Причини і патогенез ожиріння

За сучасними уявленнями одним з основних патогенетичних механізмів, що призводять до розвитку захворювання, є енергетичний дисбаланс, що полягає у невідповідності між кількістю калорій, що поступають з їжею, і енергетичними затратами організму. Найбільш часто це відбувається внаслідок порушення харчування: надлишкового надходження енергії з їжею, порівняно з енерговитратами, якісних відхилень в співвідношенні харчових речовин від прийнятих норм раціонального харчування (надмірне споживання жирної їжі) або порушення режиму харчування - переміщення основної частки добової калорійності їжі на вечірні години. Жирова тканина є основним депо енергетичних запасів. Надлишок енергії, що надходить з їжею у вигляді тригліцеридів, відкладається в жирових клітинах - адипоцитах, викликаючи збільшення їх розмірів і наростання маси тіла.

Не тільки надмірне або неправильне харчування може призводити до розвитку ожиріння, нерідко занадто велика маса тіла - наслідок порушень витрати енергії в організмі, обумовлених різними ферментативними, метаболічними дефектами, порушеннями окислювальних процесів, стану симпатичної іннервації. Так, наприклад, у здорових осіб з нормальною масою тіла при надмірному харчуванні розвивається адаптивне збільшення швидкості метаболізму, зокрема відзначається значне зростання основного обміну, що є, мабуть, своєрідним буфером, що підтримує енергетичний баланс і сприяє збереженню стабільності маси тіла при зміні кількості споживаної їжі. У хворих з прогресуючим ожирінням подібної адаптації не відбувається.

Вивчення харчової поведінки експериментальних тварин також показало, що перегодовування не завжди веде до розвитку ожиріння, а у тварин з генетично детермінованим ожирінням наростання маси тіла не є лише результатом гіперфагія і переїдання. Особливості адренергической іннервації адипоцитів, зокрема стану бета ₃ - і альфа-адренергічних рецепторів клітинних мембран, можуть впливати на швидкість ліполізу і липогенеза і в кінцевому підсумку в деякій мірі визначати кількість депонованих тригліцеридів в адипоцит. Безсумнівно значення активності липопротеиновой ліпази адипоцитів в механізмах розвитку ожиріння.

Коричнева жирова тканина, яка отримала свою назву через бурого забарвлення, зумовленої високим вмістом цитохрому та інших окисних пігментів в адипоцитах, багато забезпечених мітохондріями, згідно головним чином експериментальним дослідженням, може мати значення в патогенезі як генетичного, так і аліментарного ожиріння. Вона є одним з основних місць адаптивного і індукованого дієтою термогенеза. У новонароджених коричнева жирова тканина відіграє важливу роль у підтримці температури тіла і адекватної реакції на холод. На думку NV Rothwell і співавт., При надмірному харчуванні коричнева жирова тканина гіпертрофується, перетворюючи надлишок енергії, що надходить з їжею, в тепло і тим самим перешкоджаючи відкладенню її в жирових депо.

Як свідчать спостереження багатьох авторів, у огрядних осіб є порушення специфічної динамічної дії їжі, ймовірно, викликане зниженням процесів термогенеза в коричневій жировій тканині. Мала фізична активність або відсутність адекватного фізичного навантаження, створюючи в організмі надлишок енергії, також сприяють збільшенню маси тіла. Безсумнівна роль спадково-конституціональної схильності: статистичні дані свідчать про те, що ожиріння у дітей худих батьків розвивається приблизно в 14% випадків у порівнянні з 80%, коли обоє батьків мають надлишкову масу тіла. Причому ожиріння виникає не обов'язково з дитинства, ймовірність його розвитку зберігається протягом усього життя.

Для виникнення ожиріння встановлено значення вікових, статевих, професійних факторів, деяких фізіологічних станів організму - вагітності, лактації, клімаксу. Ожиріння частіше розвивається після 40 років, переважно у жінок.

Відповідно до сучасних уявлень, при всіх формах ожиріння є порушення центральних механізмів регуляції, що змінюють поведінкові реакції, особливо харчова поведінка, і зумовлюють нейрогормональні зрушення в організмі. В гіпоталамусі, головним чином в області паравентрікулярних ядер і латеральної періфорнікальной, відбувається інтеграція безлічі імпульсів, що надходять з кори головного мозку, підкіркових утворень, по симпатичної і парасимпатичної нервової системи, гормональних і метаболічних. Порушення будь-якої ланки цього регуляторного механізму може привести до змін споживання їжі, відкладення і мобілізації жиру і в кінцевому підсумку до розвитку ожиріння.

