Специфічний імунітет: розвиток і становлення

Специфічні імунологічні реакції здійснюються імунною системою організму, яка складається з центральних та периферичних органів імуногенезу. Специфічний імунітет при впливі певного антигену здійснюється Т- та В-лімфоцитами. Внутрішньоутробний період демонструє інтенсивну динаміку дозрівання лімфоїдної системи.

Послідовну зміну різних стадій дозрівання клітин B- та T-систем можна контролювати за допомогою імунологічних маркерів відповідних стадій дозрівання або диференціації.

Маркери диференціації клітин, що беруть участь в імунній відповіді

Маркер для компакт-дисків	Тип клітини, що несе маркер	Функція
CD1	Т-лімфоцит	Участь у презентації антигену
CD2	Т-лімфоцит	Адгезія цитотоксичних Т-лімфоцитів до ендотелію, до епітеліальних клітин вилочкової залози
СДЗ	Т-лімфоцит	Проведення сигналу активації Т-клітин, маркера більшості зрілих Т-лімфоцитів
CD4	Т-лімфоцит	Корецептор для TCR, маркер Т-хелперів
CD8	Т-лімфоцит	Дозрівання та селекція лімфоцитів, обмежених ГКС, у вилочковій залозі, маркера цитотоксичних Т-лімфоцитів
CD25	Т-, В-, NK-клітини, тимоцити, макрофаги	Індукція активності та проліферації Т- та В-лімфоцитів, природних кілерів, тимоцитів та макрофагів, α-субодиниці рецептора IL-2
CD28	Т-лімфоцит	TCR-незалежна костимулююча сигнальна молекула
СD30	Т-лімфоцит	Проведення сигналу для запуску апоптозу Т-лімфоцитів
CD5	Т- та В-лімфоцити	Специфічний для аутоімунних захворювань
CD9	В-лімфоцит	Присутній на пре-В-клітинах, відповідає за агрегацію та активацію тромбоцитів
CD19, 20, 21	В-лімфоцит	Регуляція активації та проліферації B-лімфоцитів
CD22	В-лімфоцит	Відповідає за адгезію до еритроцитів, Т- та В-лімфоцитів, моноцитів та нейтрофілів
CD40	В-лімфоцит	Активація, проліферація та диференціація B-клітин
CD16	Природний вбивця	Активація антигензалежної комплемент-опосередкованої цитотоксичності та продукції цитокінів
CD56	Природний вбивця	Активація цитотоксичності та продукування цитокінів
CD94	Природний вбивця	Інгібування/активація цитотоксичності природних клітин-кілерів
CD11α CD18	Моноцити Гранулоцити	Адгезія лейкоцитів до ендотелію та лейкоцитів до лейкоцитів
CD11β CD18	Моноцити Гранулоцити	Адгезія моноцитів та нейтрофілів до ендотелію, опсонізація частинок, зв'язаних з комплементом
C11c CD18tov	Моноцити Гранулоцити	Адгезія моноцитів та гранулоцитів до ендотелію, фагоцитарного рецептора при запаленні
CD45	Гранулоцити	Рецептор тирозинфосфатази
CD64	Макрофаги	Активація макрофагів
CD34	Стовбурова клітина або комітована колонієутворююча клітина- попередник	Прикріплення L-селектину лімфоцитів до ендотелію, прикріплення стовбурових клітин до строми кісткового мозку

Маркери диференціації В-лімфоцитів

Про/пре-B-1 клітина	Велика клітина до B-97-N	Мала клітина, що передувала B-97-II	Незрілі B-клітини	Зрілі B-клітини
CD34	CD40	CD40	CD21	CD40
CD40	CD43		CD22	CD19
CD43	CD19		CD80	CD20
Б220			CD86
CD25			CD54
			CD79

Маркери диференціації Т-лімфоцитів

Про-Т-клітини TH	Пре-Т-клітини	Незрілі TN T-клітини	DP-клітини	Зріла
CD25	CD25	CDZeu	СДЗ	CD4
CD44	CDZeu	CD4	CD4+, 8+	CD8
CD117	CD4-	CD8	CD4	СДЗ
C3-	CD8-	CD117	CD8	CD4
С4-	CD117			CD8
CD8"
ТКП-β
Перестановка

Розвиток усіх систем як неспецифічного, так і специфічного імунітету, насамперед клітинного, починається приблизно через 2-3 тижні, коли формуються мультипотентні стовбурові клітини. Спільною стовбуровою клітиною-попередником усіх субпопуляцій лімфоцитів, нейтрофільних лейкоцитів та моноцитів можна ідентифікувати як CD34+ Т-клітину.

