Пухлина слинної залози

Епідеміологічні та статистичні дані щодо такого захворювання, як пухлина слинних залоз, донедавна не реєструвалися. Основними причинами цього були: відсутність окремих статистичних обліків; зв'язок з іншими злоякісними новоутвореннями верхніх відділів травного тракту, а також статистичні похибки, демографічні відмінності та інші місцеві фактори.

Так, згідно зі зведеними даними Оксфордського університету, у 1963-1980 роках пухлини слинних залоз зустрічалися з частотою від 0,4 до 13,5 на 100 000 населення в Уганді, Малайї, Малаві, Шотландії та Гренландії. Злоякісні пухлини слинних залоз коливаються від 0,4 до 2,6 на 100 000 населення. У США злоякісні пухлини слинних залоз становлять до 6% усіх випадків раку голови та шиї та до 0,3% усіх злоякісних новоутворень.

Основною морфологічною формою серед доброякісних новоутворень є доброякісна пухлина слинної залози – плеоморфна аденома (85,3%), причому 86% плеоморфних аденом локалізуються в привушній, 6% – у підщелепній, 0,1% – у під'язиковій, 7,8% – у малих залозах. Друге місце за частотою займає аденолімфома (9,2%), на частку інших морфологічних типів аденом припадає 5,5%. Серед карцином переважна роль належить аденоїдно-кістозним (33,3%), причому 59,4% розвиваються в малій, 29% – у привушній, 10% – у підщелепній та 1,6% – у під'язиковій залозі.

Згідно з даними Національного реєстру раку США, злоякісні пухлини слинних залоз становлять 6 випадків на 1 000 000 населення.

Що викликає пухлини слинних залоз?

Причини виникнення пухлин слинних залоз невідомі, проте, як і у випадку з іншими новоутвореннями, розглядається роль шкідливих факторів навколишнього середовища та генетичних аномалій. Пухлини слинних залоз наразі пов'язують із запальними захворюваннями, аліментарними факторами, гормональними та генетичними порушеннями. Є дані про роль епідемічного паротиту, виявлені фактори, що підтверджують передачу спадкових змін у паренхімі слинної залози, а також зміни в процесі ембріогенезу.

Серед шкідливих факторів навколишнього середовища, що впливають на пухлини слинних залоз, добре відіграє добре відому роль опромінення у високих дозах. Часті рентгенологічні дослідження, терапія радіоактивним йодом та надмірне ультрафіолетове випромінювання мають негативний вплив. Вплив опромінення вивчався у мешканців Хіросіми та Нагасакі через 13-25 років після атомного вибуху. У цій популяції відзначено вищу частоту доброякісних та злоякісних пухлин слинних залоз, особливо таких, як мукоепідермоїдна карцинома. Дослідження, проведені для вивчення причин лімфоепітеліоми, показали, що 11,4% пацієнтів раніше зазнавали опромінення, а у 9,8% пацієнтів пухлина слинної залози знаходилася в полі опромінення. Багато авторів вказують на потенційний ризик ультрафіолетового опромінення. Збільшення частоти пухлин слинних залоз відзначено у осіб, які раніше отримували іонізуюче випромінювання з приводу різних пухлин голови та шиї, у тому числі в дитинстві з приводу дерматомікозу голови, та у осіб, які лікувалися радіоактивним йодом з приводу гіпертиреозу. Часті рентгенологічні дослідження органів голови та шиї також сприяють розвитку пухлин.

Віруси

Повідомлення щодо ролі онкогенних вірусів переконливо свідчать лише про роль вірусу Епштейна-Барр. Також вивчалася роль цитомегаловірусу та вірусу герпесу людини. У пухлинах з лімфоїдною стромою спостерігається кореляція між кількістю вірусу Епштейна-Барр та недиференційованою карциномою носоглотки. Таке співвідношення було зафіксовано серед жителів Північної Америки, Гренландії та південного Китаю. Лімфоепітеліальна карцинома та недиференційована карцинома слинних залоз у цих популяціях мали подібні патогенетичні зв'язки з вірусом Епштейна-Барр. Дія вірусу полягає у впровадженні продукту його життєдіяльності (онкопротеїну) в епітеліальні неопластичні клітини цих пухлин. Висока частота цих пухлин у ескімосів та південних китайців є результатом підвищення онкогенного потенціалу вірусу або генетичної схильності. Також підтверджено зв'язок недиференційованої карциноми привушної залози та вірусу у пацієнтів європеоїдної раси. Також підтверджено дані про вплив вірусу на частоту доброякісних новоутворень. Під впливом вірусу в епітеліальних клітинах слинних залоз відбуваються зміни у вигляді лімфоепітеліальної проліферації та запальних змін, особливо в протокових клітинах та В-лімфоцитах. Внаслідок дії вірусу розвиваються пухлини слинних залоз, особливо аденолімфома, яка характеризується лімфоепітеліальною проліферацією. У 87% випадків множинних або двосторонніх аденолімфом змінений геном вірусу Епштейна-Барр був виявлений у цитоплазмі неопластичних оксифільних клітин, порівняно з солітарною аденолімфомою, в якій геном вірусу був виявлений у 17% випадків (геном вірусу Епштейна-Барр був виявлений у цитоплазмі протокових клітин двосторонніх аденолімфом у 75% випадків, у 33% випадків солітарних аденолімфом, а невелика кількість була виявлена в ацинарних клітинах). Аденолімфоми часто поєднуються з деякими аутоімунними захворюваннями, що призводять до розвитку інфекції та стану імунодепресії. Дослідження показують високий рівень О-антитіл до капсидних та ранніх антигенів вірусу Епштейна-Барр; зв'язок між антигенами H1-A-DR6 також має статистичну значущість. Відома значна поширеність інфекції, спричиненої вірусом, у китайському населенні з високою частотою лімфоепітеліом Епштейна-Барр (25% серед пухлин привушної залози). Представлені дані підтверджують... Роль вірусу Епштейна-Барр у патогенезі аденолімфоми.

