Ригевидон

Ригевідон – це комбінований пероральний контрацептив (КОК), що містить етинілестрадіол та левоноргестрел.

Показання до застосування Ригевідону

Оральна контрацепція.

Рішення про призначення препарату Ригевідон має ґрунтуватися на наявних індивідуальних факторах ризику у жінки, включаючи фактори ризику венозної тромбоемболії (ВТЕ) та ризик ВТЕ, пов’язаний з препаратом Ригевідон, порівняно з іншими комбінованими гормональними контрацептивами (КГК) (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Форма випуску

Активні інгредієнти: левоноргестрел, етинілестрадіол;

1 таблетка, вкрита оболонкою, містить 0,15 мг левоноргестрелу та 0,03 мг етинілестрадіолу; допоміжні речовини: безводний колоїдний діоксид кремнію, стеарат магнію, тальк, кукурудзяний крохмаль, лактози моногідрат, натрію кармелоза, повідон К-30, поліетиленгліколь (макрогол 6000), коповідон, діоксид титану (Е 1).

Таблетки, вкриті оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: білі, круглі, двоопуклі таблетки, вкриті оболонкою, діаметром 6 мм.

Фармакодинаміка

Комбіновані естроген-прогестагенові протизаплідні таблетки (міні-піли).

Індекс Перла: 0,1 на 100 жінок-років.

Ефективність СРБ зумовлена зниженням секреції гонадотропінів, що призводить до пригнічення активності яєчників. Отриманий контрацептивний ефект базується на взаємодії різних механізмів, найважливішим з яких є пригнічення овуляції.

Фармакокінетика

Етинілестрадіол

Поглинання

Після перорального застосування етинілестрадіол швидко та повністю абсорбується зі шлунково-кишкового тракту, максимальна концентрація у плазмі (Cmax) досягається через 60–180 хвилин. Після пресистемної кон'югації та первинного метаболізму абсолютна біодоступність становить від 40 до 45%. Площа під кривою (AUC) та Cmax можуть з часом дещо збільшуватися.

Розповсюдження

Етинілестрадіол зв'язується з білками плазми на 98,8%, майже повністю - з альбуміном.

Біотрансформація

Етинілестрадіол піддається пресистемній кон'югації у слизовій оболонці тонкого кишечника та печінці. Гідроліз прямих кон'югатів етинілестрадіолу кишковою флорою знову утворює етинілестрадіол, який може реабсорбуватися, таким чином замикаючи коло ентерогепатичного кровообігу. Основним шляхом метаболізму етинілестрадіолу є гідроксилювання, опосередковане цитохромом P450, що призводить до утворення основних метаболітів: 2-OH-етинілестрадіолу та 2-метоксиетинілестрадіолу. 2-OH-етинілестрадіол далі метаболізується до хімічно активних метаболітів.

Висновок

Період напіввиведення (T½) етинілестрадіолу з плазми становить приблизно 29 годин (26-33 години); плазмовий кліренс коливається від 10 до 30 л/год. Виведення кон'югатів етинілестрадіолу та його метаболітів становить 40% з сечею та 60% з калом.

Левоноргестрел

Поглинання

Після перорального застосування левоноргестрел швидко та повністю абсорбується зі шлунково-кишкового тракту. Левоноргестрел повністю біодоступний. Після перорального застосування Cmax левоноргестрелу в плазмі досягається через 30-120 хвилин. T½ становить приблизно 24-55 годин.

Розповсюдження

Левоноргестрел зв'язується з альбуміном та глобуліном, що зв'язує статеві гормони (GSH).

Біотрансформація

Він метаболізується переважно шляхом скорочення циклу з подальшою глюкуронізацією. Метаболічний кліренс демонструє значну індивідуальну варіабельність, що може частково пояснити суттєві відмінності в концентраціях левоноргестрелу, що спостерігаються у пацієнток жіночої статі.

Висновок

Період напіввиведення левоноргестрелу становить приблизно 36 годин. Приблизно 60% левоноргестрелу виводиться з сечею та 40% з калом.

Спосіб застосування та дози

Як приймати Ригевідон

Внутрішньо, у порядку, зазначеному на упаковці, приблизно в один і той же час, приймаючи невелику кількість рідини за потреби.

Ригевідон слід застосовувати щодня по 1 таблетці на день протягом 21 дня. Кожну наступну упаковку починають приймати після 7-денної перерви, під час якої зазвичай виникають менструальні кровотечі (вони зазвичай починаються на 2-3-й день після прийому останньої таблетки і можуть не закінчуватися до початку прийому наступної упаковки).

Як почати використовувати препарат Рігевідон

Якщо протягом попереднього місяця не використовувалися гормональні контрацептиви

Ви повинні почати приймати таблетки в перший день природного циклу, який є першим днем менструальної кровотечі.

Перехід з іншого КГК (КГК, вагінальне кільце або трансдермальний пластир)

Прийом Ригевідону слід розпочинати наступного дня після прийому останньої активної таблетки попереднього контрацептиву, але не пізніше дня після перерви в прийомі таблеток попереднього контрацептиву.

Першу таблетку препарату слід прийняти в день видалення вагінального кільця або трансдермального пластиру, але не пізніше дня, коли має бути накладено новий трансдермальний пластир або введено нове кільце.

Перехід на Ригевідон з препарату, що містить лише прогестоген (таблетки або міні-таблетки, що містять лише прогестоген, ін'єкція, імплантат або внутрішньоматкова система з прогестогеном)

Перехід з міні-пігулки можна здійснити в будь-який день менструального циклу. Прийом Ригевідону слід розпочати наступного дня після припинення прийому міні-пігулки.

Перехід від імплантату та внутрішньоматкової системи – у день їх видалення з ін’єкції – у день, коли має бути зроблена наступна ін’єкція.

У всіх випадках рекомендується використовувати додатковий метод контрацепції протягом перших 7 днів прийому таблеток.

Після аборту в першому триместрі вагітності

Застосування препарату слід розпочати негайно того ж дня після операції. У цьому випадку немає потреби у використанні додаткових контрацептивів.

