Пухлина слинної залози

Епідеміологічні та статистичні відомості, що стосуються такого захворювання, як пухлина слинної залози, до недавнього часу не реєструвалися. Основними причинами цього факту були: відсутність окремого статистичного обліку; об'єднання з іншими злоякісними новоутвореннями верхнього відділу травного тракту, а також статистичні помилки, демографічні відмінності і інші локальні чинники.

Так, за зведеними даними Оксфордського університету, в 1963-1980 рр. Пухлина слинної залози зустрічається з частотою від 0,4 до 13,5 на 100 000 населення Уганди, Малайї, Малаві, Шотландії та Гренландії. Злоякісна пухлина слинної залози варіює від 0,4 до 2,6 на 100 000 населення. У США злоякісна пухлина слинної залози налічує до 6% всіх випадків раку області голови і шиї і до 0,3% серед усіх злоякісних новоутворень.

Основний морфологічної формою серед доброякісних новоутворень є доброякісна пухлина слинної залози - ппеоморфная аденома (85,3%), причому 86% плеоморфние аденом локализовалось в привушної, 6% - в піднижньощелепної, 0,1% - в під'язикової, 7,8% - в малих залозах. Друге місце по частоті займає аденолімфома (9,2%), на частку інших морфологічних типів аденом доводиться 5,5%. Серед карцином переважна роль належить аденоїдної-кістозної (33,3%), причому 59,4% розвивається в малих, 29% - в привушної, 10% - в піднижньощелепної, і 1,6% - в під'язикової залозі.

За даними Національного ракового реєстру США, злоякісна пухлина слинної залози становить 6 випадків на 1 000 000 населення.

Що викликає пухлина слинної залози?

Чим викликається пухлина слинної залози невідомо, однак, як і для інших новоутворень, розглядається роль шкідливих факторів навколишнього середовища та генетичних аномалій. Пухлина слинної залози пов'язують в даний час з запальними захворюваннями, аліментарних чинників, гормональними і генетичними порушеннями. Є дані про роль епідемічного паротиту, виділені фактори, що підтверджують передачу успадкованих змін в паренхімі СЖ а також зміни в процесі ембріогенезу.

Серед шкідливих факторів навколишнього середовища, що впливають на пухлину слинної залози відому роль відіграє високодозне променева дія. Негативний вплив надають часте рентгенологічне обстеження, терапія радіоактивним йодом, надмірне ультрафіолетове випромінювання. Вплив радіації було вивчено у жителів Хіросіми і Нагасакі через 13-25 років після атомного вибуху. Відзначено більш висока частота доброякісних і злоякісних пухлин слинних залоз в цій популяції, особливо таких, як мукоепідермоідная карцинома. Дослідження, проведені для вивчення причин розвитку лімфоепітеліоми, показали, що 11,4% пацієнтів раніше піддавалися радіації, а у 9,8% паціентовна пухлина слинної залози входили в поле променевого впливу. Багато авторів вказують на потенційний ризик ультрафіолетового випромінювання. Відзначено збільшення частоти осіб на пухлину слинної залози, які отримували іонізуюче вплив раніше з приводу різних пухлин голови та шиї, в тому числі в дитячому віці з приводу дерматомікози голови, а також у осіб, що лікувалися радіоактивним йодом з приводу гіпертиреозу. Сприяє виникненню пухлинного процесу також часте рентгенологічне дослідження органів голови і шиї.

Віруси

Повідомлення, що стосуються ролі онкогенних вірусів переконливо свідчать тільки про роль в цьому вірусу Епштейна-Барр. Вивчалася також роль цитомегаловірусу і вірусу герпесу людини. У пухлинах з лімфоїдної стромой є кореляція між кількістю вірусу Епштейна-Барр та недиференційованої карциномою носоглотки. Це співвідношення зафіксовано серед жителів Північної Америки, Гренландії і Південного Китаю. Лімфоепітеліального карцинома і недиференційована карцинома слинних залоз в цих популяціях мали подібні патогенетичні зв'язку з вірусом Епштейна-Барр. Дія вірусу полягає у впровадженні продукту його життєдіяльності (онкопротеіни) в епітеліальні неопластичні клітини цих пухлин. Висока частота цих пухлин у ескімосів і південних китайців є результатом підвищення онкогенного потенціалу вірусу або генетичної сприйнятливістю. Підтверджено також зв'язок недиференційованої карциноми привушних слинних залоз і вірусу у пацієнтів кавказької національності. Також підтверджуються дані про вплив вірусу на частоту доброякісних новоутворень. Під впливом вірусу в епітеліальних клітинах слинних залоз відбуваються зміни у вигляді лімфоепітеліального проліферації і запальних змін, особливо протоковий клітин і В-лімфоцитів. Пухлина слинної залози, особливо аденолімфома, яка характеризуються лімфоепітеліального пролиферацией, розвивається внаслідок вірусу. У 87% випадків множинних або білатеральних аденолімфом в цитоплазмі неопластических оксифільних клітин був знайдений змінений геном вірусу Епштейна-Барр в порівнянні з солитарной аденолімфомой, в якій геном вірусу був виявлений в 17% випадків, (Еном вірусу Епштейна-Барр був виявлений в цитоплазмі протоковий клітин білатеральних аденолімфом в 75% випадків, в 33% випадків солітарних аденолімфом і незначна його кількість виявлено в ацинарних клітинах. Аденолімфоми нерідко поєднуються з деякими аутоімунними захворюваннями, що призводить і до розвитку інфекції і станом імунної депресії. Дослідження показують високий рівень О-антитіл до капсидному і раннім антигенів вірусу Епштейна-Барр; статистичне значення має також зв'язок між Н1-А-DR6-антигенами. У популяції китайців з високою частотою лімфоепітеліом відомо значне поширення інфекції, викликаної вірусом Епштейна-Барр (25% серед пухлин привушної СЖ). Представлені дані підтверджують роль вірусу Епштейна-Барр в патогенезі аденолімфоми.