Важливе значення у формуванні харчової поведінки мають пептиди шлунково-кишкового тракту (холецистокінін, субстанція Р, опіоїди, соматостатин, глюкагон), що є периферійними медіаторами насичення, а також нейропептиди і моноамінів центральної нервової системи. Останні впливають на кількість споживаної їжі, тривалість їжі, визначають харчові нахили. Одні (опіоїдні пептиди, нейропептид Y, рилізинг-фактор гормону росту, норадреналін, у-аміномасляна кислота і т. Д.) Збільшують, інші (холецистокінін, кортикотропін-рилізинг фактор, допамін, серотонін) знижують споживання їжі. Однак кінцевий результат їх впливу на харчову поведінку залежить від їх концентрації, взаємодії і взаємовпливу в певних ділянках центральної нервової системи.

Важливою складовою механізмів патогенезу ожиріння і його ускладнень є сама жирова тканина. Як показано в останні роки, вона володіє ендо-, ауто- і паракринной функціями. Речовини, що виділяються жировою тканиною (лептин, чинник некрозу пухлин А, ангиотензиноген, інгібітор активатора плазміногену 1 і ін.) Мають різноманітним біологічним дією і можуть впливати на активність метаболічних процесів в тканинах і різних системах організму або безпосередньо, або опосередковано через нейроендокринну систему, взаємодіючи з гормонами гіпофіза, катехоламінів, інсуліном. Особливе значення в регуляції харчової поведінки, енерговитрат організму і регуляції нейроендокринної системи грає адіпостатіческій гормон лептин - продукт овгена. Передбачається, що основна дія лептину направлено на збереження жирових запасів. Ожиріння характеризується гіперлептинемія, що є, як припускають, наслідком резистентності до його дії.

Велику роль у розвитку ожиріння і його ускладнень грає ендокринна система.

Підшлункова залоза. Одним з провідних ланок патогенезу ожиріння і його ускладнень є зміна секреції інсуліну. Характерна гиперинсулинемия, що поєднується з нормальним або перевищує норму рівнем глюкози в крові. Уже при ожирінні I ступеня проведення глюкозо-толерантного тесту виявляє гіперреакцію інсуліну на введення глюкози. З наростанням ступеня ожиріння його базальний рівень у більшості хворих стає високим і при ожирінні III-IV ступеня може значно перевищувати такий у здорових, а введення глюкози або інших інсулінотропний стимуляторів (аргініну, лейцину) сприяє виявленню неадекватної реакції бета-клітин підшлункової залози, що виражається як в надмірному підвищенні, так і в зниженні в порівнянні з нормою секреції інсуліну у відповідь на стимуляцію. У хворих з довготривалим масивним ожирінням збільшується частота розвитку цукрового діабету. Одночасно з високим вмістом інсуліну в крові показники глікемії не тільки не знижені, а нормальні або часто підвищено, що дозволяє припустити зниження ефективності дії ендогенного інсуліну.

Безпосередні причини, що призводять до збільшення секреції інсуліну і резистентності до його дії у хворих з надлишковою масою тіла, до теперішнього часу недостатньо з'ясовані. У генезі гіперінсулінемії при ожирінні мають значення інсулінорезистентність, порушення гіпоталамічної регуляції, що реалізуються через симпатичну і парасимпатичну нервову систему, опіоїдні пептиди, шлунково-кишкові гормони, зокрема шлунковий гальмуючий поліпептид, особливості харчування.

В основі інсулінорезистентності лежить зниження чутливості до інсуліну на всіх досліджуваних метаболічних шляхах, починаючи зі зв'язування його рецепторами. Припускають, що при ожирінні зменшується кількість рецепторів до інсуліну на поверхні ефекторних клітин, що приводить до зниження зв'язування і тим самим зменшенню специфічного ефекту цього гормону.

Пострецепторних дефект дії інсуліну, на думку ряду авторів, розвивається при тривалому існуванні ожиріння. Інсулінорезистентність сприяє розвитку компенсаторної гіперінсулінемії, яка призводить до подальшого зниження чутливості периферичних тканин до дії інсуліну.