Після пологів або після аборту у II триместрі вагітності

Прийом препарату Ригевідон слід розпочинати з 21-28-го дня після пологів, а також у випадках відмови від грудного вигодовування або аборту у III триместрі вагітності, оскільки ризик тромбоемболічних розладів у післяпологовому періоді зростає. Якщо жінка починає приймати Ригевідон пізніше, їй слід додатково використовувати бар'єрні методи контрацепції протягом перших 7 днів застосування препарату. Однак, якщо статевий акт вже відбувся, перед початком застосування препарату необхідно виключити можливу вагітність або почекати до першого дня вагітності.

Період грудного вигодовування

Див. розділ «Застосування під час вагітності або лактації».

Що робити, якщо ви пропустили таблетку

Контрацептивна ефективність може знизитися, якщо пропустити прийом таблеток, особливо якщо збільшити час між прийомом останньої таблетки з поточної блістерної упаковки та першою таблеткою з наступної упаковки.

Якщо з моменту прийому наступної таблетки минуло менше 12 годин, контрацептивний захист не знижується. Жінка повинна прийняти пропущену таблетку, як тільки згадає про це, а наступну таблетку слід прийняти у звичайний час.

Якщо з моменту прийому наступної таблетки минуло більше 12 годин, контрацептивний захист може бути знижений. У цьому випадку слід дотримуватися двох основних правил:

1. Перерва в прийомі таблеток не може бути більше 7 днів.

2. Адекватне пригнічення гіпоталамо-гіпофізарно-яєчникової системи досягається шляхом безперервного прийому таблеток протягом 7 днів.

Згідно з вищесказаним, у повсякденному житті слід дотримуватися наступних рекомендацій:

Тиждень 1

Останню пропущену таблетку слід прийняти, як тільки жінка згадає про неї, навіть якщо потрібно прийняти 2 таблетки одночасно. Після цього режим прийому таблеток продовжується у звичайному режимі. Крім того, протягом наступних 7 днів слід використовувати бар'єрні методи контрацепції (наприклад, презерватив). Якщо протягом попередніх 7 днів мав місце статевий акт, слід враховувати можливість вагітності. Чим більше таблеток пропущено і чим ближче пропущена таблетка до 7-денної перерви у використанні, тим вищий ризик вагітності.

Тиждень 2

Останню пропущену таблетку слід прийняти одразу після того, як жінка згадає про це, навіть якщо їй доводиться приймати 2 таблетки одночасно. Після цього режим прийому таблеток продовжується як завжди. Якщо жінка правильно приймала таблетки протягом 7 днів до пропуску першої таблетки, немає потреби використовувати додаткові засоби контрацепції. В іншому випадку, або якщо пропущено більше однієї таблетки, рекомендується використовувати додатковий бар'єрний метод контрацепції протягом 7 днів.

Тиждень 3

Ризик критичного зниження контрацептивного захисту неминучий через майбутній 7-денний перерву у використанні. Однак, якщо дотримуватися режиму прийому таблеток, зниження контрацептивного захисту можна уникнути. Якщо дотримуватися одного з наведених нижче варіантів, не буде потреби використовувати додаткові методи контрацепції, якщо таблетки приймаються правильно протягом 7 днів до пропуску. Якщо це не так, рекомендується дотримуватися першого із запропонованих варіантів та використовувати додаткові бар'єрні методи.

1. Останню пропущену таблетку слід прийняти, щойно жінка згадає про це, навіть якщо одночасно приймають 2 таблетки. Наступну упаковку таблеток слід розпочати на наступний день після останньої таблетки поточної упаковки, тобто між упаковками не повинно бути перерви. Малоймовірно, що у жінки виникне менструальна кровотеча до завершення другої упаковки, хоча у неї можуть виникнути мазь або проривні кровотечі.

2. Жінці можуть порадити припинити прийом таблеток з поточної упаковки, і в такому разі вона повинна зробити перерву у використанні до 7 днів, включаючи дні, коли вона забула прийняти таблетки, а потім почати приймати таблетки з наступної упаковки.

Якщо жінка пропустила прийом таблетки, а потім під час першої звичайної перерви у використанні препарату не виникла менструальна кровотеча, слід врахувати можливість вагітності.

Рекомендації у разі шлунково-кишкових розладів

У разі тяжких шлунково-кишкових розладів (блювання або діареї) можливе неповне всмоктування препарату, тому необхідно використовувати додаткові контрацептиви. Якщо блювання або сильна діарея виникли протягом 3-4 годин після прийому таблетки, слід якомога швидше прийняти нову таблетку. Якщо можливо, нову таблетку слід прийняти не пізніше ніж через 12 годин після звичайного часу прийому таблетки. Якщо минуло більше 12 годин, необхідно дотримуватися правил прийому препарату, описаних у розділі «Що робити, якщо ви пропустили прийом таблетки».

Якщо жінка не бажає змінювати свій звичайний режим прийому препарату, їй слід прийняти додаткову таблетку(и) з іншої упаковки.

Як змістити час менструації або затримати менструацію

Щоб затримати менструальну кровотечу, прийом таблеток Ригевідону з нової упаковки слід розпочати наступного дня після закінчення поточної упаковки, без перерви між ними. Протягом цього періоду можуть виникнути проривні кровотечі або мазьові виділення. Регулярне застосування Ригевідону можна відновити після звичайної 7-денної перерви.

Щоб змістити час початку менструації на інший день тижня, 7-денну перерву у використанні препарату скорочують на потрібну кількість днів.

Чим коротша перерва у вживанні препарату, тим більша ймовірність того, що менструальноподібні кровотечі не виникнуть, а проривні або мажучі кровотечі з'являться під час прийому таблеток з наступної упаковки (як у випадку затримки менструації). Важливо наголосити, що перерву у вживанні препарату не слід збільшувати.

Спосіб застосування

Усна.

Діти.

Препарат не призначений для прийому дітьми.

Використання Ригевідону під час вагітності

Вагітність

Ригевідон не показаний для застосування під час вагітності.

Якщо жінка завагітніла під час застосування препарату Ригевідон, подальше застосування слід негайно припинити.

Результати великої кількості епідеміологічних досліджень не виявили ні підвищеного ризику вроджених вад у дітей, народжених жінками, які використовували КПК до вагітності, ні тератогенного ефекту у разі випадкового застосування протизаплідних таблеток на ранніх термінах вагітності. При відновленні застосування препарату Ригевідон слід враховувати підвищений ризик венозної тромбоемболії (ВТЕ) у післяпологовому періоді (див. розділи «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»).