Т-попередники проходять цикл дозрівання в вилочковій залозі та зазнають там процесів негативного та позитивного відбору, результатом яких є елімінація понад 90% лімфоїдних клітин, потенційно небезпечних для організму з точки зору ризику розвитку аутоімунних реакцій. Клітини, що залишилися після відбору, мігрують та заселяють лімфатичні вузли, селезінку та групові лімфатичні фолікули.

На 3-му місяці вже відзначається позитивна реакція бласттрансформації на фітогемаглютинін, що збігається з поділом вилочкової залози на кору та мозкову частину. До 9-15-го тижня життя з'являються ознаки функціонування клітинного імунітету. Реакція гіперчутливості уповільненого типу формується на пізніших етапах внутрішньоутробного розвитку та досягає найбільшого функціонування після народження - до кінця першого року життя.

Первинний лімфоїдний орган – вилочкова залоза – закладається приблизно на 6 тижні та остаточно гістоморфологічно дозріває до гестаційного віку близько 3 місяців. З 6 тижнів у плода починають типуватися антигени HLA. Це означає, що вже з цього періоду плід стає «імунологічною особистістю» зі своїм індивідуальним антигенним конституційним «портретом» та багатьма конституційними особливостями у всіх реакціях імунної системи. З 8-9-го тижня в вилочковій залозі з'являються малі лімфоцити. Їх розпізнають як нащадків лімфоїдних клітин, що мігрували спочатку з жовткового мішка, а пізніше з печінки або кісткового мозку. Потім відбувається інтенсивне збільшення кількості лімфоцитів у периферичній крові плода – з 1000 в 1 мм3 ^на 12-му тижні до 10 000 в 1 мм3 ^до 20-25-го тижня.

Під впливом гуморальних стимуляторів та частково локального мікрооточення Т-лімфоцити можуть брати на себе функції цитотоксичних клітин, хелперів, супресорів та клітин пам'яті. До моменту народження абсолютна кількість Т-лімфоцитів у дитини вища, ніж у дорослої людини, і функціонально ця система цілком спроможна, хоча багато характеристик функції Т-лімфоцитів знаходяться на нижчому рівні, ніж у старших дітей та дорослих. У них ослаблена здатність продукувати інтерлейкіни 4 та 5, інтерферон-γ, а антиген CD40β, необхідний для організації взаємодії Т- та В-систем в імунній відповіді, виражений слабо.

Характеристики особливостей імунної відповіді значною мірою визначаються здатністю залучених клітин виробляти гуморальні комунікаційні речовини та регулювати цитокіни або інтерлейкіни. У наукових дослідженнях вже ідентифіковано та кількісно вивчено кілька десятків таких інформаційних та регуляторних молекул. У клінічній імунології найбільше значення надається ідентифікації 10-15 біологічно активних речовин цієї групи.

Раннє морфологічне та функціональне дозрівання вилочкової залози збігається з передовим розвитком Т-клітинної системи. Описані реакції відторгнення трансплантата, починаючи з 12 тижнів вагітності. До моменту народження лімфоїдна тканина вилочкової залози вже має значні розміри.

Перші периферичні лімфатичні залози формуються, починаючи з 3-го місяця вагітності, але їх «заселення» лімфоїдними елементами відбувається протягом наступного (4-го) місяця. Лімфатичні вузли та утворення шлунково-кишкового тракту формуються лише після 21-го тижня вагітності.

