Ривастигмін

Ривастигмін зменшує дефіцит когнітивної функції внаслідок порушення холінергічної передачі при деменції внаслідок хвороби Альцгеймера або Паркінсона.

Показання до застосування ривастигмін

Симптоматичне лікування легкої та помірної деменції внаслідок хвороби Альцгеймера.

Симптоматичне лікування легкої та помірної деменції у пацієнтів з ідіопатичною хворобою Паркінсона.

Форма випуску

• 1 капсула містить ривастигміну гідротартрату 2,4 мг, що еквівалентно ривастигміну 1,5 мг, або ривастигміну гідротартрату 4,8 мг, що еквівалентно ривастигміну 3 мг;
• допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, гіпромелоза, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат;
• Оболонка капсули: желатин, натрію лаурилсульфат, заліза оксид жовтий (Е 172), заліза оксид червоний (Е 172) (3 мг капсули), титану діоксид (Е 171).

Лікарська форма. Тверді капсули.

Основні фізико-хімічні властивості:

• капсули тверді по 1,5 мг: тверді желатинові капсули з непрозорим корпусом і кришкою жовтого кольору; вміст капсули – порошок від майже білого до злегка жовтого кольору;
• капсули тверді по 3 мг: тверді желатинові капсули з непрозорим корпусом та кришечкою оранжевого кольору; вміст капсули – порошок від майже білого до злегка жовтого кольору.

Фармакодинаміка

Ривастигмін є інгібітором ацетил- та бутирилхолінестерази карбаматного типу; Вважається, що він сприяє холінергічній передачі шляхом уповільнення деградації ацетилхоліну, що виділяється холінергічними нейронами з непорушеною функцією.

Ривастигмін взаємодіє з цільовими ферментами, утворюючи ковалентний комплекс, який тимчасово інактивує ферменти. У здорових молодих чоловіків пероральна доза 3 мг знижує активність ацетилхолінестерази (АХЕ) у спинномозковій рідині (ЦСР) приблизно на 40 % протягом перших 1,5 години. Активність ферменту повертається до вихідних значень приблизно через 9 годин після досягнення максимального інгібуючого ефекту. У пацієнтів із хворобою Альцгеймера пригнічення активності AChE ривастигміном у спинномозковій рідині було залежним від дози, аж до найвищої досліджуваної дози 6 мг двічі на день. Пригнічення активності бутирилхолінестерази в спинномозковій рідині 14 пацієнтів з хворобою Альцгеймера, які отримували лікування ривастигміном, було подібним до пригнічення активності AChE.

Фармакокінетика

Всмоктування: Ривастигмін швидко та повністю всмоктується. Максимальна концентрація ( Cmax ) у плазмі досягається приблизно через 1 годину. Внаслідок взаємодії препарату з цільовим ферментом можна очікувати приблизно в 1,5 рази більшу біодоступність, ніж при збільшенні дози. Абсолютна біодоступність після прийому дози

3 мг - приблизно 36% ± 13%. Прийом ривастигміну з їжею сповільнює абсорбцію ( tmax ) на 90 хвилин, знижує Cmax і збільшує AUC приблизно на 30 %.

Розподіл. Зв’язування ривастигміну з білками становить приблизно 40 %. Легко проходить через гематоенцефалічний бар'єр; уявний об’єм розподілу становить 1,8–2,7 л/кг.

Метаболізм. Ривастигмін швидко та екстенсивно перетворюється (період напіввиведення з плазми становить приблизно 1 годину), головним чином шляхом гідролізу, у декарбамільований продукт за участю холінестерази. In vitro цей метаболіт незначно пригнічує ацетилхолінестеразу (<10%).

На основі досліджень in vitro не очікується фармакокінетичної взаємодії з препаратами, які метаболізуються такими ізоферментами цитохрому: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 або CYP2B6. Виходячи з даних експериментів in vitro та досліджень на тваринах, основні ізоферменти цитохрому Р450 беруть мінімальну участь у метаболізмі ривастигміну. Загальний кліренс ривастигміну з плазми після внутрішньовенного введення в дозі 0,2 мг становив приблизно 130 л/год і знизився до 70 л/год після внутрішньовенного введення 2,7 мг.

