Причини та патогенез ожиріння

Згідно з сучасними уявленнями, одним з основних патогенетичних механізмів, що призводять до розвитку захворювання, є енергетичний дисбаланс, що полягає в невідповідності між кількістю калорій, що надходять з їжі, та енергетичними витратами організму. Найчастіше це відбувається через порушення харчування: надлишок надходження енергії з їжею порівняно з енерговитратами, якісні відхилення у співвідношенні поживних речовин від прийнятих норм раціонального харчування (надмірне споживання жирної їжі) або порушення дієти - зміщення основної частки добової калорійності їжі на вечірні години. Жирова тканина є основним депо енергетичних запасів. Надлишок енергії, що надходить з їжі у вигляді тригліцеридів, відкладається в жирових клітинах - адипоцитах, викликаючи збільшення їх розмірів та збільшення маси тіла.

Не тільки надмірне або неправильне харчування може призвести до розвитку ожиріння, часто занадто велика маса тіла є наслідком порушень енерговитрат в організмі, спричинених різними ферментативними, метаболічними дефектами, порушеннями окислювальних процесів, станом симпатичної іннервації. Наприклад, у здорових осіб з нормальною масою тіла при надмірному харчуванні розвивається адаптивне підвищення швидкості метаболізму, зокрема відзначається значне збільшення основного обміну, що, очевидно, є своєрідним буфером, що підтримує енергетичний баланс і допомагає підтримувати стабільність маси тіла при зміні кількості споживаної їжі. У пацієнтів з прогресуючим ожирінням така адаптація не відбувається.

Вивчення харчової поведінки експериментальних тварин також показало, що перегодовування не завжди призводить до розвитку ожиріння, а у тварин з генетично зумовленим ожирінням збільшення маси тіла є результатом не лише гіперфагії та переїдання. Особливості адренергічної іннервації адипоцитів, зокрема стан бета ₃ - та альфа-адренергічних рецепторів клітинних мембран, можуть впливати на швидкість ліполізу та ліпогенезу і зрештою певною мірою визначати кількість депонованих тригліцеридів в адипоциті. Значення активності ліпопротеїнліпази адипоцитів у механізмах розвитку ожиріння безсумнівне.

Бура жирова тканина, названа так через своє коричневе забарвлення, зумовлене високим вмістом цитохрому та інших окислювальних пігментів в адипоцитах, багатих на мітохондрії, може бути важливою в патогенезі як генетичного, так і аліментарного ожиріння, згідно з переважно експериментальними дослідженнями. Вона є одним з основних місць адаптивного та дієтично-індукованого термогенезу. У новонароджених бура жирова тканина відіграє важливу роль у підтримці температури тіла та адекватної реакції на холод. За даними Н. В. Ротвелла та ін., при переїданні бура жирова тканина гіпертрофується, перетворюючи надлишок енергії з їжі на тепло і тим самим запобігаючи її відкладенню в жирових депо.

Як свідчать спостереження багатьох авторів, у осіб з ожирінням спостерігається порушення специфічної динамічної дії їжі, ймовірно, спричинене зниженням процесів термогенезу в бурій жировій тканині. Низька фізична активність або відсутність адекватних фізичних вправ, що створюють надлишок енергії в організмі, також сприяють збільшенню ваги. Роль спадково-конституційної схильності незаперечна: статистичні дані свідчать про те, що ожиріння у дітей худих батьків розвивається приблизно в 14% випадків порівняно з 80%, коли обидва батьки мають надмірну вагу. Причому ожиріння не обов'язково виникає в дитинстві; ймовірність його розвитку зберігається протягом усього життя.

Вік, стать, професійні фактори та деякі фізіологічні стани організму – вагітність, лактація та менопауза – встановлено як фактори, що сприяють розвитку ожиріння. Ожиріння найчастіше розвивається після 40 років, переважно у жінок.

Згідно з сучасними уявленнями, всі форми ожиріння пов'язані з порушеннями центральних регуляторних механізмів, що змінюють поведінкові реакції, особливо харчову поведінку, та викликають нейрогормональні зрушення в організмі. У гіпоталамусі, переважно в ділянці паравентрикулярних ядер та латеральних перифорнікальних відділів, відбувається інтеграція багатьох імпульсів, що надходять від кори головного мозку, підкіркових утворень, через симпатичну та парасимпатичну нервову систему, гормональних та метаболічних. Порушення будь-якої ланки цього регуляторного механізму може призвести до змін у споживанні їжі, відкладенні та мобілізації жиру, і зрештою до розвитку ожиріння.