Період грудного вигодовування

Пероральні гормональні контрацептиви можуть впливати на лактацію, оскільки вони можуть зменшувати кількість та змінювати склад грудного молока. Тому використання КПК не рекомендується до припинення грудного вигодовування. Невелика кількість контрацептивних стероїдів та/або метаболітів може потрапляти в грудне молоко. Ця кількість може впливати на дитину. Якщо жінка бажає годувати грудьми, їй слід запропонувати інші засоби контрацепції.

Протипоказання

Комбіновані гормональні контрацептиви (КГК) не слід використовувати, якщо у вас є будь-який з наступних станів. Якщо будь-який з наступних станів виникає вперше під час використання комбінованих пероральних контрацептивів, вам слід негайно припинити прийом пероральних контрацептивів:

• Наявність або ризик венозної тромбоемболії (ВТЕ):
• Венозна тромбоемболія – існуюча венозна тромбоемболія (ВТЕ), зокрема, спричинена антикоагулянтною терапією, або ВТЕ в анамнезі (наприклад, тромбоз глибоких вен (ТГВ) або емболія легеневої артерії (ТЕЛА));
• Відома спадкова або набута схильність до венозної тромбоемболії (ВТЕ), така як резистентність до активованого протеїну С (включаючи мутацію фактора V Лейдена), дефіцит антитромбіну III, дефіцит протеїну С, дефіцит протеїну S;
• Велике хірургічне втручання з тривалою іммобілізацією (див. розділ «Особливості застосування»);
• Високий ризик ВТЕ через наявність кількох факторів ризику (див. розділ «Детальніше про застосування»);
• Наявність або ризик артеріальної тромбоемболії (АТЕ):
• АТЕ – наявність в анамнезі артеріальної тромбоемболії (наприклад, інфаркту міокарда) або продромального стану (наприклад, стенокардії);
• Порушення мозкового кровообігу – поточний інсульт, інсульт в анамнезі або наявність продромального стану (наприклад, транзиторна ішемічна атака (ТІА));
• Відома спадкова або набута схильність до розвитку АТЕ, така як гіпергомоцистеїнемія та наявність антифосфоліпідних антитіл (антикардіоліпінові антитіла, вовчаковий антикоагулянт);
• Мігрень з вогнищевими неврологічними симптомами в анамнезі;
• Високий ризик розвитку АТЕ через наявність кількох факторів ризику (див. розділ «Особливості застосування») або через один із наступних серйозних факторів ризику:
• Цукровий діабет із судинними ускладненнями;
• Важка артеріальна гіпертензія;
• Тяжка дисліпопротеїнемія;
• Панкреатит, пов'язаний з тяжкою гіпертригліцеридемією, в даний час або в анамнезі;
• Наявність тяжкого захворювання печінки зараз або в анамнезі до повернення показників функції печінки до норми;
• Наявність або наявність в анамнезі пухлин печінки (доброякісних або злоякісних);
• Діагностовані або підозрювані гормонозалежні злоякісні новоутворення (наприклад, статевих органів або молочної залози);
• Вагінальна кровотеча неясної етіології;
• Підвищена чутливість до активних інгредієнтів (левоноргестрел, етинілестрадіол) або до будь-якої допоміжної речовини препарату (див. розділ «Склад»);
• Ригевідон протипоказаний у поєднанні з звіробоєм (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Ригевідон протипоказаний для одночасного застосування з лікарськими засобами, що містять омбітасвір/паритапревір/ритонавір, дасабувір, глекапревір/пібрентасвір та софосбувір/велпатасвір/воксилапревір (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Побічна дія Ригевідону

При одночасному застосуванні етинілестрадіолу та левоноргестрелу повідомлялося про наступні побічні реакції.

Найсерйозніші побічні ефекти, такі як венозна та артеріальна тромбоемболія, рак шийки матки, рак молочної залози та злоякісні новоутворення печінки, описані в розділі «Особливості застосування».

У жінок, які приймають КГК, спостерігався підвищений ризик артеріальних або венозних тромботичних та тромбоемболічних ускладнень, включаючи інфаркт міокарда, інсульт, транзиторну ішемічну атаку (ТІА), венозний тромбоз та ТЕЛА. Для отримання додаткової інформації див. розділ «Особливості застосування».

Системний клас Тіла	Запчастини (≥1/100, <1/10)	Нечасто (≥1/1000, <1/100)	Однина (≥1/10000, <1/1000)	Рідкісні (<1/10 000)	Частота невідома (неможливо визначити з наявних даних)
Інфекційні та паразитарні захворювання	Вагініт, включаючи вагінальний кандидоз
Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти та поліпи)	Гепатоцелюлярна карцинома, доброякісні пухлини печінки (фокальна вузлова гіперплазія, аденома печінки)
Розлади імунної системи	Гіперчутливість, анафілактичні реакції з дуже рідкісними випадками кропив'янки, ангіоневротизму, порушень кровообігу та тяжких порушень дихання.	Загострення системного червоного вовчака	Погіршення симптомів спадкового та набутого ангіоневротичного набряку
Метаболічні та харчові розлади	Зміни апетиту (підвищення або зниження)	Розлад толерантності до глюкози	Загострення порфірії
Психічні розлади	Зміни настрою, включаючи депресію, зміни лібідо
Розлади нервової системи	Головний біль, гіперзбудливість, запаморочення.	Мігрень	Загострення хореї
Розлади зору	Непереносимість контактних лінз	Оптичний неврит, тромбоз судин сітківки.
Судинні розлади	Артеріальна гіпертензія	Венозна тромбоемболія (ВТЕ), артеріальна тромбоемболія (АТЕ)	Погіршення варикозного розширення вен
Шлунково-кишкові розлади	Нудота, блювання, біль у животі.	Діарея, спазми в животі, здуття живота	Ішемічний коліт	Запальні захворювання кишечника (хвороба Крона, виразковий коліт)
Розлади печінки та жовчовивідних шляхів	Холестатична жовтяниця	Панкреатит, камені в жовчному міхурі, холестаз	Пошкодження клітин печінки (наприклад, Гепатит, порушення функції печінки)
Розлади шкіри та підшкірної клітковини	Акне	Висип, кропив'янка, хлоазма (меланодермія) з ризиком персистування, гірсутизм, випадіння волосся	Вузлувата еритема	Багатоформна еритема
Розлади нирок та сечовивідних шляхів	Гемолітично-уремічний синдром.
Розлади репродуктивної системи та молочних залоз	Біль, скутість, набряк та виділення з молочних залоз, дисменорея, порушення менструального циклу, ектопія шийки матки та вагінальні виділення, аменорея
Загальні розлади	Затримка рідини/набряки, зміна маси тіла (збільшення або зменшення)
Дослідження	Зміни рівня ліпідів у сироватці крові, включаючи гіпертригліцеридемію	Зниження рівня фолатів у сироватці крові