Куріння

Вплив куріння на етіологію підтверджують багато авторів. На зв'язок куріння з аденолімфомой вказують, наприклад, італійські та американські дослідники. Вони відзначають наявність аденолімфоми у 87% і плеоморфной аденоми у 35% тривало і багато пацієнтів, що палять. Однак куріння не викликає злоякісну пухлину слинної залози.

Професія

Показана вплив деяких професій на пухлину слинної залози. Це працівники гумової, металургійної, деревообробної, автомобільної промисловості, азбестових шахт, хімічних лабораторій, салонів краси та перукарень Вони піддаються в ході виробничого процесу впливу компонентів свинцю, нікелю, кремнію, хрому, азбесту, цементного пилу.

Живлення

До можливих факторів ризику пухлин слинних залоз відносять використання гасу в процесі приготування їжі, високий вміст в їжі холестеролу і низький вміст вітамінів. Мале вживання жовтих овочів, фруктів і рослинної їжі погано впливає.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10]

Гормони

Ендогенна гормональна активність виявлена в нормальної і пухлинної тканини СЖ. У нормальній тканині СЖ рецептори естрогенів знайдені в 80% випадків у жінок і чоловіків, причому в половині випадків пухлин слинних залоз у жінок виявлена експресія естрогенів як при гормональнозавісімой раку молочної залози. Публікації свідчать про наявність в невеликій кількості рецепторів естрогенів в ацинозні-клітинної, мукоепідермоідная карциноме, зустрічаються вони в аденоїдної-кістозної карциномі і відсутні в пухлинах з проток СЖ. Прогестеронових рецептори виявлені в нормальної тканини СЖ в деяких плеоморфние аденомах, однак прогностичного значення цей факт не має. Андрогенові рецептори зустрічаються більш ніж в 90% протоковий карцином. Иммунореактивность відносно рецепторів андрогенів характерна для всіх ракових пухлин слинних залоз з проток, карцином з плеоморфной аденоми і базальноклітинний аденокарцином. Позитивні до рецепторів андрогенів близько 20% мукоепідермоідная, ацінозно- клітинних і аденоїдної-кістозних карцином.

Генні мутації слинних онкогенов

Проведені в останні роки цитогенетичні та молекулярні дослідження хромосомальних і генних мутацій в доброякісних і злоякісних пухлинах слинних залоз розширили можливості успішної діагностики, терапії і прогнозу перебігу пухлинного процесу. Специфічні структурні хромосомні зміни різних гістологічних типів пухлин слинної залози є результатом переміщення генетичного матеріалу, що залучає хромосому 8 в плеоморфной аденомі, хромосому 11 в мукоепідермоідная карциноме і транслокації на хромосомі 6 в аденоїдної-кістозної карциномі.

Найбільш вивченою в ряду чергуються хромосом є Y-хромосома в аденокарцинома. У мукоепідермоідная карциноме кореня язика описаний ген трисомії 5, як аномальний каріотип. Полісомние хромосоми 3 і 17 є значущими для аденоїдної-кістозної карциноми; представляє також інтерес пухлинний супресорний ген, розташований на цій хромосомі.

Аналіз генетичних відхилень виявляє Микросателлитная дуплікацію більшості хромосомальних зон і ситуацію, при якій відбувається посилення реакції з полімеразою (ПЛР). Це чутливий маркер, що виявляє Реплікаційний помилки і геномні мутації. Відбувається втрата аллельного гена в хромосомі 12р (35% випадків) і хромосомі 19q (40% випадків) в плеоморфной аденомі, аденоїдної-кістозної карциномі. Мукоепідермоідная карцинома показує 50% і велику втрату 2q, 5p, 1 2р, 16q. Більшість плеоморфние аденом втрачають аллель-ген на хромосомі 8, що спостерігається у 53% злоякісних і 41% доброякісних пухлин. Злоякісні пухлини, що втратили гетерозиготний ген, набувають агресивні властивості, і трансформація доброякісної плеоморфной аденоми в злоякісну пухлину пов'язана зі змінами на поверхні хромосоми 17.

