Специфічний імунітет: розвиток і становлення

Специфічні імунологічні реакції виконує імунна система організму, що складається з центральних і периферичних органів імуногенезу. Специфічний імунітет при впливі певного антигену здійснюється Т- і В-лімфоцитами. Внутрішньоутробний період демонструє інтенсивну динаміку дозрівання лімфоїдної системи.

Послідовна зміна різних етапів дозрівання клітин В- і Т-систем може контролюватися за імунологічними маркерами відповідних стадій дозрівання або диференціювання.

Диференціювальні маркери клітин, що беруть участь в імунній відповіді

СD-маркер	Тип клітини-носія маркера	Функція
СD1	Т-лімфоцити	Участь в поданні антигену
СD2	Т-лімфоцити	Адгезія цитотоксичних Т-лімфоцитів до ендотелію, до епітеліальних клітин вилочкової залози
SDZ	Т-лімфоцити	Проведення сигналу активації Т-клітини, маркер більшості зрілих Т-лімфоцитів
CD4	Т-лімфоцити	Ко-рецептор для ТКР, маркер Т-хелперів
СD8	Т-лімфоцити	Дозрівання і селекція ГКС рестріктірованних лімфоцитів в вилочкової залозі, маркер цитотоксичних Т-лімфоцитів
СD25	Т, В-, NК-клітини, тімоціти, макрофаги	Індукція активності і проліферації Т-і В-лімфоцитів, природних кілерів, тимоцитов і макрофагів, α-субодиниця рецептора для IL-2
СD28	Т-лімфоцити	Ко-стімуляторная сигнальна молекула, незалежна від ТКР
SDZ0	Т-лімфоцити	Проведення сигналу для запуску апоптозу Т-лімфоцитів
СD5	Т- і В-лімфоцит	Специфічний для аутоімунних захворювань
СD9	По-лімфоцит	Представлений на пре-В-клітинах, відповідальний за агрегацію і активацію тромбоцитів
СД19, 20, 21	По-лімфоцит	Регуляція активації і проліферації В-лімфоцитів
СD22	По-лімфоцит	Відповідальний за адгезію до еритроцитів, Т- і В- лімфоцитів, моноцитів і нейтрофілів
СD40	По-лімфоцит	В-клітинна активація, проліферація і диференціювання
СD16	природний кілер	Активація антігензавісімого комплемент-опосередкованої цитотоксичності і цитокиновой продукції
CD56	Природний кілер	Активація цитотоксичности і продукції цитокінів
CD94	Природний кілер	Ингибиция / активація цитотоксичности природних кілерів
СД11α СD18	Моноціт гранулоціт	Адгезія лейкоцитів до ендотелію і лейкоцита до лейкоцити
СD11β СD18	Моноціт гранулоціт	Адгезія моноцитів і нейтрофілів до ендотелію, опсонизация комплементсвязанних частинок
S11s SD18tov	Моноціт гранулоціт	Адгезія моноцитів і гранулоцитів до ендотелію, фагоцитарний рецептор при запаленні
SD45	Гранулоціт	Рецептор для тірозінфосфатази
Cd64	Макрофаги	Активація макрофагів
СD34	Стовбурові клітини або коммітірованних колонієутворюючих попередник	Прикріплення L-селектину лімфоцитів до ендотелію, прикріплення стовбурових клітин до стромі кісткового мозку

Маркери диференціювання В-лімфоцитів

Про / пре-В-1-клітини	Велика пре-В-97-Н клітина	Малая пре-В-97-ІІ клетка	Несортований B-клітин	Зріла В-клітина
СD34	СD40	СD40	СД21	СD40
СD40	СД43		СD22	СД19
СД43	СД19		СД80	SD20
В220			SD86
СD25			CD54
			СД79

Маркери диференціювання Т-лімфоцитів

Про-Т-клітини ТН	Pre-T-клітини	Незрілі Т-клітини ТН	ДП-клітини	Зрілі
СD25	СD25	CSD	SDZ	CD4
СD44	CSD	CD4	CD4 +, 8+	СD8
СД117	CD4-	СD8	CD4	SDZ
C3-	СD8-	СД117	СD8	CD4
С4	СД117			СD8
СD8 "
TKP-β
Реаранжіровка

Становлення всіх систем як неспецифічного, так і специфічного імунітету, перш за все клітинного, починається на терміни близько 2-3 тижнів, коли формуються мультипотентні стовбурові клітини. Загальна стовбурова клітина-попередниця всіх субпопуляцій лімфоцитів, нейтрофілів лейкоцитів і моноцитів, може бути ідентифікована як СD34 + Т-клітина.