Виведення: ривастигмін не виявляється в сечі в незміненому вигляді; основний шлях виведення – виведення нирками у вигляді метаболітів. Після введення 14C-ривастигміну виведення нирками було швидким і майже повним (> 90%) протягом 24 годин.

Менше 1 % введеної дози виводиться з калом. У пацієнтів із хворобою Альцгеймера накопичення ривастигміну або його декарбамільованого метаболіту не виявлено.

Фармакокінетичний аналіз показав, що прийом нікотину підвищував кліренс ривастигміну на 23% у пацієнтів із хворобою Альцгеймера після застосування ривастигміну в капсулах у дозах до 12 мг/добу.

Люди похилого віку. Хоча біодоступність ривастигміну у людей похилого віку вища, ніж у молодих здорових добровольців, дослідження за участю пацієнтів із хворобою Альцгеймера віком від 50 до 92 років не показали зміни біодоступності з віком.

Пацієнти з порушенням функції печінки. У пацієнтів із легким та помірним порушенням функції печінки Cmax ривастигміну була приблизно на 60 % вищою, а AUC – більш ніж удвічі вищою, ніж у здорових добровольців.

Пацієнти з порушенням функції нирок: у пацієнтів із помірним порушенням функції нирок Cmax та AUC ривастигміну були більш ніж удвічі вищими, ніж у здорових добровольців. Однак у пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю не було виявлено жодних змін Cmax та AUC ривастигміну.

Спосіб застосування та дози

Лікування має розпочинати та контролювати лікар, який має досвід діагностики та лікування деменції Альцгеймера або деменції, спричиненої хворобою Паркінсона. Діагноз повинен бути встановлений відповідно до чинних рекомендацій. Терапію ривастигміном слід розпочинати лише тоді, коли опікуни доступні для регулярного моніторингу споживання пацієнтом.

Ривастигмін приймають 2 рази на добу, вранці та ввечері, разом з їжею. Капсули слід ковтати цілими.

Початкова доза становить 1,5 мг 2 рази на добу.

Титрування дози: початкова доза становить 1,5 мг двічі на добу. Якщо ця доза добре переноситься, принаймні через два тижні лікування її можна збільшити до 3 мг двічі на день. Подальше підвищення до 4,5 мг, а потім до 6 мг 2 рази на добу має ґрунтуватися на добрій переносимості поточної дози і допускається не раніше ніж через два тижні лікування цією дозою.

Якщо побічні реакції (наприклад, нудота, блювання, біль у животі або зниження апетиту), втрата маси тіла або погіршення екстрапірамідних симптомів (наприклад, тремор) виникають у пацієнтів із деменцією внаслідок хвороби Паркінсона, ви можете спробувати пропустити одну або кілька доз. Якщо побічні реакції не зникають, добову дозу слід тимчасово зменшити до попередньої добре переносимої дози або припинити лікування.

Підтримуюча доза: ефективна доза становить 3-6 мг 2 рази на добу.

Для досягнення максимального терапевтичного ефекту пацієнти повинні застосовувати найвищі дози, які добре переносяться. Рекомендована максимальна доза становить 6 мг 2 рази на добу.

Підтримуюче лікування можна продовжувати до тих пір, поки воно приносить користь пацієнту. Отже, слід регулярно переоцінювати клінічну користь ривастигміну, особливо у пацієнтів, які отримують дозу менше 3 мг двічі на добу. Якщо вираженість симптомів деменції не зменшується після 3 місяців лікування, лікування слід припинити. Крім того, слід розглянути можливість припинення лікування, якщо ознаки терапевтичного ефекту більше не спостерігаються.