Диференціація В-клітин також починається в печінці або кістковому мозку, і існує тісний зв'язок цієї диференціації з геном тирозинкінази Брутона. За відсутності цього гена диференціація неможлива, і дитина страждатиме на агаммаглобулінемію. Під час диференціації В-лімфоцитів відбувається делеційна рекомбінація з генами імуноглобулінів. Це дозволяє В-клітинам презентувати структуру імуноглобуліну М на своїй поверхні та, як наслідок, мігрувати та репопулювати в селезінці та лімфатичних вузлах. Протягом тривалого періоду внутрішньоутробного розвитку домінантними В-клітинами в печінці та периферичній крові залишаються пре-В-лімфоцити, які містять у своїй цитоплазмі важкі ланцюги М-глобулінів, але не несуть поверхневих рецепторів для імуноглобулінів. Кількість цих клітин значно зменшується до моменту народження. Трансформація пре-В-клітин у клітини, здатні продукувати імуноглобуліни, здійснюється під впливом факторів тимуса. Для остаточного дозрівання В-клітин з можливістю їх перетворення на плазматичні клітини необхідна участь безпосереднього мікрооточення, тобто стромальних елементів лімфатичних вузлів, групових лімфатичних фолікулів кишечника та селезінки.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Специфічний імунітет та інтерлейкіни

Інтерлейкін	Джерело освіти	Функції
ІЛ-1	Макрофаги, дендритні клітини, фібробласти, NK-клітини, ендотеліальні клітини	Прискорення презентації антигену, стимулює продукцію IL-2 Т-клітинами, дозрівання В-лімфоцитів, прозапальну та пірогенну дію
ІЛ-2	Активовані Т-лімфоцити (переважно Th1)	Фактор росту для Т- та В-лімфоцитів, активує диференціацію Т- та цитотоксичних Т-лімфоцитів, стимулює NK-клітини та синтез Ig В-лімфоцитами
ІЛ-3	Т-клітини та стовбурові клітини	Фактор росту плазматичних клітин, фактор стимулювання мультиколоній
ІЛ-4	Th2-клітини, тучні клітини	Диференціація Th0 в Th2-клітини, B-диференціація, прискорення синтезу IgE, ріст плазматичних клітин, пригнічує утворення цитотоксичних лімфоцитів та NK-клітин, пригнічує утворення інтерферону-γ
Іл-5	Th2-клітини	Прискорення синтезу імуноглобулінів, особливо IgA, прискорення вироблення еозинофілів
Іл-6	Т- та В-лімфоцити, макрофаги, фібробласти, ендотеліальні клітини	Прискорення синтезу імуноглобулінів, стимулює проліферацію В-лімфоцитів, фактор росту гепатоцитів, противірусний захист
Іл-7	Стромальні клітини, фібробласти, ендотеліальні клітини, Т-лімфоцити, клітини кісткового мозку	Прискорення росту пре-Т та пре-В клітин
Іл-8	Т-клітини, макрофаги, ендотеліальні клітини, фібробласти, гепатоцити	Активація нейтрофілів, хемоатрактант для лімфоцитів, нейтрофілів, макрофагів та еозинофілів
Іл-9	Th2-клітини	Синергізм з IL-4 у збільшенні синтезу IgE, росту плазматичних клітин, стимулює проліферацію Т-лімфоцитів та базофілів
Іл-10	Th0 та Th2 клітини, CD8+, макрофаги, дендритні клітини	Фактор, що пригнічує синтез прозапальних цитокінів, пригнічує функції макрофагів, прискорює ріст В-лімфоцитів і тучних клітин
Іл-12	Макрофаги, нейтрофіли, В-лімфоцити та дендритні клітини	Стимуляція природних кілерів, дозрівання лімфоцитів, цитотоксичність, стимулює ріст і диференціацію TM-клітин у Th1-клітини, пригнічує синтез IgE, прозапального цитокіну
Іл-13	Th2-клітини та тучні клітини	Прискорення синтезу IgE, прискорення росту B-лімфоцитів, пригнічення активації макрофагів
Іл-14	Т- та В-лімфоцити	Знижує вироблення Ig, збільшує проліферацію B-лімфоцитів
Іл-15	Моноцити та епітеліальні клітини	Фактор росту для Т-лімфоцитів, активує диференціацію Т- та цитотоксичних Т-лімфоцитів, стимулює NK-клітини та синтез Ig В-лімфоцитами
Іл-16	Еозинофіли, CD8+, тучні клітини	Активує хемотаксис Т-клітин, еозинофілів та моноцитів
Іл-17	Т-клітини пам'яті та NK-клітини	Посилює вироблення IL-6, IL-8, посилює експресію ICAM-1, стимулює активність фібробластів
Іл-18	Макрофаги	Прискорення синтезу інтерферону-γ
Іл-19	Моноцити	Гомолог IL-10
Іл-20	Кератиноцити	Бере участь у запаленні шкіри при псоріазі
Іл-21	Т-лімфоцити та тучні клітини	Посилює проліферацію Т-, В-лімфоцитів та NK-клітин
Іл-22	Т-лімфоцити	Гомолог IL-10
Іл-23	Активовані дендритні клітини	Збільшує проліферацію CD4+ Т-лімфоцитів пам'яті та стимулює вироблення інтерферону-γ
Іл-24	Активовані моноцити, Т-лімфоцити	Гомолог IL-10
Іл-25	Стромальні клітини кісткового мозку	Збільшує вироблення цитокінів Th2
Іл-26	Активовані моноцити, Т-лімфоцити, NK-клітини	Гомолог IL-10
Інтерферон-γ	Т-клітини	Активація макрофагів, пригнічення синтезу IgE, противірусна активність
Фактор некрозу пухлини	Моноцити, макрофаги, Т- та В-лімфоцити, нейтрофіли, NK-клітини, ендотеліальні клітини	Індукує синтез IL-1 та IL-6 макрофагами, утворення білків гострої фази, стимулює ангіогенез, індукує апоптоз, геморагічний некроз пухлин
Хемокіни (RANTES, MIP, MCP)	Т-клітини, ендотелій	Хемоатрактант (хемокін) для моноцитів, еозинофілів, Т-клітин

