Сепсис - Причини та патогенез

Причини сепсису

Основними збудниками у пацієнтів із сепсисом вважаються високовірулентні грамнегативні та анаеробні бактерії, рідше – грампозитивна флора.

Найчастіше при сепсисі виділяють E. coli, S. aureus, S. pneumoniae та облігатні анаероби.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Патогенез сепсису

Після введення в клінічну практику термінів і понять, запропонованих на Консенсусній конференції Р. Боном та співавторами у 1991 році, розпочався новий етап у вивченні сепсису, його патогенезу, принципів діагностики та лікування. Було визначено єдиний набір термінів і понять, орієнтованих на клінічні ознаки. На їх основі зараз сформувалися цілком певні уявлення про патогенез генералізованих запальних реакцій. Провідними поняттями стали «запалення», «інфекція», «сепсис».

Розвиток синдрому системної запальної відповіді пов'язаний з порушенням (проривом) функції локальної межі запалення та потраплянням прозапальних цитокінів і медіаторів запалення в системний кровотік. Клінічна картина, що відповідає цим механізмам, досить типова (температурна реакція, лейкоцитоз (лейкопенія або зсув лейкоцитарної формули вліво), тахікардія та тахіпное). Такі симптоми подібні до симптомів, властивих гіперергічному типу сепсису у більшості пацієнтів. Схеми лікування, розроблені на основі експериментальних результатів, дають дуже хороші результати, як правило, на доклінічній фазі випробувань. Водночас можна знайти величезну кількість публікацій про невдачі, які спіткали, здавалося б, чудові за своєю ідеєю препарати (наприклад, моноклональні антитіла проти цитокінів) під час клінічних фаз випробувань. Все це призводить до висновку, що гіперергічна реакція не є єдиним способом реалізації системного запалення.

Наразі відомо досить багато груп медіаторів, які виконують функцію стимуляції запального процесу та протизапального захисту. У таблиці 23-2 представлено деякі з них.

Гіпотеза Р. Бона та ін. (1997) щодо закономірностей розвитку септичного процесу, що наразі визнана провідною, ґрунтується на результатах досліджень, які підтверджують, що активація хемоатрактантів та прозапальних цитокінів як індукторів запалення стимулює вивільнення контрзасобів – протизапальних цитокінів, основна функція яких полягає у зменшенні тяжкості запальної реакції.

Цей процес, що настає одразу після активації індукторів запалення, називається «протизапальною компенсаторною реакцією», в оригінальній транскрипції – «компенсаторний синдром протизапальної відповіді (CARS)». За ступенем тяжкості протизапальна компенсаторна реакція може не тільки досягати рівня прозапальної реакції, але й перевищувати його. На жаль, виявити явні клінічні ознаки того чи іншого ступеня активності цих систем практично неможливо. Особливо важко це зробити на ранніх стадіях процесу через триваючі нейрогуморальні наслідки «вибуху прозапальних медіаторів» з типовими ознаками системної запальної реакції організму. Цей стан пропонується називати синдромом змішаної антагоністичної реакції, в оригінальній транскрипції – «синдром змішаної антагоністичної відповіді (MARS)».

Відсутність явних клінічних ознак є аргументом скептиків, коли вони ставлять питання про доцільність виділення такої реакції взагалі. Однак проведені дослідження динаміки активності деяких прозапальних та протизапальних цитокінів на поверхні моноцитів, що циркулюють у периферичній крові, дозволили визначити різке підвищення активності IL-4 при зниженій активності інтерферону-γ та IL-2. Було показано, що важливими критеріями протизапальної компенсаторної реакції, доступними для лабораторного визначення, можуть бути: зниження рівня експресії HLA-DR на поверхні моноцитів до 30% і нижче, а також зниження здатності макрофагів синтезувати прозапальні цитокіни TNF-α та IL-6.

Виходячи з цього, наразі як діагностичні критерії пропонуються наступні:

• для синдрому протизапальної компенсаторної реакції – зниження рівня експресії HLA-DR на поверхні моноцитів до 30% і нижче, а також зниження здатності синтезувати прозапальні цитокіни TNF-a та IL-6;
• при синдромі змішаної антагоністичної реакції – клінічні ознаки системної запальної реакції у пацієнтів з імунологічними критеріями синдрому компенсаторної протизапальної реакції.

Відомо, що при визначенні вільно циркулюючих цитокінів ймовірність помилки настільки значна (без урахування цитокінів на поверхні клітин), що цей критерій не може бути використаний як діагностичний критерій синдрому протизапальної компенсаторної реакції.