У жінок, які використовували КПК, повідомлялося про такі серйозні побічні реакції, як описано в розділі «Особливості застосування»:

• Венозні тромбоемболічні розлади;
• Артеріальні тромбоемболічні розлади;
• Артеріальна гіпертензія;
• Пухлини печінки;
• Хвороба Крона, неспецифічний виразковий коліт, порфірія, системний червоний вовчак, герпес вагітних, хорея Сиденгама, гемолітико-уремічний синдром, холестатична жовтяниця.

Оскільки рак молочної залози рідко зустрічається у жінок віком до 40 років, збільшення кількості випадків раку молочної залози у жінок, які зараз або нещодавно використовують CRP, є невеликим порівняно із загальним ризиком раку молочної залози. Зв'язок із використанням CPC невідомий. Для отримання додаткової інформації див. розділи «Протипоказання та міркування щодо застосування».

Взаємодії

Проривні кровотечі та/або зниження контрацептивного ефекту можуть виникати через взаємодію інших препаратів (індукторів ферментів) з пероральними контрацептивами.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про підозрювані побічні реакції під час післяреєстраційного спостереження є дуже важливим. Це дає можливість контролювати співвідношення користі/ризику лікарських засобів. Медичні працівники повинні повідомляти про підозрювані побічні реакції.

Передозування

Симптоми передозування пероральними контрацептивами були зареєстровані у дорослих, підлітків та дітей віком до 12 років.

Симптоми, які можуть виникнути при передозуванні: нудота, блювання, біль у грудях, запаморочення, біль у животі, сонливість/слабкість та вагінальна кровотеча у молодих дівчат.

Антидотів немає; лікування має бути симптоматичним.

Взаємодія з іншими препаратами

Слід ознайомитися з інформацією щодо використовуваних ліків, щоб виявити потенційні взаємодії.

Взаємодія між комбінованими контрацептивами та іншими речовинами може призвести до підвищення або зниження концентрації естрогену та гестагену в плазмі.

Зниження концентрації естрогену та прогестогену в плазмі може збільшити частоту міжменструальних кровотеч і знизити ефективність комбінованих контрацептивів.

Протипоказані комбінації

Препарати звіробою (Hypericum perforatum)

Зниження плазмових концентрацій гормональних контрацептивів через вплив препаратів звіробою на індукцію ферментів, з подальшим ризиком зниження або навіть відсутності ефективності, що може призвести до серйозних наслідків (вагітність).

Омбітасвір/паритапревір/ритонавір, дасабувір; глекапревір/пібрентасвір та софосбувір/велпатасвір/воксілапревір

Підвищена гепатотоксичність.

Фармакодинамічні взаємодії

Супутнє застосування з лікарськими засобами, що містять омбітасвір/паритапревір/ритонавір, дасабувір, з рибавірином або без нього, глекапревір/пібрентасвір та софосбувір/велпатасвір/воксилапревір, може збільшити ризик підвищення рівня АЛТ (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»). Тому пацієнтам, які приймають Ригевідон, слід перейти на альтернативний метод контрацепції (наприклад, контрацептиви, що містять лише прогестоген, або негормональні методи) перед початком терапії вищезазначеними комбінованими методами. Застосування Ригевідону можна відновити через 2 тижні після завершення лікування.

Фармакокінетичні взаємодії

Вплив інших лікарських засобів на Ригевідон

Може виникнути взаємодія з препаратами, що індукують мікросомальні ферменти, що може призвести до збільшення кліренсу статевих гормонів та спричинити проривну кровотечу та/або втрату контрацептивної ефективності.

Терапія

Індукцію ферментів можна виявити вже через кілька днів лікування. Максимальна індукція ферментів зазвичай спостерігається через кілька тижнів. Після відміни препарату індукція ферментів може тривати до 4 тижнів.

Короткострокове лікування

Жінкам, які приймають препарати, що індукують ферменти, слід тимчасово використовувати бар'єрний метод або інший метод контрацепції на додаток до КПК. Бар'єрний метод контрацепції слід використовувати протягом усього періоду лікування відповідним препаратом та протягом 28 днів після його припинення. Якщо терапія препаратом, що індукує ферменти, продовжується після використання останньої упаковки з 21 таблеткою КПК, прийом таблеток з наступної упаковки КПК слід розпочати одразу після використання останньої упаковки з 21 таблеткою без перерви.

Тривале лікування

Жінкам, які тривало отримують терапію активними речовинами, що індукують ферменти печінки, рекомендується використовувати інший надійний негормональний метод контрацепції.

Згідно з опублікованими даними, були зафіксовані наступні взаємодії.

Активні речовини, що підвищують кліренс СРБ (знижують ефективність СРБ через індукцію ферментів), такі як барбітурати, бозентан, карбамазепін, фенітоїн, примідон, рифампіцин, та препарати від ВІЛ: ритонавір, невірапін та ефавіренц; також можливо фелбамат, гризеофульвін, окскарбазепін, топірамат та препарати, що містять екстракт звіробою (Hypericum perforatum).

Активні речовини з непостійним впливом на кліренс КПК

Велика кількість комбінацій інгібіторів протеази ВІЛ та ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази, включаючи комбінації з інгібіторами вірусу гепатиту С (ВГС), можуть підвищувати або знижувати концентрації естрогену або прогестинів у плазмі крові при одночасному застосуванні з КРПЗ. Сукупний ефект цих змін може бути клінічно значущим у деяких випадках. Тому слід звернутися до інформації про медичне застосування препарату для лікування ВІЛ-інфекції щодо потенційної взаємодії та будь-яких інших рекомендацій.