Т-попередники проробляють цикл дозрівання в вилочкової залозі і проходять там процеси негативної та позитивної селекції, підсумком якої є елімінація більш ніж 90% лімфоїдних клітин, потенційно небезпечних для організму в плані ризику розвитку аутоімунних реакцій. Що залишилися після селекції клітини мігрують і заселяють лімфатичні вузли, селезінку і групові лімфатичні фолікули.

На 3-му місяці вже намітилася позитивна реакція бластной трансформації на фитогемагглютинин, що збігається з поділом в вилочкової залозі на кору і мозкову частину. До 9-15-му тижні життя з'являються ознаки функціонування клітинного імунітету. Реакція гіперчутливості сповільненого типу формується на більш пізніх стадіях внутрішньоутробного розвитку і найбільшого функціонування досягає після народження - до кінця першого року життя.

Первинний лімфоїдний орган - вилочкова залоза - закладається на терміні близько 6 тижнів і остаточно гістоморфологічно дозріває до віку гестації близько 3 міс. З 6 тижнів у плода починають тіпірованних антигени НLА. Це означає, що вже з цього терміну плід стає «імунологічної особистістю» зі своїм індивідуальним антигенним конституційним «портретом» і безліччю конструкційних особливостей у всіх реакціях системи імунітету. З 8-9-го тижня в вилочкової залозі з'являються малі лімфоцити. Вони розпізнані як нащадки лімфоїдних клітин, які мігрували спочатку з жовткового мішка, а пізніше - з печінки або кісткового мозку. Потім йде інтенсивне нарощування числа лімфоцитів в периферичної крові плода - від 1000 до 1 мм ³ на 12-му тижні до 10 000 в 1 мм ³ до 20-25-му тижні.

Під впливом гуморальних стимуляторів і частково місцевого мікро-оточення Т-лімфоцити можуть приймати функції цитотоксичних клітин, хелперів, супресорів, клітин пам'яті. До моменту народження абсолютне число Т-лімфоцитів у дитини вище, ніж у дорослого, і функціонально ця система цілком дієздатна, хоча багато характеристик функції Т-лімфоцитів виявляються на більш низькому рівні, ніж у старших дітей і дорослих. У них ослаблена здатність до продукції інтерлейкінів 4 і 5, інтерферону-γ, слабо експресується антиген СD40β, необхідний для організації взаємодії Т- і В-систем в імунній відповіді.

Характеристики особливостей імунної відповіді багато в чому визначаються здатністю клітин-учасниць до вироблення речовин гуморальної зв'язку та регулювання цитокінів або интерлейкинов. У наукових дослідженнях ідентифікують і кількісно досліджують вже кілька десятків таких інформаційних і регулюючих молекул. В клінічної імунології найбільше значення має визначення 10-15 біологічно активних речовин цієї групи.

Раннє морфологічне і функціональне дозрівання вилочкової залози збігається з випереджаючим розвитком Т-клітинної системи. Описано реакції відторгнення трансплантата, вже починаючи від 12 тижнів гестації. До моменту народження дитини лімфоїдна тканина вилочкової залози вже має значні розміри.

Перші периферичні лімфатичні залози формуються починаючи з 3-го місяця гестації, але їх «заселення» лімфоїдними елементами відбувається протягом наступного (4-го) місяця. Лімфатичні вузли і утворення шлунково-кишкового тракту формуються тільки після 21-го тижня гестації.

