Стандарти лікування ішемічного та геморагічного інсульту

У 1995 році були опубліковані результати дослідження NINDS щодо тканинного активатора плазміногену. Це стало знаковим досягненням у лікуванні інсульту, оскільки надало перші остаточні докази того, що пошкодження мозку внаслідок інсульту можна обмежити терапевтичним втручанням. Це зробило інсульт справжньою неврологічною невідкладною ситуацією. Наразі єдиним перевіреним методом лікування інсульту є тканинний активатор плазміногену з подальшим тривалим введенням антитромботичного засобу. Однак низка препаратів з передбачуваною нейропротекторною дією зараз проходить клінічні випробування II та III фази. Можливо, що, як і у випадку ішемії серця, комбінація реперфузії та цитопротекції незабаром буде використовуватися в лікуванні інсульту.

У минулому вважалося, що ішемічне ураження головного мозку розвивається швидко, оскільки неврологічний дефіцит досягає своєї максимальної тяжкості невдовзі після появи симптомів. Вважалося, що навіть якщо тканину мозку, що перебуває під загрозою, вдасться зберегти, це не вплине на кінцевий результат, оскільки функціональний дефіцит не зміниться. Крім того, не було інформації про час, необхідний для виникнення незворотного пошкодження мозку, оскільки не було можливості втрутитися в цей процес. Аналіз клінічних даних призвів до припущення, що пошкодження головного мозку відбувається швидко та досягає своєї максимальної тяжкості в момент появи симптомів.

Цей висновок певною мірою підтверджували дані, отримані при дослідженні церебральної перфузії у разі зупинки серця. У цьому випадку часові рамки церебральної ішемії можна легко оцінити. Коли серцева діяльність припиняється, церебральна перфузія швидко падає до нуля, а реперфузія мозку чітко відповідає моменту відновлення артеріального тиску. Мозок може переносити припинення кровопостачання не більше 10 хвилин, після чого настає незворотне пошкодження найбільш чутливих ділянок мозку. Менш чутливі ділянки мозку здатні пережити глобальну ішемію лише протягом кількох додаткових хвилин. Таким чином, масивне пошкодження кори головного мозку відбувається, якщо пацієнта реанімують більше ніж через 15 хвилин після зупинки серця. Інші органи не набагато стійкіші до ішемії, ніж мозок. Нирки, печінка та серце зазвичай значно пошкоджуються під час зупинки серця такої тривалості, що її достатньо для розвитку масивного пошкодження мозку. Раптовий початок симптомів інсульту призвело до переконання, що пошкодження мозку швидко стає незворотним. Це призводило донедавна до висновку, що лікування інсульту в гострій фазі навряд чи матиме якийсь ефект.

Ішемічна півтінь

На щастя, артеріальна оклюзія, що відповідає за ішемічний інсульт, не перекриває кровопостачання всіх уражених ділянок мозку, оскільки лише в деяких ділянках перфузія знижується до рівня, що спостерігається при зупинці серця. У цій центральній зоні ішемії незворотні пошкодження, ймовірно, розвиваються протягом кількох хвилин і, принаймні наразі, не піддаються лікуванню. Однак більша частина ураженої тканини мозку піддається проміжним рівням ішемії, оскільки чим більша відстань від центральної зони, тим вища перфузія, аж до області нормальної перфузії, що забезпечується іншою судиною. Існує певний поріг перфузії, вище якого тканина мозку може вижити необмежено довго; можлива лише тимчасова втрата функції, але інфаркт ніколи не розвивається. Межа зони інфаркту при оклюзії мозкової артерії визначається лінією порогу перфузії, яка відділяє тканину, яка виживе, від тієї, яка згодом зазнає некрозу.

Зниження перфузії спричиняє негайну втрату функції, що пояснює швидкий початок симптомів, які швидко досягають свого максимального розвитку. Хоча симптоми з'являються швидко, для розвитку повного інфаркту потрібен певний час. Експериментальні моделі церебральної ішемії показали, що легка ішемія повинна підтримуватися протягом 3–6 годин, щоб ініціювати інфаркт. Якщо інфаркт не розвинувся після 6 годин легкого зниження церебральної перфузії, він не розвиватиметься далі. Область проміжного зниження перфузії, в якій інфаркт може розвинутися протягом кількох годин, називається ішемічною півтінню. Вона є основною мішенню для терапії гострого інсульту. Реальність ішемічної півтіні як області мозку, яку можна врятувати після розвитку симптомів інсульту, важко довести у пацієнтів, але її існування випливає з результатів, отриманих на експериментальних моделях ішемії. Донедавна не існувало методів, які могли б вивчати церебральну перфузію або функціональний стан мозку людини під час ішемічного епізоду. Наразі вивчаються можливості нових методів магнітного резонансу – дифузійно-зваженої та перфузійної МРТ – у диференціації оборотних та необоротних ішемічних уражень мозку.