Вплив Ригевідону на інші лікарські засоби

СРБ можуть впливати на метаболізм інших препаратів. З огляду на це, вони можуть змінювати концентрації активних речовин у плазмі та тканинах – як збільшуючи (наприклад, циклоспорин), так і зменшуючи (наприклад, ламотриджин).

Нерекомендовані комбінації

Індуктори ферментів

Протисудомні препарати (фенобарбітал, фенітоїн, фосфенітоїн, примідон, карбамазепін, оксакарбазепін), рифабутин, рифампіцин, ефавіренц, невірапін, добрафеніб, ензалутамід, еслікарбазепін.

Зниження контрацептивної ефективності через посилення печінкового метаболізму гормональних контрацептивів індуктором.

Якщо використовуються ці комбінації препаратів, і протягом наступного циклу рекомендується інший метод контрацепції, такий як механічна контрацепція.

Ламотриджин (див. також «Комбінації, що потребують запобіжних заходів при застосуванні» нижче)

Ризик зниження концентрації та ефективності ламотриджину через посилення метаболізму в печінці.

Під час коригування дози ламотриджину застосування пероральних контрацептивів не рекомендується.

Інгібітори протеаз у комбінації з ритонавіром

Ампренавір, атазанавір, дарувір, фосампренавір, індинавір, лопінавір, ритонавір, саквінавір і типранавір

Ризик зниження контрацептивної ефективності через зниження концентрації гормональних контрацептивів внаслідок посилення метаболізму ритонавіру в печінці.

Під час використання цих комбінацій лікарських засобів та протягом наступного циклу рекомендується використовувати інший метод контрацепції, такий як презерватив або внутрішньоматкова спіраль.

Топірамат

Доза топірамату 200 мг/добу: ризик зниження контрацептивної ефективності через зниження концентрації естрогену.

Рекомендується інший метод контрацепції, такий як механічна контрацепція.

Тролеандоміцин

Може збільшити ризик внутрішньопечінкового холестазу при одночасному застосуванні з СРБ.

Модафініл

Існує ризик зниження контрацептивного ефекту під час застосування та в наступному циклі після припинення прийому модафінілу, оскільки він є індуктором мікросомальних ферментів печінки.

Слід використовувати звичайні пероральні контрацептиви (не низькодозовані) або інші методи контрацепції.

Вемурафеніб

Існує ризик зниження концентрації естрогену та прогестерону з подальшим ризиком відсутності ефективності.

Перампанель

При застосуванні перампанелу в дозі, що дорівнює або перевищує 12 мг на добу, існує ризик зниження контрацептивного ефекту. Рекомендується використовувати інші методи контрацепції, переважно бар'єрні методи.

Уліпристал

Існує ризик пригнічення прогестерону. Комбіновані контрацептиви не слід відновлювати раніше ніж через 12 днів після припинення прийому уліпристалу.

Комбінації, що потребують обережності при застосуванні

Бозентан

Ризик зниження контрацептивної ефективності через посилення метаболізму гормональних контрацептивів у печінці.

Використовуйте надійний, додатковий або альтернативний метод контрацепції під час використання цієї комбінації препаратів та наступного циклу.

Гризеофульвін

Ризик зниження контрацептивної ефективності через посилення метаболізму гормональних контрацептивів у печінці.

Бажано використовувати інший метод контрацепції, особливо механічний, під час застосування цієї комбінації препаратів та наступного циклу.

Ламотриджин

Ризик зниження концентрації та ефективності ламотриджину через посилення метаболізму в печінці.

Клінічний моніторинг та адаптація дозування ламотриджину на початку прийому пероральних контрацептивів та після їх припинення.

Руфінамід

Призводить до помірного зниження концентрації етинілестрадіолу. Рекомендується використовувати інші методи контрацепції, переважно бар'єрні.

Елвітегравір

Концентрації етинілестрадіолу знижуються з ризиком зниження контрацептивної ефективності. Крім того, спостерігається підвищення концентрацій прогестогену.

Використовуйте комбінований контрацептив, що містить щонайменше 30 мкг етинілестрадіолу.

Аппрепітант

Зниження концентрації комбінованих контрацептивів або прогестогенів з ризиком зниження контрацептивної ефективності.

При застосуванні цієї комбінації препаратів та під час наступного циклу бажано використовувати інший метод контрацепції, особливо механічну контрацепцію.

Боцепровер

Ризик зниження контрацептивної ефективності через посилення печінкового метаболізму гормонального контрацептиву боцепревіром.

Використовуйте надійний, додатковий або альтернативний метод контрацепції під час застосування цієї комбінації препаратів.

Телапревер

Ризик зниження контрацептивної ефективності через посилений печінковий метаболізм гормональних контрацептивів підтверджено.

Використовуйте надійний, додатковий або альтернативний метод контрацепції під час застосування цієї комбінації препаратів та двох наступних циклів.

Комбінації, які слід використовувати з обережністю

Еторикоксиб

При одночасному застосуванні з еторикоксибом спостерігається підвищення концентрації етинілестрадіолу.

Лабораторні дослідження

Використання контрацептивних стероїдів може впливати на результати окремих лабораторних аналізів, включаючи біохімічні показники функції печінки, щитовидної залози, надниркових залоз та нирок, а також рівні транспортних білків плазми, таких як глобулін, що зв'язує кортикостероїди, та ліпідні фракції; показники вуглеводного обміну, коагуляції та фібринолізу. Зміни зазвичай відбуваються в межах нормальних лабораторних значень.

Умови зберігання

Зберігати при температурі не вище 25°C.

Зберігайте препарат у недоступному для дітей місці.

Особливі вказівки

Якщо присутні будь-які з перелічених нижче захворювань/факторів ризику, слід оцінити корисний вплив КПК та можливі ризики їхнього застосування у кожної жінки окремо, а також обговорити з нею пов'язані переваги та ризики, перш ніж вона вирішить використовувати такі препарати. При перших проявах, погіршенні або загостренні будь-якого з цих захворювань або факторів ризику жінка повинна проконсультуватися зі своїм лікарем. Лікар повинен вирішити, чи припинити прийом КПК.