Велике значення у формуванні харчової поведінки мають пептиди шлунково-кишкового тракту (холецистокінін, субстанція Р, опіоїди, соматостатин, глюкагон), які є периферичними медіаторами насичення, а також нейропептиди та моноаміни центральної нервової системи. Останні впливають на кількість споживаної їжі, тривалість прийому їжі та визначають харчові схильності. Деякі (опіоїдні пептиди, нейропептид Y, фактор вивільнення гормону росту, норадреналін, γ-аміномасляна кислота тощо) підвищують, інші (холецистокінін, кортикотропін-вивільняючий фактор, дофамін, серотонін) зменшують споживання їжі. Однак кінцевий результат їхнього впливу на харчову поведінку залежить від їх концентрації, взаємодії та взаємного впливу в певних ділянках центральної нервової системи.

Важливим компонентом механізмів патогенезу ожиріння та його ускладнень є сама жирова тканина. Як показано в останні роки, вона має ендо-, ауто- та паракринні функції. Речовини, що секретуються жировою тканиною (лептин, фактор некрозу пухлини А, ангіотензиноген, інгібітор активатора плазміногену 1 тощо), мають різноманітні біологічні ефекти та можуть впливати на активність метаболічних процесів у тканинах та різних системах організму прямо або опосередковано через нейроендокринну систему, взаємодіючи з гормонами гіпофіза, катехоламінами, інсуліном. Особливе значення в регуляції харчової поведінки, енерговитрат організму та регуляції нейроендокринної системи має жиростатичний гормон лептин, продукт овогену. Вважається, що основна дія лептину спрямована на збереження жирових запасів. Ожиріння характеризується гіперлептинемією, яка вважається наслідком резистентності до його дії.

Ендокринна система відіграє важливу роль у розвитку ожиріння та його ускладнень.

Підшлункова залоза. Однією з провідних ланок патогенезу ожиріння та його ускладнень є зміна секреції інсуліну. Характерна гіперінсулінемія, що поєднується з нормальним або вище норми рівнем глюкози в крові. Навіть при ожирінні I стадії глюкозотолерантний тест виявляє гіперреакцію інсуліну на введення глюкози. Зі збільшенням ступеня ожиріння його базальний рівень у більшості пацієнтів стає високим і при ожирінні III-IV стадії може значно перевищувати такий у здорових людей, а введення глюкози або інших інсулінотропних стимуляторів (аргініну, лейцину) допомагає виявити неадекватну реакцію бета-клітин підшлункової залози, що виражається як у надмірному збільшенні, так і в зниженні секреції інсуліну у відповідь на стимуляцію порівняно з нормою. У пацієнтів з тривалим масивним ожирінням зростає частота виникнення цукрового діабету. Одночасно з високим вмістом інсуліну в крові глікемічні показники не тільки не знижені, але й є нормальними або часто підвищеними, що свідчить про зниження ефективності ендогенного інсуліну.

Безпосередні причини, що призводять до підвищеної секреції інсуліну та резистентності до його дії у пацієнтів з надмірною масою тіла, ще не достатньо з'ясовані. У генезі гіперінсулінемії при ожирінні важливе значення мають інсулінорезистентність, порушення гіпоталамічної регуляції, що реалізуються через симпатичну та парасимпатичну нервові системи, опіоїдні пептиди, шлунково-кишкові гормони, зокрема гальмівний поліпептид шлунка, та особливості харчування.

Інсулінорезистентність ґрунтується на зниженні чутливості до інсуліну у всіх досліджених метаболічних шляхах, починаючи з його зв'язування з рецепторами. Вважається, що ожиріння зменшує кількість інсулінових рецепторів на поверхні ефекторних клітин, що призводить до зменшення зв'язування і тим самим зниження специфічної дії цього гормону.

Пострецепторний дефект дії інсуліну, на думку ряду авторів, розвивається при тривалому ожирінні. Інсулінорезистентність сприяє розвитку компенсаторної гіперінсулінемії, що призводить до подальшого зниження чутливості периферичних тканин до дії інсуліну.

Глюкагон не відіграє значної ролі в патогенезі вищезазначених відхилень. Згідно з літературними даними, його секреція не порушена у пацієнтів з ожирінням різного ступеня та тривалості.

