Сепсис: причини і патогенез

Причини сепсису

Основними збудниками у хворих сепсисом вважаються високовірулентні грамнегативні та анаеробні бактерії, рідше грам флора.

Найбільш часто при сепсисі ізолюються Е. Coli, S. Aureus, S. Pneumoniae та облігатні анаероби.

[1], [2], [3], [4]

Патогенез сепсиса

Після введення в клінічну практику термінів і понять, запропонованих на Погоджувальної конференції Р. Боном з співавторами в 1991 році, настав новий етап у вивченні сепсису, його патогенезу, принципів діагностики та лікування. Був визначений єдиний набір термінів і понять, орієнтованих на клінічні ознаки. Виходячи з них, в даний час склалися досить певні уявлення про патогенез генералізованих запальних реакцій. Провідними поняттями стали «запалення», «інфекція», «сепсис».

Розвиток синдрому системної запальної реакції пов'язують з порушенням (проривом) отграничительной функції локального запалення і попаданням прозапальних цитокінів і медіаторів запалення в системний кровотік. Клінічна картина, відповідна цим механізмам, досить характерна (температурна реакція, лейкоцитоз (лейкопенія або зсув лейкоцитарної формули вліво), тахікардія і тахіпное). Такі симптоми схожі з симптомами, властивими гіперергіческого типу перебігу сепсису у більшості хворих. Розроблені за результатами експериментів схеми лікування дають дуже хороші результати, як правило, в доклінічній фазі випробувань. У той же час можна знайти величезну кількість публікацій про невдачі, які спіткали, здавалося б, чудові по своїй ідеї препарати (наприклад, антіцітокіновие моноклональні антитіла) при проведенні клінічних фаз випробувань. Все це призводить до висновку, що гіперергічна реакція - не єдиний шлях реалізації системного запалення.

До теперішнього часу відомі досить численні групи медіаторів, що виконують функцію стимуляторів запального процесу і протизапальної захисту. У табл. 23-2 представлені деякі з них.

Гіпотеза Р. Бона з співавт. (1997) про закономірності розвитку септичного процесу, прийнята в даний час в якості ведучої, заснована на результатах досліджень, які підтверджують, що активація хемоаттрактантов і прозапальних цитокінів як індукторів запалення стимулює вивільнення контрагентів - протизапальних цитокінів, основна функція яких полягає в зменшенні вираженості запальної відповіді.

Цей процес, наступний безпосередньо слідом за активацією індукторів запалення, отримав назву «протизапальна компенсаторна реакція», в оригінальній транскрипції - «compensatory anti-inflammatory response syndrome (CARS)». За вираженості протизапальна компенсаторна реакція може не тільки досягати ступеня провоспалительной реакції, але і перевершувати її. На жаль, виявити явні клінічні ознаки тією чи іншою мірою активності цих систем практично неможливо. Особливо складно це зробити на ранніх стадіях процесу у зв'язку з триваючими нейрогуморальними наслідками «провоспалительного медиаторного вибуху» з типовими ознаками системної запальної реакції організму. Цей стан пропонують називати синдромом змішаної антагоністичної реакції, в оригінальній транскрипції - «mixed antagonists response syndrome (MARS)».

Відсутністю явних клінічних ознак аргументують скептики, коли ставлять питання про доцільність взагалі виділення такої реакції. Однак проведені дослідження динаміки активності деяких прозапальних і протизапальних цитокінів на поверхні циркулюючих в периферичної крові моноцитів дозволили визначити різке зростання активності ІЛ-4 при зниженій активності інтерферону-у та ІЛ-2. Було показано, що важливими критеріями протизапальної компенсаторною реакції, доступними для лабораторного визначення, можуть служити: зниження рівня експресії HLA-DR на поверхні моноцитів до 30% і нижче, а також зниження здатності макрофагів до синтезу прозапальних цитокінів ФНП-а та ІЛ-6.

Виходячи з цього, в даний час пропонують в якості діагностичних критеріїв:

• для синдрому протизапальної компенсаторною реакції - зниження рівня експресії HLA-DR на поверхні моноцитів до 30% і нижче, а також зменшення здатності до синтезу прозапальних цитокінів ФНП-а та ІЛ-6;
• для синдрому змішаної антагоністичної реакції - клінічні ознаки системної запальної реакції у пацієнтів з імунологічними критеріями синдрому протизапальної компенсаторною реакції.

Відомо, що при визначенні вільно циркулюють цитокінів ймовірність помилки настільки значна (без урахування цитокінів на поверхні клітини), що цей критерій не може бути використаний в якості діагностичного для синдрому протизапальної компенсаторною реакції.