Група інсульту та концепція «атаки мозку»

З огляду на організаційні труднощі, пов'язані з доставкою пацієнта до лікарні та мобілізацією лікарів для проведення екстрених діагностичних та лікувальних заходів, у медичних закладах слід організовувати спеціальні групи, що спеціалізуються на лікуванні інсульту. Термін «мозкова атака» пропонується як альтернатива терміну «інсульт», щоб підкреслити, що церебральна ішемія наразі є таким же лікувальним станом, як і інфаркт.

Оскільки невідкладна терапія інсульту стає стандартом медичної допомоги, лікарні повинні запровадити систему оперативного обстеження пацієнтів з ознаками ішемії головного мозку, так само, як це робиться при ішемії серця. Як і при гострій ішемії серця, пацієнтів з гострою ішемією головного мозку слід госпіталізувати лише в ті лікарні, де є можливість швидкого обстеження та початку лікування.

Єдиним доступним наразі специфічним методом гострої терапії ішемічного інсульту є tPA, який слід застосовувати протягом 3 годин після появи симптомів. Перед застосуванням tPA слід провести комп'ютерну томографію голови, щоб виключити внутрішньомозковий крововилив. Таким чином, мінімальні вимоги до ресурсів для лікування інсульту включають можливість проведення швидкого неврологічного обстеження, комп'ютерної томографії та tPA.

Терапевтичні стратегії лікування інсульту

Принципи невідкладної допомоги при інсульті такі ж, як і при лікуванні ішемії серця. При ішемії серця використовується кілька стратегій для мінімізації пошкодження серцевого м'яза, перша з яких – реперфузія – має ключове значення. Кровотік необхідно відновити якомога швидше, щоб запобігти подальшому пошкодженню. З цією метою в гострій фазі зазвичай проводиться тромболізис для відновлення перфузії, який потім часто доповнюється структурним відновленням артерій, або за допомогою балонної ангіопластики, або за допомогою аортокоронарного шунтування. Цитопротекторна терапія також використовується для підвищення стійкості серцевого м'яза до ішемії, дозволяючи йому довше виживати при низькому рівні перфузії. Таким чином, фармакологічне втручання зменшує навантаження на серце, дозволяючи ішемізованій тканині пережити період низької перфузії. Крім того, пацієнтам з ішемією серця призначають препарати для запобігання наступним ішемічним епізодам. Для цієї мети використовуються антикоагулянти та антиагреганти, що запобігають утворенню тромбів.

Реперфузія та тромболітична терапія

З огляду на неможливість швидкого та надійного вимірювання перфузії у пацієнтів із симптоматичною ішемією головного мозку, мало що відомо про спонтанний перебіг ішемії. Існуючі дані вказують на те, що спонтанна реперфузія часто відбувається при ішемії головного мозку. Однак така реперфузія, ймовірно, відбувається після того, як втрачена можливість обмежити об'єм пошкодженої тканини.

Перший досвід тромболітичної терапії при ішемії серця був отриманий шляхом внутрішньоартеріального введення тромброзчинних ферментів або їх активаторів, таких як урокіназа, стрептокіназа або tPA. Після того, як була продемонстрована практична цінність внутрішньоартеріальної терапії, були досліджені можливості внутрішньовенного тромболізу під контролем коронарної ангіографії.

Початкові дослідження тромболізу при інсульті також включали внутрішньоартеріальне введення тромболітиків. Результати часто були вражаючими: після розчинення тромбу та швидкого усунення оклюзії великої судини у багатьох пацієнтів спостерігалося значне відновлення неврологічної функції. Однак дослідження показали, що основним ускладненням тромболітичної терапії є крововилив, який особливо часто зустрічається, коли спроби лізувати тромб робилися через багато годин після початку ішемії.

Дослідження tPA, проведене Національними інститутами охорони здоров'я (США), продемонструвало ефективність внутрішньовенного тромболізу при інсульті. Покращення результатів інсульту було відзначено через 3 місяці, що вимірювалося за 4 шкалами оцінювання. Дослідження tPA було добре розроблене та підтвердило необхідність мінімізації часу між появою симптомів та лікуванням. Однією з цілей дослідження було тестування клінічного протоколу, який можна було б використовувати в будь-якій лікарні, де доступне швидке неврологічне обстеження та комп'ютерна томографія. Оскільки метою дослідження була оцінка ефективності tPA в рутинних клінічних умовах, ангіографія не проводилася. Тому припущення про оклюзію судин та оцінка ефективності лікування ґрунтувалися лише на клінічних даних. Метою дослідження не було визначення того, чи дійсно препарат викликає реперфузію.

Основним ускладненням тромболітичної терапії є крововилив у мозок. Частота внутрішньомозкових крововиливів у дослідженні tPA становила 6,4%. Цей показник був значно нижчим, ніж у Європейському дослідженні стрептокінази (21%), яке не продемонструвало терапевтичного ефекту тромболізу. Хоча введення tPA спричинило кілька випадків фатального внутрішньомозкового крововиливу, суттєвої різниці в рівні смертності через 3 місяці між групами лікування та контрольної групи не було.