Відносно зрілі B-лімфоцити ідентифікуються за наявністю на їхній поверхні рецепторів імуноглобулінового антигену. У печінці такі клітини починають виявлятися через 8 тижнів. Спочатку це рецептори до імуноглобулінів G та M, пізніше – до A. Після 20-го тижня клітини з рецепторами вже виявляються в селезінці та периферичній крові.

Здатність виробляти антитіла самими клітинами В-системи підтверджена у плода, починаючи з 11-12-го тижня. Найраніше плід набуває здатності утворювати імуноглобулін М (з 3-го місяця), дещо пізніше імуноглобулін В (з 5-го місяця) та імуноглобулін А (з 7-го місяця). Терміни синтезу імуноглобуліну D у пренатальному періоді вивчені недостатньо. Власне вироблення плодом імуноглобуліну Е виявляється з 11-го тижня в легенях та печінці, а з 21-го тижня - у селезінці. У пуповинній крові виявляється багато лімфоцитів, що несуть імуноглобулін Е, але вміст самого імуноглобуліну Е дуже низький. До 37-го тижня гестаційного віку він становить не більше 0,5 МО/мл. У віці 38 тижнів імуноглобулін Е визначається у 20% новонароджених, а після 40-го тижня - у 34%.

Загалом, синтез імуноглобулінів під час внутрішньоутробного розвитку дуже обмежений і посилюється лише при антигенній стимуляції (наприклад, при внутрішньоутробній інфекції). Гуморальна імунна відповідь плода та новонародженого суттєво відрізняється від відповіді дитини старшого віку або дорослого, як якісно, так і кількісно.

Водночас, у період внутрішньоутробного розвитку деякі материнські імуноглобуліни передаються плоду трансплацентарно. Серед останніх такою здатністю володіє імуноглобулін B. Передача материнського імуноглобуліну M плоду можлива лише завдяки підвищеній проникності плаценти. Як правило, це спостерігається лише при гінекологічних захворюваннях матері, наприклад, при ендометриті. Інші класи материнських імуноглобулінів (A, E, D) трансплацентарно не передаються.