Диференціація В-клітин також починається в печінці або кістковому мозку, причому є тісний зв'язок цієї диференціювання з геном тирозинкінази Брутона. При відсутності цього гена диференціювання неможлива і дитина буде страждати від агаммаглобулінемії. В ході диференціювання В-лімфоцитів здійснюється делеционного рекомбінація з генами імуноглобулінів. Це дозволяє В-клітинам уявити на своїй поверхні структуру імуноглобуліну М і, як наслідок цього, мігрувати і репопуліровать в селезінці і лімфатичних вузлах. Протягом тривалого терміну внутрішньоутробного розвитку домінуючими В-клітинами в печінці і периферичної крові залишаються пре-В-лімфоцити, що містять у своїй цитоплазмі важкі М-глобуліновие ланцюга, але не несуть поверхневих рецепторів до імуноглобулінів. Число цих клітин істотно знижується до моменту народження. Перетворення пре-В-клітин в клітини, здатні до продукції імуноглобулінів, здійснюється під впливом факторів вилочкової залози. Для остаточного дозрівання В-клітин з можливістю трансформації їх в плазматичні необхідна участь безпосереднього мікрооточення, т. Е. Стромальних елементів лімфатичних вузлів, групових лімфатичних фолікулів кишечника, селезінки.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8],

Специфічний імунітет і інтерлейкіни

Інтерлейкін	Джерело утворення	Функції
IL-1	Макрофаги, дендритні клітини, фібробласти, NK-клітини, ендотеліальні клітини	Прискорення презентації антигену, стимулює продукцію Тh-клітинами IL-2, дозрівання В-лімфоцитів, прозапальні і пірогенний дію
IL-2	Активовані Т-лімфоцити (переважно Th1)	Ростової фактор для Т- і В-лімфоцитів, активує диференціювання Тh і цитотоксичних Т-лімфоцитів, стимулює NК-клітини і синтез Ig В-лімфоцитами
IL-3	Т-клітини і стовбурові клітини	Фактор росту для плазматичних клітин, мультіколонійстімулірующій фактор
IL-4	Тh2-клітини, огрядні клітини	Диференціація Тh0 в Тh2-клітини, В-диференціювання, прискорення синтезу IgЕ, зростання плазматичних клітин, пригнічує утворення цитотоксичних лімфоцитів і NК-клітин, пригнічує утворення інтерферону-γ
IL-5	Тh2-клітини	Прискорення синтезу імуноглобулінів, особливо IgА, прискорення продукції еозинофілів
IL-6	Т- і В-лімфоцити, макрофаги, фібробласти, ендотеліальні клітини	Прискорення синтезу імуноглобулінів, стимулює проліферацію В-лімфоцитів, фактор росту гепатоцитів, противірусний захист
IL-7	Стромальні клітини, фібробласти, ендотеліальні клітини, Т-лімфоцити, клітини кісткового мозку	Прискорення зростання пре-Т-і пре-В-клітин
IL-8	Т-клітини, макрофаги, ендотеліальні клітини, фібробласти, гепатоцити	Активація нейтрофілів, хемоаттрактанти для лімфоцитів, нейтрофілів, макрофагів і еозинофілів
IL-9	Th2-клітини	Синергізм з IL-4 в збільшенні синтезу IgЕ, зростання плазматичних клітин, стимулює проліферацію Т-лімфоцитів і базофілів
IL-10	Th0- і Тh2-клітини, CD8 +, макрофаги, дендритні клітини	Фактор гальмування синтезу прозапальних цитокінів, придушення функцій макрофагів, прискорення зростання В-лімфоцитів і тучних клітин
IL-12	Макрофаги, нейтрофіли, В-лімфоцити і дендритні клітини	Стимуляція природних кілерів, дозрівання цитотоксичности лімфоцитів, стимулює ріст і диференціювання ТМ- в ТЬ1-клітини, пригнічує синтез 1дЕ, прозапальний цитокин
IL-13	Тh2-клітини і огрядні клітини	Прискорення синтезу IgЕ, прискорення зростання В-лімфоцитів, гальмування активації макрофагів
IL-14	Т- і В-лімфоцити	Знижує продукцію Ig, підсилює проліферацію В-лімфоцитів
IL-15	Моноцити і епітеліоцити	Ростової фактор для Т-лімфоцитів, активує диференціювання Тh- і цитотоксичних Т-лімфоцитів, стимулює NК-клітини і синтез Ig В-лімфоцитами
IL-16	Еозинофіли, CD8 +, огрядні клітини	Активує хемотаксис Тh-клітин, еозинофілів і моноцитів
IL-17	Т-лімфоцити пам'яті і NК-клітини	Підсилює вироблення IL-6, IL-8, підсилює експресію IСАМ-1, стимулює активність фібробластів
IL-18	Макрофаги	Прискорення синтезу інтерферону-γ
IL-19	Моноцити	Гомологія ІЛ-10
IL-20	Кератиноцити	Бере участь в запаленні шкіри при псоріазі
IL-21	Т-лімфоцити і огрядні клітини	Підсилює проліферацію Т-, В-лімфоцитів і NК-клітин
IL-22	Т-лімфоцити	Гомологія ІЛ-10
IL-23	Активовані дендритні клітини	Збільшує проліферацію СD4 + Т-лімфоцитів пам'яті і стимулює утворення інтерферону-γ
IL-24	Активовані моноцити, Т-лімфоцити	Гомологія ІЛ-10
IL-25	Стромальні клітини кісткового мозку	Збільшує продукцію Тh2-цитокінів
IL-26	Активовані моноцити, Т-лімфоцити, NК-клітини	Гомологія ІЛ-10
Інтерферон-γ	Т-клітини	Активація макрофагів, гальмування синтезу IgЕ, противірусна активність
Фактор некрозу пухлини	Моноцити, макрофаги, Т- і В-лімфоцити, нейтрофіли, NК-клітини, ендотеліальні клітини	Індукує синтез макрофагами IL-1 і IL-6, утворення білків гострої фази, стимулює ангіогенез, індукує апоптоз, геморагічний некроз пухлин
Хемокіни (RАNТЕS, світ, МСР)	Т-клітини, ендотелій	Хемоаттрактанти (хемокін) для моноцитів, еозинофілів, Т-клітин