Куріння

Вплив куріння на етіологію підтверджується багатьма авторами. Наприклад, італійські та американські дослідники вказують на зв'язок між курінням та аденолімфомою. Вони відзначають наявність аденолімфоми у 87% та плеоморфної аденоми у 35% тривалих та завзятих курців. Однак куріння не викликає злоякісних пухлин слинних залоз.

Професія

Показано вплив деяких професій на пухлини слинних залоз. Це працівники гумової, металургійної, деревообробної, автомобільної промисловості, азбестових шахт, хімічних лабораторій, салонів краси та перукарень. Вони піддаються впливу компонентів свинцю, нікелю, кремнію, хрому, азбесту та цементного пилу під час виробничого процесу.

Харчування

Потенційні фактори ризику розвитку пухлин слинних залоз включають використання гасу в приготуванні їжі, високий рівень холестерину та низьке споживання вітамінів. Низьке споживання жовтих овочів, фруктів та рослинної їжі має шкідливий вплив.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Гормони

Ендогенна гормональна активність виявлена в нормальній та пухлинній тканині слинної залози. У нормальній тканині слинних залоз рецептори естрогенів виявлені у 80% випадків у жінок та чоловіків, а в половині випадків пухлин слинних залоз у жінок виявлена експресія естрогенів, як і при гормонозалежному раку молочної залози. Публікації вказують на наявність невеликої кількості рецепторів естрогенів в ацинарноклітинній та мукоепідермоїдній карциномі; вони виявлені в аденоїдно-кістозній карциномі та відсутні в пухлинах з проток слинної залози. Рецептори прогестерону виявлені в нормальній тканині слинних залоз у деяких плеоморфних аденомах; однак цей факт не має прогностичного значення. Андрогенні рецептори виявлені в більш ніж 90% протокових карцином. Імунореактивність рецепторів андрогенів характерна для всіх видів раку проток слинних залоз, плеоморфних аденомних карцином та базальноклітинних аденокарцином. Близько 20% мукоепідермоїдних, ациноїдно-клітинних та аденоїдно-кістозних карцином є позитивними на рецептори андрогенів.

Генні мутації онкогенів слини

Цитогенетичні та молекулярні дослідження хромосомних та генних мутацій у доброякісних та злоякісних пухлинах слинних залоз, проведені в останні роки, розширили можливості успішної діагностики, терапії та прогнозування пухлинного процесу. Специфічні структурні хромосомні зміни в різних гістологічних типах пухлин слинних залоз є результатом переміщення генетичного матеріалу, що включає хромосому 8 при плеоморфній аденомі, хромосому 11 при мукоепідермоїдній карциномі та транслокацію на хромосомі 6 при аденоїдно-кістозній карциномі.

Найбільш вивченою з хромосом, що чергуються, є Y-хромосома в аденокарциномах. При мукоепідермоїдній карциномі кореня язика ген трисомії 5 був описаний як аномальний каріотип. Полісомні хромосоми 3 та 17 є значущими для аденоїдної кістозної карциноми; ген-супресор пухлини, розташований на цій хромосомі, також представляє інтерес.

