 70-150 мг / м ². Ципротерону ацетат виявляє антипроліферативну вплив на ендометрій, що призводить до припинення менструацій, але не запобігає формуванню кіст яєчників. При рецидивуючих фолікулярних кістах яєчників використовують тамоксифен в добовій дозі 10-30 мг, який здатний зв'язувати ядерні рецептори і контролювати вміст естрогену у хворих з синдромом Мак-К'юна-Олбрайта-Брайцева. Використання препарату більше 12 міс сприяє розвитку лейкопенії, тромбоцитопенії, гіперкальціємії, змін тонусу дрібних судин і, як наслідок, розвитку ретинопатії. Альтернативним медикаментозним впливом є використання інгібітора ароматази I покоління тестолактон. Механізм дії препарату зводиться до пригнічення ароматази і, як наслідок, зниження конверсії андростендіону в естрон і тестостерону в естрадіол. Препарат відрізняє висока токсичність, тому його застосування у дітей обмежений.

ГТ-незалежне передчасне статеве дозрівання (гетеросексуальное)

При гетеросексуальном типі передчасного статевого дозрівання на тлі ВГКН без ознак втрати солі найефективніше лікування, розпочате до 7-річного віку. При лікуванні дітей з ВГКН слід уникати застосування препаратів з тривалим терміном дії (дексаметазон) і розраховувати дозу використовуваного препарату, еквівалентну гідрокортизону. Початкові добові дози глюкокортикоїдів повинні в 2 рази перевищувати дозу кортизону, що забезпечує повноцінне придушення продукції АКТГ. Для дівчаток до 2 років початкові добові дози преднізолону становлять 7,5 мг / м ², у віці 2-6 років - 10-20 мг / м ², старше 6 років - 20 мг / м ². Підтримуюча добова доза преднізолону для дівчаток до 6 років становить 5 мг / м ², старше 6 років - 5-7,5 мг / м ². В даний час препаратом вибору при лікуванні вірільной форми ВГКН у дівчаток старше 1 року служить гідрокортизон. Його призначають в добовій дозі 15 мг / м ² в 2 прийоми у дівчаток до 6 років і 10 мг / м ² у дівчаток старше 6 років. Для максимального придушення секреції АКТГ глюкокортикоїди слід приймати після їжі, рясно запиваючи рідиною, 2/3 добової дози вранці та 1/3 дози перед сном довічно. Дозу глюкокортикоїдів зменшують поступово тільки після нормалізації лабораторних показників. Контроль мінімально ефективної підтримуючої дози глюкокортикоїдів здійснюють за рівнем 17-ОП і кортизолу в крові, взятої в 8 годин ранку, а минералокортикоидов - за активністю реніну плазми крові. При закритих зонах росту слід замінити гідрокортизон преднізолоном (4 мг / м ² ) або дексаметазоном (0,3 мг / м ² ). Важливо звернути особливу увагу родичів дівчинки, що на тлі стресу, гострого захворювання, оперативного втручання, зміни клімату, при перевтомі, отруєнні та інших навантажувальних для організму ситуаціях слід приймати подвоєну дозу препарату. Необхідно запропонувати родичам придбати для дівчинки браслет із зазначенням діагнозу і максимально ефективної дози гідрокортизону, яку слід вводити в загрозливих для життя випадках.

При гетеросексуальном типі передчасного статевого дозрівання на тлі вродженої гіперплазії кори надниркових залоз з ознаками втрати солі в дитячому віці і при сольтеряющей формі ВГКН рекомендують використовувати флудрокортизон, що є єдиним синтетичним глюкокортикоїдів для заміщення минералокортикоидной недостатності. Терапію проводять з урахуванням активності реніну плазми крові. Початкова добова доза препарату становить 0,3 мг. Всю добову дозу слід приймати в першу половину дня. Потім протягом декількох місяців добову дозу зменшують до 0,05-0,1 мг. Підтримуюча добова доза для дітей до 1 року становить 0,1-0,2 мг, старше 1 року - 0,05-0,1 мг. При захворюванні середнього та тяжкого ступеня рекомендують комбіноване призначення вранці гідрокортизону в таблетках по 15-20 мг разом з 0,1 мг флудрокортизону, а після обіду - тільки гідрокортизон в дозі 5-10 мг. У добовий раціон дівчаток з сольтеряющей формою ВГКН необхідно включити 2-4 г кухонної солі.

При гетеросексуальном типі передчасного статевого дозрівання на тлі вродженої гіперплазії кори надниркових залоз з вторинної активацією гіпоталамо-гіпофіз-яєчники системи слід поєднувати глюкокортикоїди з аналогами ГнРГ - триптореліну або бусереліна в дозі 3,75 мг внутрішньом'язово 1 раз в 28 днів до віку 8-9 років.