Щодо зрілі В-лімфоцити ідентифікуються за наявністю рецепторів-антигенів імуноглобулінів на їх поверхні. У печінки такі клітини починають виявлятися після 8 тижнів. Спочатку це рецептори для імуноглобулінів G і М, пізніше - для А. Після 20-го тижня клітини з рецепторами виявляються вже в селезінці, периферичної крові.

Здатність до продукції антитіл власними клітинами В-системи підтверджена у плода, починаючи з 11-12-го тижня. Найбільш рано організм плоду набуває здатності утворювати імуноглобулін М (з 3-го місяця), дещо пізніше імуноглобулін в (з 5-го місяця) і імуноглобулін А (з 7-го місяця). Терміни синтезу імуноглобуліну D у внутрішньоутробному періоді вивчені недостатньо. Власна ж продукція імуноглобуліну Е виявляється у плода з 11-го тижня в легких і в печінці, а з 21-го тижня - в селезінці. У крові пуповини виявляється багато лімфоцитів, що несуть імуноглобулін Е, однак зміст самого імуноглобуліну Е дуже низька. До 37-го тижня гестаційного віку воно становить не більше 0,5 МО / мл. У віці 38 тижнів імуноглобулін Е визначається у 20% новонароджених, а після 40-го тижня - у 34%.

В цілому синтез імуноглобулінів в період внутрішньоутробного розвитку вельми обмежений і посилюється лише при антигенної стимуляції (наприклад, при внутрішньоутробної інфекції). Гуморальну імунну відповідь плода та новонародженого істотно відрізняється від відповіді дитини старшого віку або дорослого людини як в якісному, так і в кількісному відношенні.

У той же час в період внутрішньоутробного розвитку до плоду трансплацентарно переходять деякі імуноглобуліни матері. Серед останніх такою здатністю володіє імуноглобулін в. Перехід материнського імуноглобуліну М до плоду можливий лише внаслідок підвищеної проникності плаценти. Як правило, це спостерігається лише при гінекологічних захворюваннях матері, наприклад при ендометритах. Решта класи імуноглобулінів матері (А, Е, D) трансплацентарно не переходять.