Глюкагон істотного значення в патогенезі вищевказаних відхилень не має. Згідно з даними літератури, секреція його не порушена у хворих з ожирінням різного ступеня і тривалості.

Соматотропного функція гіпофіза при ожирінні грає велику роль. Її порушення, безсумнівно, має значення в патогенезі виникнення, розвитку та підтримки надлишкової маси тіла. Показано, що при ожирінні I-II ступеня базальна секреція соматотропіну не змінена, реакція на інсулінову гіпоглікемію знижена. Зі збільшенням маси тіла спостерігається зниження базальної секреції і відсутність підвищення рівня соматотропіну вночі, реакція на введення L-ДОФА і рилізинг-фактор гормону росту значно нижче норми. Передбачається участь підвищеній секреції соматостатину і порушень допаминергической регуляції в генезі виявлених порушень утворення соматотропіну.

Гіпоталамо-гіпофізарно-статева система. Відомо, що при ожирінні порушення менструальної і дітородної функції у жінок і статевої - у чоловіків досить часті.

В їх основі лежать як зміни центральних регулюючих механізмів, так і зміни метаболізму статевих стероїдів на периферії, зокрема в жировій тканині. Ожиріння впливає як на терміни появи menarche, так і на подальше становлення менструальної функції. Для його появи і нормальної циклічної діяльності яєчників важливе значення має маса жирової тканини в організмі. Відповідно до гіпотези Frisch-Rovelle, menarche настає тоді, коли маса тіла досягає так званої критичної маси, яка становить 48 кг (жирова тканина - 22%). Так як повні дівчатка ростуть швидше і «критичну» масу набирають в більш ранньому періоді, менструації у них починаються значно раніше, хоча часто довго не встановлюються і надалі нерідко носять нерегулярний характер. Ожиріння, можливо, обумовлює велику частоту безпліддя, ймовірність розвитку полікістозних яєчників і більше раннє настання менопаузи. Результати вивчення секреції гонадотропних гормонів протягом циклу у жінок з ожирінням не виявляється будь-яких особливостей. Є повідомлення про деяке зниження секреції ФСГ в фолликулиновую фазу циклу і низькому предовуляторном підйомі ЛГ. Базальна секреція пролактину при ожирінні не відрізняється від такої у здорових жінок, проте у більшості хворих реакція пролактину на різні фармакологічні стимули (інсулінову гіпоглікемію, тіроліберін, блокатор дофамінових рецепторів - сульпірид) знижена. Виявлено виражені індивідуальні відмінності на реакцій гонадотропінів на стимуляцію люліберіном. Виявляються порушення свідчать про дисфункцію гіпоталамо-гіпофізарної системи при даній патології. Велике значення в розвитку статевих розладів при ожирінні має периферичний метаболізм естрогенів і андрогенів і їх зв'язування з білками плазми. В жировій тканині, ймовірно, в її стромальних елементах відбувається прискорення ароматизації андрогенів, зокрема тестостерона і андростендіон в естрадіол і естрон, відповідно приводить до гіперестрогенії, що сприяє виникненню маткових кровотеч. У деяких хворих може спостерігатися гіперандрогенія, обумовлена як порушеннями стероидогенеза в яєчниках, так і збільшенням продукції андрогенів надниркових залоз. Однак якщо збільшення продукції останніх компенсується прискоренням швидкості їх метаболізму, то симптоми гіперандрогенії у жінок можуть бути відсутні. Відзначається зміна коефіцієнта андрогени / естрогени в сторону його зменшення. Є свідчення про взаємозв'язок між характером розподілу жиру і даними показником. Передбачається існування регионарной чутливості адипоцитів до стероїдів, переважання андрогенів поєднується зі збільшенням адипоцитів переважно у верхній половині тулуба. У частини жінок з ожирінням спостерігається неадекватна продукція прогестерону в лютеїнову фазу циклу, що може бути причиною зниження їх фертильності. Крім того, можливий розвиток синдрому полікістозних яєчників (вторинний склерокистоз яєчників) з клінічними ознаками гіперандрогенії. Велику роль у розвитку цих порушень грають гіпоталамо-гіпофізарна дисфункція і порушення периферичного метаболізму статевих стероїдів в стромальних клітинах жирової тканини.