При оцінці клінічного перебігу септичного процесу можна виділити чотири групи пацієнтів:

1. Пацієнти з важкими травмами, опіками, гнійними захворюваннями, у яких немає клінічних ознак синдрому системної запальної відповіді, а тяжкість основної патології визначає перебіг захворювання та прогноз.
2. У пацієнтів із сепсисом або тяжкими захворюваннями (травмами), у яких розвивається синдром системної запальної відповіді середнього ступеня, спостерігається порушення функції одного або двох органів, яке досить швидко відновлюється за умови адекватної терапії.
3. Пацієнти, у яких швидко розвивається важка форма синдрому системної запальної відповіді, тобто тяжкий сепсис або септичний шок. Смертність у цій групі пацієнтів найвища.
4. Пацієнти, у яких запальна реакція на первинне пошкодження не настільки виражена, але органна недостатність прогресує протягом кількох днів після появи ознак інфекційного процесу (така динаміка запального процесу, яка має вигляд двох піків (two-hit), називається «двогорбою кривою»). Смертність у цій групі пацієнтів також досить висока.

Кожен лікар, який має досвід роботи з пацієнтами з важкими формами хірургічної інфекції, може вважати це уявлення про типи сепсису виправданим. Будь-який з цих варіантів інфекційного процесу досить поширений у клінічній практиці. Однак, чи можна пояснити такі суттєві відмінності в клінічному перебігу сепсису активністю прозапальних медіаторів? Відповідь на це питання дає гіпотеза патогенезу септичного процесу, запропонована Р. Боном та ін. Згідно з нею, виділяють п'ять фаз сепсису:

1. Локальна реакція на пошкодження або інфекцію. Первинне механічне пошкодження призводить до активації прозапальних медіаторів, які відрізняються множинними перекриваючимися ефектами взаємодії один з одним. Основний біологічний сенс такої реакції полягає в об'єктивному визначенні об'єму ураження, його локального обмеження та створенні умов для подальшого сприятливого результату.

Біологічне значення протизапальної реакції, що розвивається невдовзі після початку компенсаторної активації, полягає в забезпеченні механізмів обмеження запалення, завдяки чому запальна реакція є конструктивною, а не деструктивною. До протизапальних медіаторів належать IL-4, IL-10, IL-11, IL-13, розчинний рецептор TNF-α, антагоніст рецептора IL-1 та інші речовини. Вони знижують експресію головного комплексу гістосумісності моноцитів класу II, зупиняють антигенпрезентуючу активність та знижують здатність клітин виробляти прозапальні цитокіни.

2. Первинна системна реакція. У важких випадках первинного пошкодження прозапальні, а пізніше й протизапальні медіатори потрапляють у системний кровотік. Біологічний сенс потрапляння прозапальних медіаторів у системний кровотік полягає в мобілізації захисних систем організму не на локальному, а на системному рівні. Слід зазначити, що цей процес є частиною нормальної запальної реакції організму. Прозапальні медіатори забезпечують участь поліморфноядерних лейкоцитів, Т- та В-лімфоцитів, тромбоцитів та факторів згортання крові у запальному каскаді для локалізації пошкоджених ділянок. Компенсаторна протизапальна реакція досить швидко зменшує тяжкість запальної реакції. Порушення функції органів, що виникають у цей період через надходження прозапальних медіаторів у системний кровотік, зазвичай є тимчасовими та швидко нівелюються.
3. Масивне системне запалення. Зниження ефективності регуляції прозапальної відповіді призводить до вираженої системної реакції, що клінічно проявляється ознаками синдрому системної запальної відповіді. Основою цих проявів можуть бути такі патофізіологічні зміни:
   • прогресуюча ендотеліальна дисфункція, що призводить до збільшення проникності мікросудин;
   • стаз та агрегація тромбоцитів, що призводить до блокування мікроциркуляторного русла, перерозподілу кровотоку та, внаслідок ішемії, постперфузійних порушень;
   • активація системи згортання крові;
   • глибока вазодилатація, транссудація рідини в міжклітинний простір, що супроводжується перерозподілом кровотоку та розвитком шоку. Початковим наслідком цього є порушення функції органів, яке переростає в органну недостатність.
4. Надмірна імуносупресія. Надмірна активація протизапальної системи не є рідкістю. У вітчизняних публікаціях вона відома як гіпоергія або анергія. У зарубіжній літературі цей стан називають імунопаралізом або «вікном до імунодефіциту». Р. Бон та співавтори запропонували називати цей стан синдромом протизапальної компенсаторної реакції, вкладаючи в його значення ширший зміст, ніж імунопараліз. Переважання протизапальних цитокінів не дозволяє розвиватися надмірному, патологічному запаленню, а також нормальному запальному процесу, який необхідний для завершення ранового процесу. Саме ця реакція організму є причиною тривало незагойних ран з великою кількістю патологічних грануляцій. У цьому випадку складається враження, що процес репаративної регенерації зупинився.