Наявність селективного транспорту через плаценту материнського імуноглобуліну в може вважатися істотним фактором перинатальної адаптації. Цей перехід починається після 12-го тижня гестації і наростає зі збільшенням її термінів. Дуже важливо, що дитина отримує від матері широкий комплекс специфічних антитіл, як протибактерійних, так і противірусних, прицільно спрямованих на його захист саме від того кола збудників, з якими стикалася його мати і які мають значення в місцевому оточенні. Особливо легко здійснюється перехід через плаценту імуноглобуліну В2.

Очевидно, що можливий, хоча і в незначній кількості, зворотний перехід імуноглобулінів плоду і навіть лімфоцитів дитини в кров матері, що породжує ризик її імунізації до аллоантігенов імуноглобулінів плоду. Вважається, що цей механізм може мати значення у формуванні механізму супрессии синтезу аллоантігенов плодом. Імунодепресія жінки і взаємна імунологічна толерантність при вагітності - це еволюційно розвинулися пристосування, що дозволяють, незважаючи на антигенну відмінність організмів матері і плоду, забезпечити нормальний перебіг вагітності і народження дітей в термін.

Після народження співвідношення Т- і В-клітин в крові новонароджених значно коливається. Зміст в периферичної крові Т- і В-лімфоцитів у новонароджених вище, з віком воно знижується. Звертає на себе увагу і більш виражена реакція бластной трансформації - як спонтанної, так і стимульованої фитогемагглютинином. Однак у функціональному відношенні лімфоцити менш активні, що пояснюється, з одного боку, иммунодепрессией речовинами, переданими з організму жінки під час вагітності, а з іншого - відсутністю антигенної стимуляції плоду внутрішньоутробно. Доказом останнього положення є підвищення вмісту імуноглобулінів А і в меншій мірі імуноглобулінів М у новонароджених, які перенесли внутрішньоутробну інфекцію або страждають нею.

Дуже складний механізм диференціювання і «навчання» представлено в селекції клонів, здатних виробляти антитіла до факторів нормального середовища проживання, або в активному продовженого реакцій цього роду. Може йтися про перинатальних аспектах формування алергенної толерантності або алергічного схильності (атопічного діатезу). Вироблення толерантності до алергенів (атопенам) у внутрішньоутробному періоді здійснюється під впливом самих алергенів, легко проникають через плацентарний бар'єр, але головним чином - через проникнення імунних комплексів алерген - антитіло. Нездатність алергенів і імунних комплексів викликати толерантність нерідко стає причиною внутрішньоутробної сенсибілізації. В останні десятиліття спостерігається широке розповсюдження харчової алергії, і значення внутрішньоутробної сенсибілізації при цьому переконливо підтверджується.

При становленні алергічної реактивності можливе і істотний вплив можуть надавати особливості перших «контактів» імунної системи з антигенами або алергенами зовнішнього оточення. Виявлено, що вже в перші години життя знайомство з антигенами, що відносяться до компетентності ланцюгів відповіді, що виходять від цитокінів однією з субпопуляцій Т-хелперів - Тh1 або Тh2, може бути визначальним щодо подальшого формування атопічного діатезу. Домінування в кінці внутрішньоутробного життя вироблення Тh2 носить адаптивний характер і спрямоване на захист плаценти від потенційної токсичності Тh. Це домінування може персистувати ще протягом якогось терміну після народження. Протягом цього терміну відзначається феномен «відкритого вікна» для зовнішньої сенсибілізації і запуску стереотипии для реакцій атопічний реактивності. Держава повинна захищати дитину від контакту з атопенамі або конкурентну дію антигенів, що включають хелперні популяції Тh, за попередніми даними, може стати прикладом «організованого раннього досвіду» для імунокомпетентних системи, що приводить до найбільш ефективної профілактики алергічних захворювань.

Є також досить доказів значення конкретних алергенів, що впливають на новонародженого вже в перші години і дні життя. Наслідком такого «раннього досвіду» або знайомства з алергеном може бути закладка клінічно значущої сенсибілізації з її виявленням через багато років життя. У складних імунологічних перебудовах первинної адаптації новонародженого еволюційно визначена роль ще одного учасника або механізму адаптації - це особливості харчування новонародженого, особливі функції материнського молозива і молока з перших же годин постнатальної життя.