Соматотропна функція гіпофіза відіграє головну роль в ожирінні. Її порушення, безсумнівно, має значення в патогенезі виникнення, розвитку та підтримки надмірної маси тіла. Показано, що при ожирінні I-II ступеня базальна секреція соматотропіну не змінена, реакція на інсулінову гіпоглікемію знижена. Зі збільшенням маси тіла спостерігається зниження базальної секреції та відсутність підвищення рівня соматотропіну вночі, реакція на введення L-допи та рилізинг-фактора гормону росту значно нижча за норму. Передбачається, що в генезі виявлених порушень утворення соматотропіну беруть участь підвищена секреція соматостатину та порушення дофамінергічної регуляції.

Гіпоталамо-гіпофізарно-репродуктивна система. Відомо, що при ожирінні досить часто зустрічаються порушення менструальної та репродуктивної функцій у жінок та порушення статевої функції у чоловіків.

Вони базуються як на змінах центральних регуляторних механізмів, так і на змінах метаболізму статевих стероїдів на периферії, зокрема в жировій тканині. Ожиріння впливає як на терміни менархе, так і на подальший розвиток менструальної функції. Маса жирової тканини в організмі має важливе значення для її появи та нормальної циклічної активності яєчників. Згідно з гіпотезою Фріша-Ровеля, менархе настає, коли маса тіла досягає так званої критичної маси, яка становить 48 кг (жирова тканина - 22%). Оскільки дівчата з надмірною вагою ростуть швидше та набирають «критичну» масу в більш ранній період, їхня менструація починається набагато раніше, хоча вона часто не встановлюється протягом тривалого часу і часто буває нерегулярною в майбутньому. Ожиріння може бути причиною більшої частоти безпліддя, ймовірності розвитку полікістозних яєчників та більш раннього настання менопаузи. Результати вивчення секреції гонадотропних гормонів протягом циклу у жінок з ожирінням не виявляють жодних особливостей. Є повідомлення про деяке зниження секреції ФСГ у фолікулярній фазі циклу та низький преовуляторний підйом ЛГ. Базальна секреція пролактину при ожирінні не відрізняється від такої у здорових жінок, але у більшості пацієнток знижена реакція пролактину на різні фармакологічні подразники (інсулінова гіпоглікемія, тиреоліберин, блокатор дофамінових рецепторів - сульпірид). Виявлено виражені індивідуальні відмінності в реакціях гонадотропінів на стимуляцію лютеїнізуючим гормоном. Виявлені порушення свідчать про порушення функції гіпоталамо-гіпофізарної системи при цій патології. Периферичний метаболізм естрогенів та андрогенів та їх зв'язування з білками плазми мають велике значення в розвитку сексуальних розладів при ожирінні. У жировій тканині, ймовірно, в її стромальних елементах, спостерігається прискорення ароматизації андрогенів, зокрема тестостерону та андростендіону в естрадіол та естрон відповідно, що призводить до гіперестрогенізму, що сприяє виникненню маткових кровотеч. У деяких пацієнток може спостерігатися гіперандрогенія, спричинена як порушенням стероїдогенезу в яєчниках, так і підвищеним виробленням андрогенів наднирковими залозами. Однак, якщо підвищене вироблення останніх компенсується прискоренням їхнього метаболізму, то симптоми гіперандрогенії у жінок можуть бути відсутніми. Відзначається зміна співвідношення андроген/естроген у бік його зниження. Є вказівки на зв'язок між характером розподілу жиру та цим показником. Передбачається існування регіональної чутливості адипоцитів до стероїдів, переважання андрогенів поєднується зі збільшенням адипоцитів переважно у верхній половині тіла. У деяких жінок з ожирінням спостерігається недостатнє вироблення прогестерону в лютеїновій фазі циклу, що може бути причиною зниження їхньої фертильності. Крім того,можливий розвиток синдрому полікістозних яєчників (вторинного склерокістозного синдрому яєчників) з клінічними ознаками гіперандрогенії. Гіпоталамо-гіпофізарно-гіпофізарна дисфункція та порушення периферичного метаболізму статевих стероїдів у стромальних клітинах жирової тканини відіграють основну роль у розвитку цих розладів.