Проведене дослідження експресії HLA-DR на поверхні моноцитів у пацієнтів, які перенесли тяжкі опікові травми, показало, що в групі пацієнтів, де рівень експресії HLA-DR був нижче 30%, а для лікування використовувався інтерферон-γ, були отримані обнадійливі результати: стан пацієнтів значно покращився, а імунологічні тести показали відновлення рівня експресії HLA-DR та здатності моноцитів експресувати TNF-α та IL-6. Отримані дані свідчать про відновлення імунологічного балансу між синдромом системної запальної відповіді та синдромом протизапальної компенсаторної відповіді.

5. Імунологічний дисонанс. Заключна стадія поліорганної недостатності називається «фазою імунологічного дисонансу». У цей період може виникати як прогресуюче запалення, так і його протилежний стан – глибокий синдром протизапальної компенсаторної реакції.

Відсутність стійкої рівноваги є найхарактернішою рисою цієї фази. Можна спостерігати досить швидку зміну провідних синдромів (запального та компенсаторного) буквально протягом 24 годин, що свідчить про виснаження механізмів, відповідальних за паритет цих систем. Це, безсумнівно, призводить до дисбалансу не лише прозапальних та протизапальних механізмів, але й супутніх функцій органів та систем організму.

На думку авторів вищезазначеної гіпотези, баланс між прозапальною та протизапальною системами може бути порушений в одному з трьох випадків:

• коли інфекція, важка травма, кровотеча тощо настільки сильні, що цього цілком достатньо для масивної генералізації процесу, синдрому системної запальної відповіді, поліорганної недостатності;
• коли через попереднє важке захворювання або травму пацієнти вже «підготовлені» до розвитку синдрому системної запальної відповіді та поліорганної недостатності;
• коли попередній (фоновий) стан пацієнта тісно пов'язаний з патологічним рівнем цитокінів.

Водночас, «готовність» до розвитку синдрому системної запальної відповіді або поліорганної недостатності означає, що пацієнт на момент травми, кровотечі, гострого панкреатиту тощо вже має значний патологічний компонент у своєму «анамнезі» і тому не може вважатися спочатку здоровим пацієнтом.

Підсумовуючи обговорення сучасних концепцій патогенезу сепсису, необхідно повернутися до фундаментальних концепцій проблеми, щоб уникнути часто неоднозначних тлумачень та чіткіше визначити роль і місце кожної з концепцій у теоретичній концепції генералізованих форм інфекції та в клінічній практиці їх лікування.

Перш за все, йдеться про системну запальну реакцію. У публікаціях її позначають як системна запальна відповідь або синдром системної запальної відповіді. Залежно від цілей використання та контексту обговорення, цим позначенням надаються різні значення. Синдром системної запальної відповіді, або SIRS, – це категорія скринінгу, яка дозволяє виділити з популяції групу осіб, які мають три або чотири відомі ознаки, що мають статус визначальних критеріїв (SIRSIII або SIRSIV відповідно). Помилково намагатися доповнити критерії скринінгу різними лабораторними, функціональними чи іншими показниками. Також неправильно протиставляти дві концепції, запропоновані Р. Боном та ін., – синдром системної запальної відповіді (SIRS) та синдром компенсаторної протизапальної відповіді (CARS). Останній має більш ємний та складний семантичний зміст. Як природний «противага», ця реакція контролює надмірну експресію системної запальної відповіді, будучи у своїй глибинній сутності такою ж багатофакторною, як і останній. Її не можна коротко та чітко виразити як синдром, і тому не слід використовувати як альтернативу синдрому системної запальної відповіді (SIRS). Синдром компенсаторної протизапальної відповіді (СКПЗ) проявляється опосередковано, через взаємозв'язок з багатофакторними механізмами системної запальної відповіді, та через одну з ізольованих фаз (форм) генералізованої запальної відповіді організму на інфекцію.

Згідно з концепцією авторів, патогенез клінічних проявів залежить від співвідношення каскаду прозапальних (для системної запальної реакції) та протизапальних медіаторів (для компенсаторної протизапальної реакції). Формою клінічного прояву цієї багатофакторної взаємодії є ступінь вираженості поліорганної недостатності, що визначається на основі однієї з міжнародно узгоджених шкал (APACHE, SOFA тощо). Відповідно до цього виділяють три градації тяжкості сепсису: сепсис, тяжкий сепсис, септичний шок.

Таким чином, кожне з позначень, запропонованих для систематизації сучасних уявлень про сепсис, має певне призначення в загальній концепції.