Аналіз генетичних аномалій виявляє мікросателітну дуплікацію більшості хромосомних ділянок та ситуацію, в якій спостерігається посилення реакції за допомогою полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР). Це чутливий маркер, який виявляє помилки реплікації та геномні мутації. Спостерігається втрата алельного гена в хромосомі 12p (35% випадків) та хромосомі 19q (40% випадків) при плеоморфній аденомі, аденоїдній кістозній карциномі. Мукоепідермоїдна карцинома показує 50% та більшу втрату 2q, 5p, 1 2p, 16q. Більшість плеоморфних аденом втрачають алельний ген на хромосомі 8, що спостерігається у 53% злоякісних та 41% доброякісних пухлин. Злоякісні пухлини, які втратили гетерозиготний ген, набувають агресивних властивостей, а трансформація доброякісної плеоморфної аденоми в злоякісну пухлину пов'язана зі змінами на поверхні хромосоми 17.

Таким чином, втрата алельного гена та гетерозиготного гена (LOH) викликає зміни в хромосомах 1 2p та 19q при мукоепідермоїдній карциномі, хромосомі 8 при аденоїдній кістозній карциномі та LOH у багатьох хромосомних зонах злоякісних пухлин, що підтверджує важливість генетичних змін у пухлиногенезі для слинних залоз. Сучасні дослідження дозволили виділити гени, які залучають слинні залози до пухлинного процесу. Онкогени активуються, а гени-супресори інактивуються.

Найвідоміший ген-супресор пухлини p53 розташований на 17-й хромосомі (p13) і часто виявляється в деяких доброякісних, а особливо в злоякісних пухлинах слинних залоз. Продукт мутації гена p53 накопичується в ядрі неопластичної клітини та був виявлений у 3 (11%) з 26 доброякісних та в 31 (67%) з 46 злоякісних пухлинах привушної слинної залози. Повідомлення вказують на те, що аберації p53 були пов'язані з регіональними та віддаленими метастазами. Мутації в експресії p53 та/або білка p53 присутні в більшості пухлин слинних залоз, включаючи аденоїдні кістозні карциноми, аденокарциноми та карциноми слинних проток, плеоморфні аденоми та карциноми, а також у мукоепідермоїдній та плоскоклітинній карциномах. Відбувається трансформація клітин слинного міхура (GC) у пухлинні клітини. Підвищена експресія p53 впливає на фактори, що сприяють ангіогенезу. Відсутність або зниження експресії Е-кадгерину є чутливим прогностичним маркером аденоїдної кістозної карциноми, що підтверджує роль пригнічення пухлиною цього гена.

Вивчення онкогенів c-erbB-2 (HER-2, pei) підтверджує аналогію, що існує між пухлинами слинних залоз та пухлинами молочної залози. Підвищений рівень протоонкогенів, складність їхньої структури, експресія їх білків були виявлені у 35% пацієнтів з пухлинами слинних залоз та корелювали з агресивністю пухлини, особливо при аденоїдних кістозних карциномах та аденокарциномах великих розмірів. Надмірна експресія c-erb-B2 виявляється у 47% пухлин Вартіна та у 33% плеоморфних аденом.

Експресію протоонкогена C-Kit, що кодує трансмембранний тип рецептора тирозинкінази, було виявлено в аденоїдних кістозних та міоепітеліальних раках слинних залоз і було відсутнє в інших морфологічних типах карцином. Жодна з пухлин, що експресують цей ген, не мала генних мутацій в екзонах 11 та 17. Результати досліджень підкреслюють можливу важливу роль механізмів активації генів та інших генетичних порушень. Подальші дослідження цього гена виявили його високу експресію в деяких інших пухлинах слинних залоз (включаючи мономорфні типи аденом). 

Пухлини слинних залоз: види

Пухлини слинних залоз – це різноманітна та складна група пухлин, тому їх класифікація є складною. Морфологічні ознаки злоякісності не завжди відображаються в клінічному прояві новоутворення. Практично неможливо висловити клінічні та морфологічні особливості кожної нозологічної одиниці та представити їх в єдиній класифікації. Саме тому пухлини слинних залоз, що вивчаються патологоанатомами, удосконалювалися в міру накопичення сучасних даних та були формалізовані в міжнародну гістологічну класифікацію, прийняту ВООЗ у 1972 році, яка була доповнена та затверджена ВООЗ у 1991 році. Однак це не означає, що патоморфологія пухлин вивчена досконально. Сучасні ультраструктурні дослідження допомагають не тільки уявити морфологічну природу пухлини, але й визначити ступінь злоякісності та відповідь на лікування.

Класифікація, що використовується вітчизняними онкологами, включала три групи пухлин:

1. Доброякісна пухлина слинної залози:
   • епітеліальні (аденома, аденолімфома, змішана пухлина);
   • сполучна тканина (фіброма, гемангіома, хондрома тощо);
2. Місцево-деструктивна пухлина слинної залози:
   • мукоепідермоїдна пухлина, циліндрома.
3. Злоякісна пухлина слинної залози:
   • епітеліальний (рак);
   • сполучна тканина (саркома тощо);
   • злоякісні, що розвинулися з доброякісних новоутворень;
   • вторинні (метастатичні).

