Причини та патогенез ураження нирок при гранулематозі Вегенера

Точна причина гранулематозу Вегенера не встановлена. Передбачається зв'язок між розвитком гранулематозу Вегенера та інфекцією, що опосередковано підтверджується фактами частого початку та загострення захворювання в зимово-весняний період, переважно після респіраторних інфекцій, що пов'язано з надходженням антигену (можливо, вірусного або бактеріального походження) через дихальні шляхи. Відома також вища частота загострень захворювання у носіїв золотистого стафілокока.

В останні роки ключову роль у патогенезі гранульоматозу Вегенера відводять антинейтрофільним цитоплазматичним антитілам (ANCA). У 1985 році Ф.Й. Ван дер Вауде та ін. вперше продемонстрували, що ANCA з високою частотою виявляються у пацієнтів з гранульоматозом Вегенера, та припустили їх діагностичне значення при цій формі системного васкуліту. Пізніше ANCA були виявлені й при інших формах васкуліту дрібних судин (мікроскопічний поліангіїт та синдром Чурга-Штрауса), тому цю групу захворювань почали називати ANCA-асоційованим васкулітом. Окрім перелічених захворювань, до цієї групи також належить екстракапілярний гломерулонефрит з півмісяцями, який протікає без екстраренальних проявів, що сьогодні вважається локальним васкулітом ниркових судин. Їх відмінною рисою є відсутність або дефіцит імунних відкладень у судинній стінці, що призвело до появи терміна «низькоімунний васкуліт».

ANCA – це гетерогенна популяція антитіл, що реагують з вмістом первинних гранул нейтрофілів та лізосом моноцитів: протеїназа-3, мієлопероксидаза та, рідше, інші ферменти (лактоферин, катепсин, еластаза). Існує два типи ANCA, що диференціюються за типом люмінесценції під час непрямої імунофлуоресценції фіксованих етанолом нейтрофілів: цитоплазматичні (c-ANCA) та перинуклеарні (p-ANCA).

Цитоплазматичні ANCA спрямовані переважно проти протеїнази-3 і частіше присутні у пацієнтів з гранулематозом Вегенера, хоча вони не вважаються специфічними для цього захворювання. Перинуклеарні ANCA спрямовані проти мієлопероксидази у 90% випадків і виявляються переважно при мікроскопічному поліангіїті, хоча їх також можна виявити при гранулематозі Вегенера.

Частота виявлення різних типів ANCA при ураженні нирок у пацієнтів з гранулематозом Вегенера та мікроскопічним поліангіїтом.

Результат дослідження	Гранулематоз Вегенера, %	Мікроскопічний поліангіїт, %
C-ANCA (ANCA до протеїнази-3) позитивний	65-70	35-45
Позитивний p-ANCA (ANCA до мієлопероксидази)	15-25	45-55
Негативний ANCA	10-20	10-20

На сьогоднішній день накопичені дані, які свідчать про те, що ANCA не лише служить серологічним маркером гранулематозу Вегенера та мікроскопічного поліангіїту, але й відіграє важливу патогенетичну роль.

• Встановлено, що ANCA активують нейтрофіли, індукуючи їх адгезію до судинного ендотелію, дегрануляцію з вивільненням протеолітичних ферментів та утворення високоактивних метаболітів кисню, що призводить до пошкодження стінки судин.
• Показано здатність ANCA прискорювати апоптоз нейтрофілів, що в поєднанні з порушенням кліренсу цих клітин фагоцитами може призвести до прогресування некротичних змін судинної стінки.
• Припускається, що ANCA може взаємодіяти зі своїми мішенями (протеїназою-3 та мієлопероксидазою) на поверхні ендотелію, що також сприяє його пошкодженню. Ця взаємодія можлива в результаті або транслокації антигенів ANCA після вивільнення з цитокін-активованих нейтрофілів на мембрану ендотеліальних клітин, або синтезу протеїнази-3 ендотеліальними клітинами після стимуляції прозапальними цитокінами. Останні два механізми практично призводять до утворення імунних комплексів, що складаються з ANCA та їх антигенів in situ у судинній стінці, що, на перший погляд, суперечить ідеї про «низькоімунний» характер процесу. Ймовірно, рівень цих імунних комплексів настільки низький, що їх неможливо виявити стандартними імуногістохімічними методами, але достатній для пошкодження судинної стінки. Зараз отримано докази, що підтверджують це припущення.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Патоморфологія гранулематозу Вегенера