Індивідуальну відповідь на ривастигмін неможливо передбачити. Проте найкращий ефект від лікування спостерігався у пацієнтів із хворобою Паркінсона з помірно вираженою деменцією та у пацієнтів із хворобою Паркінсона із зоровими галюцинаціями.

Клінічні випробування тривалістю більше 6 місяців для вивчення терапевтичного ефекту не проводилися.

Відновлення терапії.

Якщо лікування було перервано більше ніж на три дні, його слід відновити з дози 1,5 мг двічі на добу. Потім дозу слід титрувати, як описано вище.

Порушення роботи нирок і печінки.

У зв’язку з посиленням ефекту препарату при нирковій та печінковій недостатності легкого та середнього ступеня тяжкості рекомендується точне коригування дози шляхом титрування відповідно до індивідуальної переносимості. Ривастигмін Оріон капсули можна застосовувати пацієнтам із тяжкою печінковою недостатністю за умови ретельного спостереження.

Діти: Ривастигмін не показаний для застосування дітям.

Використання ривастигмін під час вагітності

У тварин ривастигмін та/або метаболіти проникають через плаценту. Клінічних даних щодо застосування ривастигміну під час вагітності немає. Під час пери- та постнатальних досліджень на тваринах виявлено пролонгування вагітності. Ривастигмін не слід застосовувати вагітним жінкам, окрім випадків крайньої необхідності.

Період годування груддю: виявлено, що ривастигмін виділяється в молоко тварин. Невідомо, чи виділяється ривастигмін у грудне молоко. Тому жінкам, які отримують ривастигмін, не слід годувати груддю.

Фертильність: дослідження на тваринах не показали негативного впливу на фертильність і розвиток ембріонів і плодів. Вплив ривастигміну на фертильність людини невідомий.

Протипоказання

Цей препарат протипоказаний пацієнтам з відомою гіперчутливістю до ривастигміну, інших похідних карбамату або будь-якої з допоміжних речовин у складі.

Контактний алергічний дерматит в анамнезі, що виник на фоні застосування препарату, що містить ривастигмін у формі пластиру.

Побічна дія ривастигмін

Найпоширеніші побічні реакції включають шлунково-кишкові розлади, включаючи нудоту (38%) і блювання (23%), особливо під час титрування дози. Клінічні дослідження показали, що жінки більш чутливі до шлунково-кишкових побічних реакцій і втрати ваги, ніж чоловіки.

Частота побічних реакцій класифікується таким чином: дуже часто (≥1/10); часті (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); рідко (≥1/10000 до <1/1000); дуже рідко (<1/10000); частота невідома (неможливо визначити за наявними даними).

У пацієнтів із деменцією внаслідок хвороби Альцгеймера під час лікування ривастигміном спостерігалися побічні реакції:

Інфекції та інфекції.

Дуже рідко: інфекції сечовивідних шляхів.

Психічні розлади.

Часто: збудження, сплутаність свідомості, нічні кошмари, занепокоєння.

Нечасто: безсоння, депресія.

Дуже рідко: галюцинації.

Частота невідома: агресія, неспокій.

Сторона нервової системи.

Дуже часто: запаморочення.

Часто: головний біль, сонливість, тремор.

Нечасто : синкопе.

Рідко: судоми.

Дуже рідко: екстрапірамідні симптоми (включаючи загострення хвороби Паркінсона).

Серцево-судинна система.

Рідко: стенокардія.

Дуже рідко: аритмії (включаючи брадикардію, блокаду передсердно-шлуночкових вузлів, фібриляцію передсердь і тахікардію), артеріальну гіпертензію.

Частота невідома: синдром слабкості синусового вузла.

Шлунково-кишкового тракту.

Дуже часто: нудота, блювання, діарея.

Часто: біль у животі та диспепсія.

Рідко: виразкова хвороба шлунка та дванадцятипалої кишки.

Вкрай рідко: кровотеча з шлунково-кишкового тракту, панкреатит.