У чоловіків з надмірною масою тіла виявляється низький рівень тестостерону в плазмі при відсутності клінічних ознак гіпоандрогенія, мабуть, внаслідок збільшення вільної фракції гормону. Посилено периферичний перетворення тестостерону в естрадіол і андростендіону в естрон, нерідко сприяє розвитку гінекомастії. У деяких випадках спостерігається зниження секреції лютропіну і відповідно тестостерону з помірно вираженими клінічними симптомами гіпогонадотропного гипогонадизма як наслідок гальмування механізму зворотного зв'язку секреції гонадотропінів підвищеним рівнем естрогенів.

Гіпоталамо-гіпофізарно-надниркова система. У хворих з ожирінням III-IV ступеня нерідко виявляються порушення добового ритму секреції кортикотропіну і кортизолу. При цьому, як правило, в ранкові години - нормальні рівні АКТГ і кортизолу в плазмі, у вечірні - низькі або перевищують норму. Реакція кортикотропина і кортизолу на інсулінову гіпоглікемію може бути нормальною, підвищеною або зниженою. Для хворих з ожирінням, що виникли в дитячому віці, характерне порушення механізмів зворотного зв'язку, що виявляється при вивченні чутливості гіпоталамо-гіпофізарної системи до дексаметазону, введеному в різний час доби (вранці і вночі). У значної частини хворих (особливо з ожирінням III-IV ступеня) збільшена швидкість продукції кортизолу, прискорений його метаболізм, підвищена екскреція 17-оксикортикостероїдів з сечею. Рівень же кортизолу в плазмі залишається в нормі, так як підвищення швидкості метаболічного кліренсу кортизолу призводить до зменшення його вмісту в плазмі і через механізм зворотного зв'язку стимулює секрецію АКТГ. У свою чергу підвищення швидкості секреції АКТГ веде до збільшення продукції кортизолу, і таким чином його рівень в плазмі підтримується в нормальних межах. Підвищення секреції кортикотропіну обумовлює також прискорення продукції андрогенів надниркових залоз.

Вивчення метаболізму кортизолу в дослідах in vitro в жировій тканині показало, що тканина здатна окислювати кортизол в кортизон. У зв'язку з тим що останній в меншій мірі пригнічує секрецію кортикотропіну, це також може стимулювати секрецію кортизолу.

Гіпоталамо-гіпофізарно-тиреоїдна система. Вивченню функціонального стану щитовидної залози присвячені дослідження багатьох авторів в зв'язку з тим, що тиреоїдні гормони мають велике значення в регуляції жирового обміну і в зв'язку з дискутованих досі питанням про можливість застосування тиреоїдних гормонів з лікувальною метою при ожирінні. Показано, що в початкових стадіях захворювання секреція тиреотропіну, базальна і стимульована тиреоліберином, залишається в межах норми. І лише при ожирінні III-IV ступеня у ряду хворих відзначається зниження реакції тиреотропина на тиреоліберином. У деяких випадках падає і базальний рівень тиреотропного гормону в плазмі.

Як правило, у більшості хворих з надмірною масою тіла не спостерігається змін у змісті загальних і вільних фракцій тиреоїдних гормонів. Характер харчування в значній мірі визначає зміст тироксину (Т4) і трийодтироніну (Т3) в плазмі і їх співвідношення. Загальний калораж їжі, а також співвідношення вуглеводів, білків і жирів є важливими параметрами, що визначають рівні Т ₄, Т ₃ і RT ₃ в крові. Виявлені зміни вмісту тиреоїдних гормонів в крові в залежності від кількості спожитої їжі (особливо вуглеводів), по-видимому, є компенсаторними і спрямовані на підтримку стабільності маси тіла. Наприклад, переїдання призводить до прискорення периферичного перетворення Т ₄ в Т ₃, підвищенню Т3 в крові, а при голодуванні відзначається зниження рівня Т3 і збільшення Т4 в крові.

Деякі автори відзначають зміну чутливості периферичних тканин (наявність резистентності) до тиреоїдних гормонів внаслідок зменшення рецепторних місць. Повідомляється також про порушення в деяких випадках зв'язування Т ₄ тироксинзв'язуючого глобуліном, посилення розпаду Т ₄, що призводять до зниження вмісту тироксину і відповідно трийодтироніну в тканинах, розвитку відносної тиреоїдної недостатності і появі клінічних ознак гіпотиреозу у таких хворих.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]