Таким чином, втрата аллель-гена і гетерозиготного гена (LOH) викликає зміни хромосом 1 2р і 19q в мукоепідермоідная карциноме, хромосоми 8 в аденоїдної-кістозної карциномі і LOH - у багатьох хромосомальних зонах злоякісних пухлин, що підтверджує значення генетичних змін в пухлинному генезі для слинних залоз. Сучасні дослідження дозволили виділити гени, що залучають слинні залози в пухлинний процес. Відбувається активація онкогенів і інактивація супресорних генів.

Найбільш відомий супресорний ген р53 розташовується на хромосомі 17 (р 13) і часто визначається в деяких доброякісних і особливо в злоякісних пухлинах слинної залози. Мутаційний продукт гена р53 акумулюється в ядрі неопластической клітини і знайдений в 3 (1 + 1%) з 26 доброякісних і в 31 (67%) з 46 злоякісних пухлин привушної слинної залози. Повідомлення дослідників вказують, що аберації р53 асоціювалися з регіонарними і віддаленими метастазами. Мутації р53 і / або р53-протеїнові експресії мають місце в більшості пухлин слинної залози, включаючи аденоїдної-кістозні карциноми, аденокарциноми і карциноми слинного протоки, плеоморфние аденоми і карциноми, а також в мукоепідермоідная і плоскоклітинний карциноми. Відбувається трансформація клітин СЖ в пухлинні клітини. Збільшення експресії р53 впливає на фактори, що сприяють ангіогенезу. Відсутність або зниження експресії Е-кадхерина є чутливим прогностичним маркером для аденоїдної-кістозної карциноми, що підтверджує роль пухлинної супресії гена.

Вивчення онкогенов c-erbB-2 (HER- 2, пий) підтверджує аналогію, яка існує між пухлинами слинної залози і пухлинами молочних залоз. Збільшення протоонкогенов, ускладнення їх структури, експресія їх протеїнів виявлені у 35% хворих на пухлину слинної залози і корелює з пухлинної агресивністю, особливо у аденоіднокістозних карцином і аденокарцином великих СЖ. Надекспресія c-erb-B2 виявляється в 47% пухлин Уортіну і у 33% плеоморфние аденом.

Експресія протоонкогена С-Kit, що кодує трансмембранний тип рецептора тирозинкінази, виявлена при аденоїдної-кістозному і міоепітеліальние раку СЖ і відсутня при інших морфологічних типах карцином. Жодна з експресують даний ген пухлин не мала генних мутацій в екзонах 11 і 17. Результати досліджень підкреслюють можливу важливу роль механізмів активації генів і інших генетичних порушень. Подальші дослідження цього гена виявили його високу експресію в деяких інших пухлин слинної залози (в тому числі в мономорфних типах аденом). 

Пухлина слинних залоз: види

Пухлина слинної залози представляє різноманітну і складну групу пухлин, тому класифікація їх важка Морфологічні ознаки злоякісності не завжди відображаються в клінічному прояві новоутворення. Висловити клінікоморфологіческімі особливості кожної нозології і представити в єдиній класифікації практично неможливо. Саме тому пухлина слинної залози, яка вивчалася патоморфології, у міру накопичення сучасних даних удосконалювалася і оформилася в міжнародну гістологічну класифікацію прийняту ВООЗ в 1972 р, яка була доповнена і затверджена ВООЗ в 1991 Однак це не означає, що патоморфология пухлин вивчена досконально. Сучасні ультраструктурні дослідження допомагають не тільки уявити морфологічну природу пухлини, а й визначити ступінь злоякісності, реакцію на проведене лікування.

Класифікація, яка використовується вітчизняними онкологами, включала три групи пухлин:

1. Доброякісна пухлина слинної залози:
   • епітеліальні (аденома аденолімфома, змішана пухлина);
   • сполучнотканинні (фіброма, гемангіома, хондрома і ін.);
2. Місцево-деструірующім пухлина слинної залози:
   • мукоепідермоідная пухлина, цилиндрома.
3. Злоякісна пухлина слинної залози:
   • епітеліальні (рак);
   • сполучнотканинні (саркома і ін.);
   • злоякісні, що розвинулися з доброякісних новоутворень;
   • вторинні (метастатичні).

Який прогноз має пухлину слинної залози?