Частота невідома: деякі випадки сильного блювання були пов’язані з розривом стравоходу.

Метаболічні та аліментарні розлади.

Дуже часто: анорексія.

Часто: зниження апетиту.

Частота невідома: зневоднення.

Гепатобіліарна система.

Нечасто: підвищення показників печінки.

Частота невідома: гепатит.

Шкіра та підшкірна клітковина.

Часто: підвищене потовиділення.

Рідко: висипання.

Частота невідома: свербіж, алергічний дерматит (поширений).

Загальні розлади.

Часто: підвищена втомлюваність, астенія, нездужання.

Нечасто : випадкове падіння.

Результати дослідження.

Часто: зниження маси тіла.

У пацієнтів із деменцією внаслідок хвороби Паркінсона під час лікування ривастигміном спостерігалися побічні реакції:

Психічні розлади.

Часто: безсоння, тривога, неспокій, галюцинації, депресія.

Частота невідома: агресія.

Сторона нервової системи.

Дуже часто: тремор.

Часто: запаморочення, сонливість, головний біль, загострення хвороби Паркінсона, брадикінезія, дискінезія, гіпокінезія, синдром зубчастого колеса.

Нечасто: дистонія.

Серцево-судинна система.

Часто: брадикардія, артеріальна гіпертензія.

Нечасто: фібриляція передсердь, блокада передсердно-шлуночкових вузлів, артеріальна гіпотензія.

Частота невідома: синдром слабкості синусового вузла.

Шлунково-кишкового тракту.

Дуже часто: нудота, блювання.

Часто: діарея, зниження апетиту, біль у животі та диспепсія, підвищене виділення слини.

Гепатобіліарна система.

Частота невідома: гепатит.

Шкіра та підшкірна клітковина.

Часто: підвищене потовиділення.

Частота невідома: алергічний дерматит (дисемінований).

Кістково-м'язова система та сполучна тканина:

Часто: ригідність м’язів.

Метаболічні та аліментарні розлади.

Часто: анорексія, дегідратація.

Загальні розлади.

Дуже часто: випадкове падіння.

Часто: підвищена стомлюваність, астенія, порушення ходи, паркінсонічна хода.

Передозування

Симптоми: у більшості випадків передозування не було жодних клінічних ознак або симптомів, і майже всі пацієнти продовжували лікування ривастигміном протягом 24 годин.

При помірних отруєннях холінергічна токсичність з мускариновими симптомами, такими як міоз, припливи, розлади травлення, включаючи біль у животі, нудота, блювання та діарея, брадикардія, бронхоспазм та підвищена бронхіальна секреція, гіпергідроз, мимовільне сечовипускання та/або дефекація, сльозотеча, гіпотензія та гіперсекреція слини. повідомлено.

У більш важких випадках можуть розвинутися ефекти нікотину, такі як м’язова слабкість, фасцикуляції, судоми та зупинка дихання з можливою смертю.

Крім того, у постмаркетинговий період спостерігалися випадки запаморочення, тремору, головного болю, сонливості, сплутаності свідомості, артеріальної гіпертензії, галюцинацій та нездужання.

Лікування: оскільки період напіввиведення ривастигміну з плазми крові становить приблизно 1 годину, а тривалість інгібування ацетилхолінестерази – приблизно 9 годин, у випадках безсимптомного передозування не рекомендується приймати наступну дозу ривастигміну протягом 24 годин. У разі передозування з сильною нудотою та блюванням слід розглянути можливість застосування протиблювотних засобів. У разі інших небажаних явищ слід застосовувати симптоматичну терапію.

У разі сильного передозування можна ввести атропін. Рекомендована початкова доза атропіну сульфату становить 0,03 мг/кг з подальшим підвищенням залежно від клінічних ознак. Не рекомендується використовувати скополамін як антидот.