Оцінюючи варіанти клінічного перебігу септичного процесу, можна виділити чотири групи хворих:

1. Хворі з важкими ушкодженнями, опіками, гнійними захворюваннями, у яких відсутні клінічні ознаки синдрому системної запальної реакції і тяжкість основної патології визначає перебіг хвороби і прогноз.
2. Хворі з сепсисом або важкими захворюваннями (травмою), у яких розвивається середнього ступеня тяжкості синдром системної запальної реакції, виникає дисфункція одного або двох органів, досить швидко відновлюється при адекватної терапії.
3. Хворі, у яких швидко розвивається важка форма синдрому системної запальної реакції, що представляє собою важкий сепсис або септичний шок. Летальність в цій групі хворих максимальна.
4. Хворі, у яких запальна реакція на первинне ушкодження виражена не настільки значно, проте вже через кілька днів після появи ознак інфекційного процесу прогресує органна недостатність (така динаміка запального процесу, що має форму двох піків (two-hit), отримала назву «двогорбий крива») . Летальність в цій групі пацієнтів також досить висока.

Кожен лікар, який має досвід роботи з хворими важкими формами хірургічної інфекції, може вважати обгрунтованим таке уявлення про типах перебігу сепсису. Будь-який з цих варіантів перебігу інфекційного процесу досить часто зустрічається в клінічній практиці. Однак чи можна пояснити настільки значні відмінності варіантів клінічного перебігу сепсису активністю прозапальних медіаторів? Відповідь на поставлене запитання дає гіпотеза патогенезу септичного процесу, запропонована Р. Боном і співавт. Відповідно до неї виділяють п'ять фаз сепсису:

1. Локальна реакція на пошкодження або інфекцію. Первинне механічне пошкодження призводить до активації прозапальних медіаторів, які відрізняються багаторазово перекривають ефектами взаємодії один з одним. Головний біологічний сенс такої відповіді полягає в об'єктивному визначенні обсягу осередку ураження, його локального обмеження, створення умов для подальшого успішного результату.

Біологічне значення протизапальної відповіді, що розвивається незабаром після початку активації компенсаторного, полягає в забезпеченні механізмів обмеження запалення, для того щоб запальна реакція носила творчий, а не деструктивний характер. До складу протизапальних медіаторів входять ІЛ-4, ІЛ-10, ІЛ-11, ІЛ-13, розчинний рецептор до ФНО-а, рецепторний антагоніст ІЛ-1 та інші субстанції. Вони знижують експресію моноцитарного комплексу гістосумісності (monocytic major histocompatibility complex class II), припиняють антігенпрезентірующіх активність, знижують здатність клітин до продукції прозапальних цитокінів.

2. Первинна системна реакція. При важкого ступеня первинного ушкодження прозапальні, а пізніше і протизапальні медіатори потрапляють в системну циркуляцію. Біологічний сенс попадання прозапальних медіаторів в системний кровотік полягає в мобілізації захисних систем організму вже не на локальному, а на системному рівні. Треба відзначити, що цей процес - частина нормального запальної відповіді організму. Прозапальні медіатори забезпечують участь поліморфноядерних лейкоцитів, Т- і В-лімфоцитів, тромбоцитів, факторів згортання в запальному каскаді для локалізації ділянок ушкодження. Компенсаторний протизапальний відповідь знижує вираженість запальної реакції досить швидко. Зміни, що відбулися в цей період органні порушення через надходження в системний кровотік прозапальних медіаторів, як правило, минущі і швидко нівелюються.
3. Масоване системне запалення. Зниження ефективності регуляції провоспалительного відповіді призводить до вираженої системної реакції, клінічно проявляється ознаками синдрому системної запальної реакції. Основою цих проявів можуть бути наступні патофізіологічні зміни:
   • прогресивна дисфункція ендотелію, що веде до зростання мікросудинної проникності;
   • стаз і агрегація тромбоцитів, що призводить до блокування мікроциркуляторного русла, перерозподілу кровотоку і слідом за ішемією - постперфузіонного порушень;
   • активація системи згортання;
   • глибока вазодилатація, транссудация рідини в міжклітинний простір, що супроводжуються перерозподілом кровотоку і розвитком шоку. Початковим наслідком цього стає органна дисфункція, яка переростає в органну недостатність.
4. Надлишкова иммуносупрессия. Надлишкова активація протизапальної системи зустрічається не так уже й рідко. У вітчизняних публікаціях вона відома як гіпоергія або енергія. У зарубіжній літературі цей стан одержав назву іммунопараліча або «вікна в імунодефіцит». Р. Бон зі співавторами запропонували називати цей стан синдромом протизапальної компенсаторною реакції, вкладаючи в його значення більш широкий зміст, ніж іммунопараліч. Переважання протизапальних цитокінів не дозволяє розвиватися надлишкового, патологічного запалення, а також нормальному запального процесу, який необхідний для завершення раневого процесу. Саме така реакція організму - причина довго не гояться ран з великою кількістю патологічних грануляцій. У цьому випадку створюється враження, що процес репаративної регенерації зупинився.