Гранулематоз Вегенера характеризується поширеним некротичним панваскулітом мікроциркуляторного русла та м'язових артерій. У гострій фазі процесу виявляються сегментарний фібриноїдний некроз судинної стінки та її інфільтрація нейтрофілами. Часто відзначається явище каріорексису. У міру стихання гострого запалення нейтрофіли заміщуються мононуклеарними клітинами, а некроз – фіброзом. Характерною рисою гранульоматозу Вегенера є утворення некротичних гранульом переважно в органах, що сполучаються із зовнішнім середовищем – у верхніх дихальних шляхах та легенях. Клітинний склад гранульом поліморфний: у свіжих гранульомах переважають нейтрофіли, лімфоцити, епітеліоїдні гістіоцити, гігантські клітини, що нагадують клітини Пирогова-Лангханса, а в дозріваючих – фібробласти. Свіжі гранульоми в легенях мають тенденцію до злиття, а потім до розпаду.

Ураження нирок є третім основним симптомом гранулематозу Вегенера, що спостерігається у 80-90% пацієнтів. Водночас на початку захворювання симптоми ниркової патології присутні менш ніж у 20% пацієнтів. Характер ниркового процесу при ANCA-асоційованому васкуліті визначається їх патоморфологічними особливостями: некротизуюче запалення дрібних судин у нирці проявляється розвитком некротизуючого гломерулонефриту.

У гострій фазі захворювання нирки нормальних розмірів або дещо збільшені, їхня поверхня часто має дрібні крововиливи; паренхіма бліда та набрякла. При розтині приблизно у 20% випадків відзначається папілярний некроз, який клінічно не діагностувався.

• Гостра стадія гранульоматозу Вегенера характеризується картиною вогнищевого сегментарного некротизуючого гломерулонефриту з півмісяцями. У найважчих випадках уражаються майже всі клубочки, при яких, як правило, виявляється сегментарний некроз, що охоплює окремі капілярні петлі, хоча можливий і тотальний некроз клубочкових капілярів. Кількість клубочків з півмісяцями варіюється залежно від тяжкості процесу від 10 до 100%. За характером свого розташування в клубочку півмісяці можуть бути сегментарними, що займають менше 50% окружності капсули, або круглими. У 15-50% пацієнтів з гранульоматозом Вегенера з ураженням нирок, за даними різних авторів, у біопсійних зразках виявляються гранулематозні півмісяці, що містять численні епітеліоїдні та гігантські клітини. У деяких пацієнтів гранулематозні півмісяці поєднуються з нормальними клітинними. У хронічній стадії патологічного процесу спостерігаються сегментарний або дифузний гломерулосклероз та фіброзні півмісяці. Через швидку еволюцію морфологічних змін явища гломерулосклерозу можуть співіснувати з активним гломерулітом.
• Тубулоінтерстиціальні зміни при гранулематозі Вегенера у невеликої кількості пацієнтів можуть бути представлені типовими інтерстиціальними гранульомами. Аутопсійні дослідження виявляють васкуліт висхідної прямої протоки з розвитком папілярного некрозу приблизно у 20% випадків, що практично неможливо виявити за допомогою перкутанної пункційної нефробіопсії та що, очевидно, розвивається частіше, ніж діагностується. Хронічна стадія процесу характеризується канальцевою атрофією та інтерстиціальним фіброзом. Імуногістохімічні дослідження не виявляють відкладень імуноглобулінів у судинах та клубочках нирок, що є характерною ознакою пауціімунного васкуліту та гломерулонефриту, пов'язаного з наявністю ANCA (тип III за класифікацією R. Glassock, 1997).