Взаємодія з іншими препаратами

Будучи інгібітором холінестерази, ривастигмін може посилити дію м’язових релаксантів, таких як сукцинілхолін, під час анестезії. Рекомендується з обережністю підходити до вибору анестетиків. У разі необхідності можна розглянути можливість коригування дози або тимчасового припинення лікування.

Через його фармакодинамічні ефекти ривастигмін не слід застосовувати разом з іншими холіноміметиками; він також може взаємодіяти з антихолінергічними препаратами, такими як оксибутинін, толтеродин.

При комбінованому застосуванні різних бета-блокаторів (включаючи атенолол) і ривастигміну повідомлялося про додаткові ефекти, що призводять до брадикардії (яка може призвести до синкопе). Найбільший ризик пов’язаний із серцево-судинними бета-блокаторами, але також є повідомлення про пацієнтів, які застосовували інші бета-блокатори. Таким чином, слід бути обережними при поєднанні ривастигміну з бета-блокаторами, а також з іншими препаратами, що викликають брадикардію (наприклад, антиаритмічні засоби класу III, антагоністи кальцієвих каналів, глікозиди наперстянки, пілокарпін).

Оскільки брадикардія є фактором ризику розвитку пароксизмальної шлуночкової тахікардії (torsades de pointes), поєднуйте ривастигмін з препаратами, які можуть призвести до пароксизмальної шлуночкової тахікардії (torsades de pointes), такими як антипсихотичні препарати, наприклад деякі фенотіазини (хлорпромазин, левомепромазин), бензамід (сульпірид, сультоприд, амісульприд, тіаприд, вераліприд), пімозид, галоперидол, дроперидол, цизаприд, циталопрам, дифенаміл, еритроміцин внутрішньовенно, галофантрин, мізоластин, метадон, пентамідин і моксифлоксацин слід застосовувати з обережністю та проводити клінічний моніторинг (ЕКГ) виконуватися при необхідності.

Під час досліджень за участю здорових добровольців не виявлено фармакокінетичної взаємодії між ривастигміном і дигоксином, варфарином, діазепамом або флуксетином. Ривастигмін не впливає на збільшення протромбінового часу під дією варфарину. При одночасному застосуванні дигоксину та ривастигміну не виявлено небажаного впливу на серцеву провідність.

Метаболічні взаємодії видаються малоймовірними, хоча ривастигмін може інгібувати опосередкований бутирилхолінестеразою метаболізм інших препаратів.

Умови зберігання

Зберігати при температурі не вище 25 °С у недоступному для дітей місці.

Особливі вказівки

Частота та тяжкість побічних реакцій зазвичай зростає зі збільшенням дози. Якщо лікування було перервано більш ніж на кілька днів, його слід відновити в дозі 1,5 мг двічі на день, щоб зменшити ймовірність побічних реакцій (наприклад, блювання).

У ході післяреєстраційного застосування препарату отримано дані про розвиток у деяких пацієнтів алергічного дерматиту (дисемінованого) при застосуванні ривастигміну незалежно від способу введення (пероральний, трансдермальний). У цих випадках застосування препарату слід припинити.

Пацієнти та особи, які за ними доглядають, повинні бути відповідним чином проінформовані про можливість розвитку відповідних реакцій.

Титрування дози: побічні реакції (наприклад, артеріальна гіпертензія та галюцинації у пацієнтів із деменцією, спричиненою хворобою Альцгеймера, та погіршення екстрапірамідних симптомів, особливо тремору, у пацієнтів із деменцією, спричиненою хворобою Паркінсона) спостерігалися незабаром після підвищення дози. Вони можуть зменшуватися після зменшення дози. В інших випадках прийом препарату припинявся.

Шлунково-кишкові розлади, такі як нудота та блювання, спостерігалися особливо на початку лікування та при збільшенні дози. Побічні реакції частіше спостерігаються у жінок.

Пацієнтам, у яких виникають ознаки зневоднення внаслідок тривалої діареї або блювання, рекомендується внутрішньовенне введення рідини та зниження дози або припинення лікування ривастигміном через можливий ризик серйозних ускладнень.