Хірургічне лікування

Хірургічні методи лікування застосовують у дітей з передчасним статевим дозріванням, що розвивається на тлі гормонально-активних пухлин надниркових залоз, яєчників, а також об'ємних утворень ЦНС, проте видалення новоутворення не призводить до регресу передчасного статевого дозрівання. Гипоталамическую гамартроми видаляють тільки за суворими нейрохірургічним показаннями. Обов'язковому оперативному видаленню підлягають естрогенпродуцірующіе фолікулярні кісти яєчників, персистирующие більше 3 міс. Хірургічне лікування застосовують при необхідності корекції будови зовнішніх статевих органів у дівчаток з гетеросексуальним передчасним статевим дозріванням на тлі ВГКН. Пенісообразий або гіпертрофований клітор слід видалити відразу після встановлення діагнозу незалежно від віку дитини. Розсічення урогенітального синуса більш доцільно провести після появи ознак естрогенізаціі статевих органів - в 10-11 років. Тривалий прийом глюкокортикоїдів і природні естрогенні впливу сприяють розпушуванню тканин промежини, що значно полегшує операцію формування входу в піхву.

Показання до консультації інших фахівців

• Консультація нейрохірурга в разі виявлення об'ємних утворень ЦНС для вирішення питання про доцільність хірургічного лікування.
• Консультація ендокринолога для уточнення функціонального стану щитовидної залози у хворих з клінічними ознаками гіпотиреозу, гіпертиреоз, дифузного збільшення щитовидної залози; крім того, всім хворим з синдромом Мак-К'юна-Олбрайта-Брайцева для виключення супутньої патології ендокринної системи.
• Консультація невролога для уточнення неврологічного статусу хворих з центральними формами передчасного статевого дозрівання при відсутності органічної патології центральної нервової системи.
• Консультація онколога при підозрі на малигнизацию об'ємного утворення яєчників або наднирників.

Подальше ведення хворого

Незалежно від виду препаратів неодмінною умовою успішного лікувального впливу істинного або вторинного повного ГТ-незалежного передчасного статевого дозрівання визнають дотримання принципу безперервності і тривалості терапії, так як скасування лікування вже через 3-4 міс викликає зникнення гонадотропной супрессии і відновлення процесів статевого дозрівання. Терапію необхідно проводити до віку не молодше 8-9 років. Після відміни лікування дівчинки мають бути на диспансерному обліку у дитячого гінеколога до закінчення статевого розвитку. Всі діти з діагнозом передчасного статевого дозрівання потребують динамічного спостереження (не рідше 1 разу в 3-6 міс) до початку і протягом усього періоду фізіологічного пубертатного періоду. Визначення кісткового віку проводять у дівчаток з будь-якою формою передчасного статевого дозрівання 1 раз в рік. Дівчаток, які отримують ГнРГ, потрібно спостерігати 1 раз в 3-4 міс до повної зупинки статевого дозрівання (нормалізація швидкості росту, зменшення або зупинка розвитку молочних залоз, пригнічення синтезу ЛГ, ФСГ). Пробу з ГнРГ слід проводити в динаміці спостереження перший раз після 3-4 місяців лікування, потім 1 раз на рік.

Профілактика

Відсутні дані, що підтверджують наявність розроблених заходів профілактики передчасного статевого дозрівання у дівчаток.

[32], [33], [34], [35]

Прогноз

При передчасному статевому дозріванні до летального результату може привести зростаюча злоякісна пухлина мозку, яєчників і надниркових залоз.

Відзначено значне поліпшення прогнозу зростання у хворих з будь-якою формою передчасного статевого дозрівання при ранньому початку терапії. Пізня діагностика та несвоєчасно розпочате лікування істотно погіршують прогноз зростання у хворих з ГТ-залежним передчасним статевим дозріванням і провокують трансформацію захворювання в повну форму при частковому ГТ-незалежному передчасне статеве дозрівання.

У хворих з новоутвореннями прогноз для життя несприятливий, що обумовлено високим відсотком малігнізації гермінативного-клітинних пухлин. Опромінення пухлин интракраниальной локалізації може привести до розвитку гіпофізарної недостатності з подальшими ендокринними порушеннями, які вимагають відповідних методів ендокринної реабілітації.

Передчасне телархе лише в 10% випадків трансформується в справжнє передчасне статеве дозрівання.

Відсутні достовірні дані щодо фертильності і репродуктивного здоров'я у жінок з передчасним статевим дозріванням в анамнезі.

[36], [37], [38]