Порушення кровообігу

Ризик венозної тромбоемболії (ВТЕ)

Ризик венозної тромбоемболії (наприклад, тромбозу глибоких вен або тілесних ушкоджень мозкової артерії) зростає при застосуванні будь-якого плоскоклітинного раку порівняно з його відсутністю. Застосування препаратів, що містять левоноргестрел, норгестимат або норетистерон, пов'язане з нижчим ризиком венозної тромбоемболії (ВТЕ). Рішення про застосування препарату Ригевідон слід приймати лише після обговорення з жінкою. Слід переконатися, що вона знає про ризик венозної тромбоемболії, пов'язаної із застосуванням препарату Ригевідон, про ступінь впливу факторів ризику на цей ризик, а також про те, що ризик венозної тромбоемболії є найвищим протягом першого року застосування. Деякі дані свідчать про те, що ризик венозної тромбоемболії може зрости, коли у жінки відновлюється зрілий рефлюкс після перерви в 4 тижні або більше.

Серед жінок, які не використовують ХГК і не вагітні, частота ВТЕ становить приблизно 2 випадки на 10 000 жінок на рік. Однак будь-яка жінка може мати значно вищий ризик, залежно від її основних факторів ризику (див. нижче).

Було виявлено, що з 10 000 жінок, які використовують КПК, що містять левоноргестрел, приблизно у 61 жінки розвивається венозна тромбоемболія (ВТЕ) протягом одного року.

Кількість випадків ВТЕ на рік нижча за норму, яка очікується під час вагітності або післяпологового періоду.

ВТЕ може бути фатальною у 1-2% випадків.

1 В середньому 5-7 випадків на 10 000 жінок-років на основі розрахунку відносного ризику розвитку КГК, що містять левоноргестрел, порівняно з жінками, які не отримують КГК (приблизно від 2,3 до 3,6 випадків).

Тромбоз в інших кровоносних судинах, таких як артерії та вени печінки, нирок, сітківки або брижових судин, дуже рідко спостерігався у жінок, які використовували протизаплідні таблетки.

Фактори ризику розвитку венозної тромбоемболії (ВТЕ)

На тлі застосування КГК ризик венозних тромбоемболічних ускладнень може значно зрости у жінок з додатковими факторами ризику, особливо за наявності кількох факторів ризику (див. таблицю 1).

Препарат Ригевідон протипоказаний жінкам з кількома факторами ризику, на основі яких одну з них можна віднести до групи високого ризику венозного тромбозу (див. розділ «Протипоказання»). Якщо у жінки більше одного фактора ризику, збільшення ризику може бути більшим, ніж сума ризиків, пов’язаних з кожним окремим фактором, тому слід враховувати загальний ризик ВТЕ. КГК не слід призначати, якщо співвідношення користі/ризику несприятливе (див. розділ «Протипоказання»).

Таблиця 1

Фактори ризику розвитку венозної тромбоемболії (ВТЕ)

Фактори ризику	Примітка
Ожиріння (індекс маси тіла (ІМТ) вищий) 30 кг/м2).	Ризик значно зростає зі збільшенням ІМТ. Особливої уваги потребують жінки, яка має інші фактори ризику.
Тривала іммобілізація, серйозне хірургічне втручання, будь-яке хірургічне втручання на ногах або тазу, нейрохірургічне втручання або велика травма. Примітка: Тимчасова іммобілізація, включаючи авіаперельоти тривалістю понад 4 години, також може бути фактором ризику розвитку венозної тромбоемболії (ВТЕ), особливо для жінок з іншими факторами ризику.	У таких випадках рекомендується припинити використання пластиру/таблетки/кільця (у разі запланованого хірургічного втручання щонайменше на 4 тижні) та не відновлювати використання раніше ніж через 2 тижні після повного відновлення рухової активності. Щоб уникнути непередбаченої вагітності, слід використовувати інший метод контрацепції. Слід розглянути доцільність антитромботичної терапії, якщо прийом Ригевідону не був попередньо припинений.
Сімейний анамнез (ВТЕ у брата/сестри або батьків, особливо у відносно молодому віці, наприклад, до 50 років).	Якщо є підозра на спадкову схильність, жінкам рекомендується проконсультуватися з фахівцем перед використанням будь-яких КГК.
Інші стани, пов'язані з ВТЕ	Рак, системний червоний вовчак, гемолітико-уремічний синдром, хронічне запальне захворювання кишечника (хвороба Крона або виразковий коліт) та серповидноклітинна анемія.
Збільшення віку	Особливо люди віком від 35 років і старше.

Немає єдиної думки щодо можливого впливу варикозного розширення вен та поверхневого тромбофлебіту на розвиток або прогресування венозного тромбозу.

Слід звернути увагу на підвищений ризик тромбоемболії під час вагітності, особливо протягом перших 6 тижнів після пологів (див. розділ «Застосування під час вагітності або лактації»).

Симптоми венозної тромбоемболії (ТГВ та ТЕЛА)

Якщо виникнуть симптоми, жінці слід негайно звернутися за медичною допомогою та повідомити лікаря, що вона приймає КГК.

Симптоми глибокого венозного тромбозу (ТГВ) можуть включати:

• Односторонній набряк ноги та/або стопи або ділянки вздовж вени на нозі;
• Біль або підвищена чутливість у нозі, які можна відчути лише під час стояння або ходьби;
• Відчуття жару в ураженій нозі; почервоніння або зміна кольору шкіри на нозі.

Симптоми TELA можуть включати:

• Раптова задишка неясної етіології або прискорене дихання;
• Раптовий початок кашлю, який може супроводжуватися кровохарканням;
• Раптовий біль у грудях;
• Непритомність або запаморочення;
• Прискорене або нерегулярне серцебиття.

Деякі з цих симптомів (наприклад, задишка, кашель) є неспецифічними та можуть бути помилково діагностовані як більш поширені або менш тяжкі (наприклад, інфекції дихальних шляхів).

Іншими ознаками судинної оклюзії можуть бути раптовий біль, набряк та легке посиніння кінцівки.

При оклюзії судин ока початковою симптоматикою може бути затуманений зір без болю, що може прогресувати до втрати зору. Іноді втрата зору розвивається майже миттєво.

Ризик розвитку АТЕ

Епідеміологічні дослідження показали, що використання будь-яких ККГ пов'язане з підвищеним ризиком АТЕ (інфаркту міокарда) або цереброваскулярних подій (наприклад, транзиторної ішемічної атаки, інсульту). Артеріальні тромбоемболічні події можуть бути фатальними.