У чоловіків з надмірною вагою спостерігається низький рівень тестостерону в плазмі за відсутності клінічних ознак гіпоандрогенії, очевидно, через збільшення вільної фракції гормону. Посилюється периферичне перетворення тестостерону в естрадіол та андростендіону в естрон, що часто сприяє розвитку гінекомастії. У деяких випадках спостерігається зниження секреції лютропіну та, відповідно, тестостерону з помірними клінічними симптомами гіпогонадотропного гіпогонадизму в результаті пригнічення механізму зворотного зв'язку секреції гонадотропіну підвищеним рівнем естрогену.

Гіпоталамо-гіпофізарно-надниркова система. У пацієнтів з ожирінням III-IV ступеня часто спостерігаються порушення циркадного ритму секреції кортикотропіну та кортизолу. Як правило, рівень АКТГ та кортизолу в плазмі крові нормальний вранці, а низький або вищий за норму ввечері. Реакція кортикотропіну та кортизолу на інсулінову гіпоглікемію може бути нормальною, підвищеною або зниженою. Для пацієнтів з дитячим ожирінням характерні порушення механізмів зворотного зв'язку, які виявляються при вивченні чутливості гіпоталамо-гіпофізарної системи до дексаметазону, що вводиться в різний час доби (вранці та вночі). У великої кількості пацієнтів (особливо з ожирінням III-IV ступеня) спостерігається підвищена швидкість вироблення кортизолу, прискорений метаболізм та посилене виведення 17-гідроксикортикостероїдів із сечею. Рівень кортизолу в плазмі залишається нормальним, оскільки збільшення швидкості метаболічного кліренсу кортизолу призводить до зниження його вмісту в плазмі та, через механізм зворотного зв'язку, стимулює секрецію АКТГ. У свою чергу, збільшення швидкості секреції АКТГ призводить до збільшення вироблення кортизолу, і таким чином його рівень у плазмі підтримується в межах норми. Збільшення секреції кортикотропіну також викликає прискорення вироблення андрогенів наднирковими залозами.

Дослідження метаболізму кортизолу в жировій тканині in vitro показали, що ця тканина здатна окислювати кортизол до кортизону. Оскільки останній меншою мірою пригнічує секрецію кортикотропіну, він також може стимулювати секрецію кортизолу.

Гіпоталамо-гіпофізарно-тиреоїдна система. Багато авторів присвятили свої дослідження вивченню функціонального стану щитоподібної залози у зв'язку з тим, що гормони щитоподібної залози мають велике значення в регуляції жирового обміну та у зв'язку з досі дискусійним питанням про можливість використання гормонів щитоподібної залози з терапевтичною метою при ожирінні. Показано, що на початкових стадіях захворювання секреція тиреотропіну, базальна та стимульована тиреотропін-рилізинг-гормоном, залишається в межах норми. І лише при ожирінні III-IV ступенів у низки пацієнтів відзначається зниження реакції тиреотропіну на тиреотропін-рилізинг-гормон. У деяких випадках падає і базальний рівень тиреотропного гормону в плазмі.

Як правило, у більшості пацієнтів з надмірною масою тіла не спостерігаються зміни вмісту загальної та вільної фракцій гормонів щитовидної залози. Характер харчування значною мірою визначає вміст тироксину (Т4) та трийодтироніну (Т3) у плазмі та їх співвідношення. Загальна калорійність їжі, а також співвідношення вуглеводів, білків та жирів є важливими параметрами, що визначають рівні Т4 _, Т3 _та РТ3 _у крові. Виявлені зміни вмісту гормонів щитовидної залози в крові залежно від кількості споживаної їжі (особливо вуглеводів) мають, очевидно, компенсаторний характер та спрямовані на підтримку стабільності маси тіла. Наприклад, переїдання призводить до прискорення периферичного перетворення Т4 _у Т3 _, підвищення рівня Т3 у крові, а під час голодування спостерігається зниження рівня Т3 та підвищення рівня Т4 у крові.

Деякі автори відзначають зміну чутливості периферичних тканин (наявність резистентності) до гормонів щитовидної залози через зменшення кількості рецепторних ділянок. Також повідомляється, що в деяких випадках _{порушується зв'язування Т4 з тироксинзв'язуючим глобуліном, і щоТ4} легше розщеплюється, що призводить до зниження вмісту тироксину та, відповідно, трийодтироніну в тканинах, розвитку відносної недостатності щитовидної залози та появи клінічних ознак гіпотиреозу у таких пацієнтів.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]