Наявність селективного транспорту материнського імуноглобуліну В через плаценту можна вважати значним фактором перинатальної адаптації. Цей перехід починається після 12-го тижня вагітності та посилюється з її тривалістю. Дуже важливо, щоб дитина отримувала від матері широкий спектр специфічних антитіл, як антибактеріальних, так і противірусних, спрямованих на захист її від спектру патогенів, з якими зустрічалася її мати та які мають значення в місцевому середовищі. Перехід імуноглобуліну В2 через плаценту відбувається особливо легко.

Очевидно, що зворотний перехід фетальних імуноглобулінів і навіть лімфоцитів дитини в кров матері можливий, хоча й у незначній кількості, що створює ризик її імунізації до алоантигенів фетальних імуноглобулінів. Вважається, що цей механізм може мати значення у формуванні механізму пригнічення синтезу алоантигенів плодом. Імунодепресія жінки та взаємна імунологічна толерантність під час вагітності є еволюційно виробленими адаптаціями, що дозволяють, незважаючи на антигенну різницю між матір'ю та плодом, забезпечити нормальний перебіг вагітності та народження дітей у строк.

Після народження співвідношення Т- і В-клітин у крові новонароджених значно коливається. Вміст Т- і В-лімфоцитів у периферичній крові новонароджених вищий, і з віком він знижується. Також звертає на себе увагу більш виражена реакція бластної трансформації – як спонтанна, так і стимульована фітогемаглютиніном. Однак у функціональному плані лімфоцити менш активні, що пояснюється, з одного боку, імунодепресією речовинами, що переносяться з організму жінки під час вагітності, а з іншого – відсутністю антигенної стимуляції плода внутрішньоутробно. Свідченням останнього положення є збільшення вмісту імуноглобулінів А та, меншою мірою, імуноглобулінів М у новонароджених, які перенесли внутрішньоутробну інфекцію або страждають на неї.

Дуже складний механізм диференціації та «навчання» представлений у відборі клонів, здатних виробляти антитіла до факторів нормального середовища існування, або в активному пролонгуванні реакцій такого роду. Можна говорити про перинатальні аспекти формування алергенної толерантності або алергічної схильності (атопічний діатез). Розвиток толерантності до алергенів (атопени) у внутрішньоутробному періоді здійснюється під впливом самих алергенів, легко проникаючих через плацентарний бар'єр, але головним чином – через проникнення імунних комплексів алерген-антитіло. Нездатність алергенів та імунних комплексів викликати толерантність часто стає причиною внутрішньоутробної сенсибілізації. В останні десятиліття спостерігається широке поширення харчової алергії, і важливість внутрішньоутробної сенсибілізації переконливо підтверджена.

Під час розвитку алергічної реактивності можливий та значний вплив можуть мати характеристики перших «контактів» імунної системи з антигенами або алергенами зовнішнього середовища. Виявлено, що вже в перші години життя знайомство з антигенами, пов'язаними з компетентністю ланцюгів відповіді, що виходять від цитокінів однієї з субпопуляцій Т-хелперів – Th1 або Th2, може бути вирішальним щодо подальшого розвитку атопічного діатезу. Домінування продукції Th2 наприкінці внутрішньоутробного життя має адаптивний характер і спрямоване на захист плаценти від потенційної токсичності Th. Це домінування може зберігатися протягом деякого часу після народження. У цей період відзначається феномен «відкритого вікна» для зовнішньої сенсибілізації та запуск стереотипу для реакцій атопічної реактивності. За попередніми даними, захист дитини від контакту з атопенами або конкурентного впливу антигенів, що включають популяції Т-хелперів, може стати прикладом «організованого раннього досвіду» для імунокомпетентної системи, що призводить до максимально ефективної профілактики алергічних захворювань.

Також є достатньо доказів важливості специфічних алергенів, які впливають на новонародженого в перші години та дні життя. Наслідком такого «раннього досвіду» або знайомства з алергеном може бути встановлення клінічно значущої сенсибілізації з її виявленням через багато років життя. У складній імунологічній перебудові первинної адаптації новонародженого еволюційно визначається роль ще одного учасника або механізму адаптації – це особливості харчування новонародженого, особливі функції материнського молозива та молока з перших годин постнатального життя.