Фактори ризику розвитку АТЕ

При застосуванні КГК ризик артеріальних тромбоемболічних ускладнень або цереброваскулярних подій зростає у жінок з факторами ризику (див. таблицю 2). Ригевідон протипоказаний, якщо у жінки є один серйозний або кілька факторів ризику розвитку АТЕ, які можуть збільшити ризик артеріального тромбозу (див. Протипоказання). «Якщо у жінки більше одного фактора ризику, збільшення ризику може бути більшим, ніж сума ризиків, пов’язаних з кожним окремим фактором, тому слід враховувати загальний ризик розвитку АТЕ. КГК не слід призначати, якщо співвідношення користі/ризику є несприятливим (див. Протипоказання).»

Таблиця 2

Фактори ризику розвитку АТЕ

Фактори ризику	Примітка
Збільшення віку	Особливо люди віком від 35 років і старше.
Куріння	Жінкам, які бажають використовувати КГК, слід рекомендувати кинути палити. Жінкам віком від 35 років, які продовжують палити, слід наполегливо рекомендувати використовувати інший метод контрацепції.
Артеріальна гіпертензія
Ожиріння (ІМТ більше ніж 30 кг/м2)	Ризик значно зростає зі збільшенням ІМТ. Особливої уваги потребують жінки, яка має інші фактори ризику.
Сімейний анамнез (артеріальна тромбоемболія у брата/сестри або батьків, особливо у відносно молодому віці, наприклад, до 50 років).	Якщо є підозра на спадкову схильність, жінкам рекомендується проконсультуватися з фахівцем перед використанням будь-яких КГК.
Мігрень	Збільшення частоти або тяжкості мігрені під час застосування КГК (може бути продромальним станом, що передує розвитку цереброваскулярних подій) може бути підставою для негайного припинення прийому КГК.
Інші стани, пов'язані з побічними судинними реакціями	Цукровий діабет, гіпергомоцистеїнемія, вади серцевих клапанів, фібриляція передсердь, дисліпопротеїнемія та системний червоний вовчак.

Симптоми АТЕ

Якщо виникнуть симптоми, жінці слід негайно звернутися за медичною допомогою та повідомити лікаря, що вона приймає КГК.

Симптоми цереброваскулярного розладу можуть включати:

• Раптове оніміння або слабкість обличчя, рук або ніг, особливо одностороннє;
• Раптове порушення ходи, запаморочення, втрата рівноваги або координації;
• Раптова сплутаність свідомості, порушення мовлення або розуміння;
• Раптова втрата зору на одному або обох очах;
• Раптовий сильний або тривалий головний біль без певної причини;
• Втрата свідомості або непритомність із судомами чи без них.

Тимчасовість симптомів може свідчити про транзиторну ішемічну атаку (ТІА).

Симптоми інфаркту міокарда (ІМ) можуть включати:

• Біль, дискомфорт, тиск, важкість, стиснення або стискання в грудях, руці або за грудиною;
• Дискомфорт з іррадіацією в спину, щелепу, горло, руку, живіт;
• Відчуття переповнення шлунка, порушення травлення або задухи;
• Підвищене потовиділення, нудота, блювота або запаморочення;
• Сильна слабкість, неспокій або задишка;
• Прискорене або нерегулярне серцебиття.

Пухлини

Рак шийки матки

Деякі епідеміологічні дослідження повідомляли про підвищений ризик раку шийки матки у жінок, які тривалий час (>5 років) використовували CRPC, але це твердження все ще є суперечливим, оскільки остаточно не з'ясовано, якою мірою ці результати пояснюють пов'язані фактори ризику, такі як сексуальна поведінка та інфекція вірусу папіломи людини (ВПЛ).

Рак молочної залози

Метааналіз даних 54 епідеміологічних досліджень вказує на невелике збільшення відносного ризику (ВР = 1,24) розвитку раку молочної залози у жінок, які використовують КРПС. Цей підвищений ризик поступово знижується протягом 10 років після припинення прийому КРПС. Оскільки рак молочної залози рідко зустрічається у жінок віком до 40 років, збільшення кількості діагностованих випадків раку молочної залози у жінок, які використовують або нещодавно використовували КРПС, є невеликим порівняно із загальним ризиком раку молочної залози. Докази причинно-наслідкового зв'язку між цими та

Підвищений ризик може бути пов'язаний з більш ранньою діагностикою раку молочної залози у жінок, які використовували пероральні контрацептиви, біологічними ефектами пероральних контрацептивів або поєднанням обох факторів. У жінок, які використовують оральні контрацептиви, рак молочної залози діагностується на більш ранній стадії порівняно з жінками, які не використовували пероральні контрацептиви.

Пухлини печінки

У рідкісних випадках у жінок, які приймають КГК, спостерігалися доброякісні (аденома, вогнищева вузлова гіперплазія) та ще рідше – злоякісні пухлини печінки. У деяких випадках ці пухлини можуть призвести до небезпечних для життя внутрішньочеревних кровотеч. Наявність пухлини печінки слід враховувати під час диференціальної діагностики, коли у жінок, які приймають КГК, спостерігається сильний біль у верхній частині живота, збільшення печінки або ознаки внутрішньочеревної кровотечі.

Високі дози (50 мкг етинілестрадіолу) СРБ знижують ризик раку ендометрію та яєчників. Залишається з'ясувати, чи можуть ці результати стосуватися також низьких доз СРБ.

Інші умови

Депресія

Пригнічений настрій та депресія є поширеними побічними реакціями при застосуванні гормональних контрацептивів (див. розділ «Побічні реакції»). Депресія може бути тяжкою та є відомим фактором ризику суїцидальної поведінки та самогубства. Жінок слід поінформувати про необхідність звернення за медичною допомогою у разі перепадів настрою та симптомів депресії, навіть якщо вони виникають невдовзі після початку лікування.

Гіпертригліцеридемія

Жінки з гіпертригліцеридемією або сімейним анамнезом цього захворювання мають підвищений ризик панкреатиту при застосуванні КГК.