Проведене дослідження вивчення експрес HLA-DR на поверхні моноцитів у хворих, які перенесли важку опікову травму, показало, що в групі пацієнтів, де рівень експресії HLA-DR був нижче 30%, а для лікування застосовували інтерферон-у, були отримані обнадійливі результати: стан хворих значно покращився, а імунологічні тести показали відновлення рівня експресії HLA-DR і здатності моноцитів до експресії ФНП-а та ІЛ-6. Отримані дані свідчать про відновлення імунологічного балансу між синдромом системної запальної реакції і синдромом протизапальної компенсаторною реакції.

5. Імунологічний дисонанс. Кінцева стадія поліорганної неспроможності отримала назву «фаза імунологічного дисонансу». У цей період можуть зустрічатися і прогресуюче запалення, і протилежне йому стан - глибокий синдром протизапальної компенсаторною реакції.

Відсутність стійкого балансу - найбільш характерна риса цієї фази. Можна спостерігати досить швидку зміну провідних синдромів (запального і компенсаторного) буквально протягом доби, що свідчить про виснаження механізмів, що відповідають за паритет зазначених систем. Це, безсумнівно, призводить до дисбалансу не тільки прозапальних і протизапальних механізмів, але також і причетних функцій органів і систем організму.

На думку авторів наведеної вище гіпотези, баланс між прозапальних і протизапальними системами може бути порушений в одному з трьох випадків:

• коли інфекція, важка травма, кровотеча і т.п. Настільки сильні, що цього цілком достатньо для масивної генералізації процесу, синдрому системної запальної реакції, поліорганної недостатності;
• коли через попереднього важкого захворювання або травми хворі вже «підготовлені» до розвитку синдрому системної запальної реакції і поліорганної недостатності;
• коли предсуществующей (фонове) стан хворого тісно пов'язане саме з патологічним рівнем цитокінів.

При цьому «готовність» до розвитку синдрому системної запальної реакції або поліорганної недостатності означає, що хворий до моменту травми, кровотечі, гострого панкреатиту і т.п. Вже має значну патологічну складову в своєму «анамнезі» і тому його не можна розглядати як початково здорового пацієнта.

Підводячи підсумок обговоренню сучасних уявлень про патогенез сепсису, необхідно знову повернутися до основоположних понять проблеми, з тим, щоб уникнути нерідко зустрічаються неоднозначних тлумачень і більш чітко визначити роль і місце кожного з понять в теоретичній концепції генералізованих форм інфекції і в клінічній практиці їх лікування.

Перш за все мова йде про системної запальної реакції. У публікаціях її позначають як системну запальну реакцію або синдром системної запальної реакції. Залежно від цілей використання і контексту обговорення в ці позначення вкладають різний зміст. Синдром системної запальної реакції, або SIRS, - скринінгова категорія, що дозволяє виділити з популяції групу індивідуумів, у яких виявляють три або чотири відомих ознаки, що мають статус визначальних критеріїв (відповідно SIRSIII або SIRSIV). Помилково прагнення доповнити скринінгові критерії різними лабораторними, функціональними чи іншими показниками. Некоректно також протиставляти два поняття, запропоновані Р. Боном зі співавторами, - синдром системної запальної реакції (SIRS) і синдром протизапальної компенсаторною реакції (CARS). Останнє має більш ємне і складне смисловий зміст. В якості природного «противаги» ця реакція контролює надлишкову експресію системної запальної реакції, будучи за своєю глибинною суттю настільки ж багатофакторної, як і остання. Вона не може бути виражена коротко і чітко, як синдром, а отже, її не повинні використовувати в якості альтернативи синдрому системної запальної реакції (SIRS). Синдром протизапальної компенсаторною реакції (CARS) проявляється опосередковано, через співвідношення з багатофакторним механізмами системної запальної реакції, і через одну з виділених фаз (форм) генералізованого запальної відповіді організму на інфекцію.

Згідно з концепцією авторів, патогенез клінічних проявів залежить від співвідношення каскаду прозапальних (для системної запальної реакції) і протизапальних медіаторів (для протизапальної компенсаторною реакції). Формою клінічного прояву цього багатофакторного взаємодії служить ступінь вираженості поліорганної недостатності, що визначається на основі однієї з міжнародних узгоджених шкал (APACHE, SOFA і ін.). Відповідно до цього виділяють три градації тяжкості сепсису: сепсис, важкий сепсис, септичний шок.

Таким чином, кожне з позначень, що пропонуються для систематизації сучасних уявлень про сепсисі, має певний цільове призначення в загальній концепції.