При хворобі Альцгеймера можливе зниження маси тіла, пов’язане із застосуванням інгібіторів холінестерази, включаючи ривастигмін. Під час терапії слід контролювати вагу пацієнта.

У разі сильного блювання, пов’язаного з лікуванням ривастигміном, рекомендується відповідна корекція дози. Деякі випадки сильного блювання були пов’язані з розривом стравоходу. Зокрема, такі явища спостерігалися після підвищення дози або застосування високих доз ривастигміну.

Ривастигмін може призвести до брадикардії, яка є фактором ризику розвитку пароксизмальної шлуночкової torsades de pointes, переважно у пацієнтів із факторами ризику. Препарат слід застосовувати з обережністю пацієнтам із підвищеним ризиком розвитку пароксизмальної шлуночкової шлуночкової тахікардії типу «пірует» (torsades de pointes), наприклад пацієнтам із некомпенсованою серцевою недостатністю, пацієнтам, які нещодавно перенесли інфаркт міокарда, пацієнтам із брадиаритмією, схильністю до гіпокаліємії чи гіпомагніємії або при одночасному застосуванні з препаратами, що індукують інтервал QT та/або при пароксизмальній шлуночковій тахікардії (torsades de pointes).

Як і при застосуванні інших холіноміметиків, слід з обережністю призначати ривастигмін пацієнтам із синдромом слабкості синусового вузла або порушеннями провідності (блокада синусового вузла, блокада передсердно-шлуночкового вузла).

Як і інші холінергічні речовини, ривастигмін може підвищувати секрецію шлункового соку. Слід з обережністю призначати препарат пацієнтам з активною виразковою хворобою шлунка або дванадцятипалої кишки або схильністю до цих станів.

Слід з обережністю призначати інгібітори холінестерази пацієнтам з астмою або обструктивним захворюванням легень в анамнезі.

Холіноміметики можуть індукувати або посилювати обструкцію сечовивідних шляхів і судоми. Слід бути обережними при лікуванні пацієнтів, схильних до цих патологій.

Можливість застосування ривастигміну пацієнтам із тяжкою деменцією внаслідок хвороби Альцгеймера чи Паркінсона, іншими типами деменції або іншими типами порушення пам’яті (наприклад, віковим зниженням когнітивних функцій) не досліджувалась.

Як і інші холіноміметики, ривастигмін може посилювати або індукувати екстрапірамідні симптоми. У пацієнтів із деменцією внаслідок хвороби Паркінсона спостерігалися випадки погіршення (включаючи брадикінезію, дискінезію, порушення ходи) та збільшення частоти тремору. У деяких випадках терапію ривастигміном довелося припинити через ці явища (а саме, частота відміни препарату через тремор становила 1,7% у групі ривастигміну та 0% у групі плацебо). Рекомендується клінічний моніторинг цих подій.

Пацієнти з порушеннями функції печінки та нирок

Частіший розвиток побічних реакцій може спостерігатися у пацієнтів із клінічно значущими порушеннями функції печінки та нирок. Рекомендується ретельно титрувати дозу ривастигміну відповідно до індивідуальної переносимості у цієї категорії пацієнтів. Застосування ривастигміну пацієнтам із тяжкою дисфункцією печінки не досліджувалось.

Пацієнти з масою тіла менше 50 кг

Пацієнти з масою тіла менше 50 кг більш схильні до розвитку побічних реакцій, тому висока ймовірність припинення лікування препаратом у таких пацієнтів.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Хвороба Альцгеймера може призвести до поступового погіршення здатності керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Крім того, ривастигмін може викликати запаморочення та сонливість, особливо на початку лікування та при збільшенні дози. У зв’язку з цим ривастигмін має незначний або помірний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Тому здатність пацієнтів з деменцією, які отримують ривастигмін, керувати автотранспортом або працювати зі складними механізмами повинна періодично оцінюватися лікарем.

Термін придатності

5 років.