Артеріальна гіпертензія

У багатьох жінок, які застосовують плоскоклітинні кортикостероїди (ПКК), повідомлялося про незначне підвищення артеріального тиску, але клінічно значуще підвищення було рідкісним. Тільки в цих рідкісних випадках негайне припинення прийому ПКК було виправданим. Якщо застосування ПКК з існуючою гіпертензією призводить до стійкого підвищення артеріального тиску або якщо значне підвищення артеріального тиску не реагує адекватно на антигіпертензивне лікування, застосування ПКК слід припинити. У деяких випадках застосування ПКК може бути відновлено, якщо нормальних значень артеріального тиску можна досягти за допомогою гіпотензії.

Захворювання печінки

Гостра або хронічна дисфункція печінки може вимагати припинення прийому СРБ, доки печінкові проби не повернуться до норми.

Ангіодема

Екзогенні естрогени можуть викликати або посилювати симптоми спадкового та набутого ангіоневротичного набряку.

Толерантність до глюкози/цукровий діабет

Хоча КГК можуть впливати на периферичну інсулінорезистентність та толерантність до глюкози, немає доказів того, що терапевтичний режим дозування слід змінювати для жінок з діабетом, які приймають низькі дози КГК (що містять <0,05 мг етинілестрадіолу). Однак жінки з діабетом повинні перебувати під постійним наглядом протягом усього періоду застосування КГК.

Інші умови

У разі рецидиву холестатичної жовтяниці, що вперше виникла під час вагітності або попереднього застосування статевих стероїдних гормонів, застосування КГК слід припинити.

Повідомлялося про розвиток або загострення таких захворювань під час вагітності та при застосуванні КГК (зв'язок із застосуванням КГК не з'ясований): жовтяниця та/або свербіж, пов'язані з холестазом; утворення жовчних каменів; порфірія; системний червоний вовчак; гемолітико-уремічний синдром; хорея Сиденгама; герпес вагітних; втрата слуху, пов'язана з отосклерозом.

Спостерігалося погіршення ендогенної депресії, епілепсії, хвороби Крона та виразкового коліту при застосуванні КГК.

Хлоазма може виникати зрідка, особливо у жінок з хлоазмою вагітності в анамнезі. Жінкам зі схильністю до хлоазми слід уникати прямих сонячних променів або ультрафіолетового випромінювання під час використання КГК.

Особливу увагу слід приділяти пацієнтам з гіперпролактинемією.

Медичний огляд/консультація

Перед початком або поновленням прийому препарату Ригевідон слід ретельно вивчити анамнез пацієнтки, включаючи сімейний, та виключити вагітність. Також слід виміряти артеріальний тиск та провести загальне обстеження, враховуючи протипоказання (див. розділ «Протипоказання») та особливі застереження (див. розділ «Особливості застосування»). Важливо звернути увагу жінки на інформацію про венозний та артеріальний тромбоз, включаючи ризик застосування Ригевідону порівняно з іншими КГК, симптоми венозної тромбоемболії (ВТЕ) та атеросклеротичної тромбоемболії (АТЕ), відомі фактори ризику та дії у разі підозри на тромбоз. Слід уважно прочитати інструкцію з медичного застосування та дотримуватися наведених у ній рекомендацій. Частота та характер обстежень повинні базуватися на чинних стандартах медичної практики з урахуванням індивідуальних особливостей кожної жінки.

Майте на увазі, що оральні контрацептиви не захищають від ВІЛ-інфекції (СНІДу) та інших захворювань, що передаються статевим шляхом.

Зниження ефективності

Ефективність С-реактивного білка (СРБ) може бути знижена, наприклад, якщо ви пропустили прийом таблеток (див. розділ «Спосіб застосування та дози»), при блювоті, діареї (див. розділ «Спосіб застосування та дози») або якщо ви одночасно приймаєте інші ліки (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Зменшений контроль циклу

Як і при застосуванні всіх КПК, можуть виникнути нерегулярні кровотечі (мажучі виділення або проривні кровотечі), особливо протягом перших кількох місяців використання, тому будь-які нерегулярні кровотечі слід оцінювати лише після того, як організм завершить період адаптації до препарату, який триває приблизно три цикли.

Якщо нерегулярні кровотечі не зникають або виникають після кількох регулярних циклів, слід врахувати негормональні причини та вжити відповідних діагностичних заходів для виключення злоякісного новоутворення або вагітності. Ці заходи можуть включати вишкрібання.

У деяких жінок менструальна кровотеча може не виникати під час звичайної перерви у використанні КПК. Якщо КПК застосовувалися відповідно до розділу «Інструкція із застосування та дозування», вагітність малоймовірна. Однак, якщо інструкції розділу «Інструкція із застосування та дозування» не були дотримані до першої відсутності кровотечі відміни або якщо менструальна кровотеча відсутня протягом двох циклів, перед продовженням використання КПК слід виключити вагітність.

Підвищення рівня АЛТ

Під час клінічних випробувань за участю пацієнтів, які отримували препарати для лікування інфекцій, спричинених вірусом гепатиту С (ВГС), що містять омбітасвір/паритапревір/ритонавір та дасабувір, з рибавірином або без нього, було виявлено підвищення рівня трансаміназ (АЛТ) більш ніж у 5 разів. Це траплялося зі значно більшою частотою у жінок, які застосовували препарати, що містять етинілестрадіол, такі як ХГК. Підвищення рівня АЛТ також спостерігалося при застосуванні противірусних препаратів, що містять глекапревір/пібрентасвір та софосбувір/велпатасвір/воксилапревір (див. розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші взаємодії»).

Допоміжні речовини

Ригевідон, таблетки, вкриті оболонкою, містить лактози моногідрат. Жінкам з рідкісними спадковими захворюваннями непереносимості галактози, повним дефіцитом лактази або глюкозо-галактозною мальабсорбцією не слід застосовувати цей препарат.

Ригевідон, таблетки, вкриті оболонкою, містять сахарозу. Жінкам з рідкісною спадковою непереносимістю фруктози, порушеннями всмоктування глюкози та галактози та дефіцитом цукро-ізомальтази не слід використовувати цей препарат.

Ригевідон, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, містять кармелозу натрію.

Одна таблетка, вкрита оболонкою, містить менше 1 ммоль (23 мг)/дозу натрію, тобто препарат практично не містить натрію.

Здатність впливати на швидкість реакції під час керування автотранспортом або іншими механізмами.

Дослідження впливу на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами не проводилися. У жінок, які застосовували КГК, впливу на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами не спостерігалося.

Термін придатності

30 місяців.