Який прогноз при пухлині слинних залоз?

Основними прогностичними та предикативними факторами є ті, що впливають на виживання. До них належать морфологічні критерії (гістологічний тип та ступінь злоякісності пухлини), етіологія, локалізація, поширеність пухлинного процесу та методи терапевтичного втручання. Вивчення об'єктивних критеріїв оцінки ефективності лікування дозволяє прогнозувати результат захворювання. Найважливішими з цих критеріїв є частота рецидивів та метастазів. Найбільш вираженою є кореляція прогнозу з клінічною стадією пухлинного процесу, що підкреслює важливість якомога ранньої постановки діагнозу. Показано, що мікроскопічний ступінь диференціації («градус») та тип пухлини є незалежними прогностичними факторами та часто відіграють головну роль в оптимізації процесу лікування. Схильність багатьох новоутворень до рецидивів, регіонального та віддаленого метастазування вказує на необхідність у багатьох випадках вдаватися до більш агресивної початкової тактики лікування. Зв'язок між клінічною стадією захворювання та ступенем диференціації («градусом») пухлини вказує на біологічну особливість пухлини, дозволяє прогнозувати стадії розвитку захворювання (клінічний перебіг) та реакцію на методи лікування. Вплив прогностичних факторів для кожного морфологічного типу пухлини має свої особливості. Доброякісна пухлина слинної залози має адекватне хірургічне втручання як основний фактор, що визначає прогноз. Однак біологічна особливість деяких пухлин проявляється схильністю до рецидивів та малігнізації. Так, пухлина слинної залози, базальноклітинна аденома, зазвичай не рецидивує, за винятком мембранозного типу, який рецидивує приблизно у 25% випадків. Є повідомлення про злоякісну трансформацію базальноклітинної аденоми, хоча це трапляється вкрай рідко. Рецидиви після хірургічного лікування (паротидектомія або енуклеація) трапляються у 2-2,5% випадків, що головним чином пов'язано з багатофокальним характером росту пухлини. Щодо прогностичних та предикативних факторів стосовно аденолімфоми, слід сказати, що малігнізація аденолімфоми зустрічається рідко - близько 1% спостережень. Злоякісність може стосуватися епітеліального або лімфоїдного компонента. У деяких пацієнтів в анамнезі є вплив опромінення. Аденолімфома іноді зустрічається в поєднанні з іншими доброякісними пухлинами слинної залози, особливо часто з плеоморфною аденомою. Існують дослідження, що вказують на збільшення частоти «екстрасаліварних» пухлин при аденолімфомі. Тут куріння, ймовірно, пояснює спільну етіологію аденолімфоми та раку легень, гортані, сечового міхура, тоді як інші новоутворення (рак нирок, рак молочної залози тощо) очевидно являють собою випадкову комбінацію.

Для аденоїдної кістозної карциноми визначальними є гістологічний тип, локалізація пухлини, клінічна стадія, наявність кісткових уражень та стан країв хірургічної резекції. Загалом, пухлини, що складаються з крибриформних та трубчастих структур, мають менш агресивний перебіг, ніж ті, у яких тверді ділянки займають 30% або більше площі пухлини. Клінічна стадія захворювання має значний вплив на прогноз. В інших дослідженнях спроби підтвердити прогностичне значення «градації» не вдалися, і прогностичне значення клінічної стадії та розміру пухлини як найбільш постійних факторів клінічного результату у цих пацієнтів було переглянуто. П'ятирічна виживаність становить 35%, але більш віддалені результати значно гірші. Від 80 до 90% пацієнтів помирають через 10-15 років. Локальні рецидиви, за різними даними, трапляються у 16-85% випадків. Рецидив є серйозною ознакою невиліковності. Ураження лімфатичних вузлів зустрічається рідко, коливається від 5% до 25%, зазвичай виникає при пухлинах, розташованих у підщелепному СГ, через пряме поширення на лімфатичний вузол, а не метастазування. Віддалені метастази зустрічаються у 25–55 % випадків аденоїдних кістозних карцином; найпоширенішими місцями метастазування є легені, кістки, мозок і печінка. Лише 20 % пацієнтів з віддаленими метастазами виживають 5 років і більше. Вплив периневральної інвазії на виживання є суперечливим. Широке радикальне локальне видалення з подальшою променевою терапією є методом вибору. Променева терапія окремо або в поєднанні з хіміотерапією має обмежений успіх у лікуванні рецидивів або метастатичного захворювання, але покращує результати при місцевому застосуванні для контролю мікроскопічно залишкової хвороби. Цінність хіміотерапії при ацинарноклітинній карциномі обмежена та потребує подальшого вивчення.