Основні прогностичні і Предсказательная фактори - фактори, що впливають на виживаність. Вони включають в себе морфологічні критерії (гістологічний тип і ступінь злоякісності пухлини), етіологію, локалізацію, поширеність пухлинного процесу, методи лікувального впливу. Вивчення об'єктивних критеріїв оцінки ефективності лікування дозволяє прогнозувати результат хвороби. Найважливішими з таких критеріїв є частота рецидивів і метастазів. Найбільш вираженою є кореляція прогнозу з клінічною стадією пухлинного процесу, що підкреслює важливість якомога більш ранньої постановки діагнозу. Показано, що мікроскопічна ступінь диференціювання ( «грейд») і тип пухлини - незалежні фактори прогнозу і часто грають головну роль в оптимізації лікувального процесу. Схильність багатьох новоутворень до рецидиву, регіонарних і віддалених метастазування вказує на необхідність у багатьох випадках вдаватися до більш агресивної початкової тактики лікування. Взаємозв'язок між клінічною стадією хвороби і ступенем диференціювання ( «грейдом») пухлини вказує на біологічну особливість пухлини, дозволяє передбачити етапи розвитку хвороби (клінічний перебіг) і відповідь на застосовувані методи лікування. Вплив факторів прогнозу для кожного морфологічного типу пухлини має свої особливості. Доброякісна пухлина слинної залози має головним фактором, що визначає прогноз, яким є адекватне хірургічне втручання. Однак біологічна особливість деяких пухлин проявляється схильністю до виникнення рецидиву і озлокачествлению. Так, пухлина слинної залози базальноклітинний аденома зазвичай не рецидивує, за винятком мембранозного типу, який виникає знову приблизно в 25% випадків. Є повідомлення озлокачественной трансформації базальноклітинній аденоми, хоча це і відбувається вкрай рідко. Рецидиви після хірургічного лікування (паротідектоміі або енуклеація) зустрічаються в 2-2,5% випадків, що пов'язано головним чином з мультифокальним характером пухлинного росту. Торкаючись прогностичних і Предсказательная чинників щодо аденолімфоми, слід сказати, що малігнізація аденолімфоми спостерігається рідко - близько 1% спостережень. Озлокачествление може стосуватися епітеліального або лімфоїдного компонента. У деяких хворих в анамнезі є вказівка на вплив радіації. Аденолімфома іноді зустрічається в поєднанні з іншими доброякісними пухлинами слинної залози, особливо часто, з плеоморфной аденомою. Є роботи, які свідчать про підвищення частоти «екстрасаліварних» пухлин при аденолімфоме. Тут, ймовірно, куріння пояснює загальну етіологію для аденолімфоми і раку легенів, гортані, сечового міхура, в той же час інші новоутворення (рак нирки, молочної залози і т.д.), мабуть, є випадкову комбінацію.

Для аденоїдної-кістозної карциноми визначальним є гістологічний тип, локалізація пухлини, клінічна стадія, наявність ураження кістки і стан хірургічних країв резекції. В цілому, пухлини, що складаються з кріброзние і тубулярних структур, мають менш агресивний перебіг, ніж ті, які мають солідні ділянки, що займають 30% і більше площі пухлини. Істотний вплив на прогноз надає клінічна стадія захворювання. В інших дослідженнях спроби підтвердження прогностичної цінності «грейда» зазнали невдачі, і було переглянуто прогностичне значення клінічної стадії і розмірів пухлини як найбільш постійних факторів клінічного результату у цих пацієнтів. П'ятирічна виживаність становить 35%, але більш віддалені результати значно гірше. Від 80 до 90% хворих помирають через 10-15 років. Місцеві рецидиви, за різними даними, зустрічаються в 16-85% спостережень. Рецидив - серйозна ознака невиліковність. Ураження лімфатичних вузлів зустрічається нечасто і варіює в інтервалі від 5 до 25%, зазвичай частіше в пухлинах з локалізацією в піднижньощелепної СЖ що пов'язано, скоріше, з прямим поширенням на лімфатичний вузол, а не з метастазуванням. Віддалені метастази спостерігаються в 25-55% випадків аденоїдної-кістозної карциноми; частіше за інших пухлин вона дає метастази в легені, кістки, головний мозок і печінку. Лише 20% пацієнтів з віддаленими метастазами живуть 5 років і більше. Вплив періневральной інвазії на виживаність носить суперечливий характер. Широке радикальне місцеве висічення з наступною променевою терапією - метод терапії вибору. Променева терапія в самостійному варіанті або в поєднанні з хіміотерапією в лікуванні рецидивів або метастатичного ураження дає обмежений успіх, але, тим не менш, вона покращує результати при місцевому впливі на мікроскопічно залишкову пухлину. Цінність хіміотерапевтичного методу лікування при ацинозні-клітинному раку обмежена і потребує подальшого вивчення.