Протокол лікування тканинним активатором плазміногену (tPA)

Критерії включення

• Підозра на гострий ішемічний інсульт
• Можливість введення tPA протягом 3 годин після появи перших симптомів
• Немає нещодавніх змін на КТ (за винятком легких ранніх ознак ішемії)

Критерії виключення

• Внутрішньомозковий крововилив або підозра на спонтанний субарахноїдальний крововилив
• Швидке покращення, що свідчить про ТІА
• Мінімальна тяжкість симптомів (шкала інсульту Національних інститутів охорони здоров'я, США - менше 5 балів)
• Інсульт або серйозна травма голови протягом останніх 3 місяців
• Внутрішньомозкова кровотеча в анамнезі, яка може збільшити ризик подальшої кровотечі у пацієнта
• Велике хірургічне втручання протягом попередніх 14 днів
• Кровотеча шлунково-кишкового тракту або сечостатевого тракту протягом останніх 3 тижнів
• Некомпресована артеріальна пункція протягом попередніх 7 днів
• Люмбальна пункція протягом попередніх 7 днів
• Систолічний тиск >185 мм рт. ст. або діастолічний тиск >110 мм рт. ст. або потреба в активній антигіпертензивній терапії (наприклад, нітропрусидом)
• Вживання варфарину або гепарину протягом попередніх 48 годин (дозволено використання аспірину або тиклопідину)
• Коагулопатія (зі збільшенням парціального тромбопластинового та протромбінового часу або зниженням кількості тромбоцитів - нижче 100 000 в 1 мкл)
• Можливість вагітності (жінки фертильного віку повинні мати негативний тест на вагітність)
• Підозра на перикардит
• Ознаки запущеної хвороби печінки або термінальної стадії ниркової недостатності
• Епілептичний напад на початку інсульту
• Кома при госпіталізації
• Симптоматична гіпоглікемія

Рекомендації щодо клінічного застосування tPA відповідають протоколу дослідження. Доза повинна становити 0,9 мг/кг і не повинна перевищувати 90 мг. Особливе значення має вимога, щоб від початку симптомів (час яких має бути чітко визначений) до введення препарату не минуло більше 3 годин. Препарат не показаний пацієнтам з легкими або швидко регресуючими симптомами. Протипоказанням до застосування tPA є наявність внутрішньомозкового крововиливу на КТ. У клінічне випробування не брали участі пацієнти з систолічним тиском, що перевищує 185 мм рт. ст., або діастолічним тиском, що перевищує 110 мм рт. ст. У деяких випадках використовувалися легкі антигіпертензивні засоби, щоб забезпечити відповідність артеріального тиску критеріям включення. Хоча цю вимогу протоколу слід дотримуватися, слід бути обережним, щоб уникнути надмірного зниження артеріального тиску.

Також слід бути обережним при призначенні tPA пацієнтам з ранніми гіподенсними ураженнями на КТ. Хоча такі пацієнти не були виключені з дослідження tPA, результати показали, що частота гіподенсних уражень у пацієнтів із симптоматичною внутрішньочерепною кровотечею становила 9% (4 пацієнти отримували tPA, 2 отримували плацебо) порівняно з 4% у загальній групі. Оскільки ранні гіподенсні ураження на КТ можуть свідчити про помилку у часі появи симптомів, а кількість таких пацієнтів невелика, ймовірно, найкраще утриматися від tPA у цій групі пацієнтів.

Виходячи з результатів дослідження tPA, деякі експерти заперечують проти використання цього препарату, посилаючись на відносно високий ризик ускладнень. Однак, навіть враховуючи ці обмеження, слід зазначити, що загалом використання препарату призвело до статистично значущого покращення результатів інсульту. Цілком ймовірно, що з накопиченням досвіду застосування препарату його використання розширюватиметься. Наразі здійснюються спроби оптимізувати протокол для мінімізації геморагічних ускладнень та визначити, чи є ефективним поєднання tPA з іншими препаратами, особливо нейропротекторними засобами.

Тканинний активатор плазміногену та реперфузія

Церебральні судини не досліджувалися під час дослідження tPA. Дослідження було розділене на дві частини. Перша завершилася обстеженням пацієнта через 24 години після введення tPA, в той час, коли ефект лікування ще не міг бути продемонстрований за допомогою клінічних шкал. Терапевтичний ефект став більш очевидним протягом другої частини дослідження, через 3 місяці після введення препарату. Деякі дослідження з використанням внутрішньоартеріального tPA включали ідентифікацію закупорених артерій, що дозволило співвіднести артеріальну прохідність з клінічними проявами. Оскільки відновлення кровотоку в деяких випадках супроводжується різким регресом симптомів, можна припустити, що ефект tPA може бути пов'язаний не лише з прямим впливом на закупорену артерію, але й з його впливом на первинні колатералі, які піддаються вторинній оклюзії через низький кровотік. З іншого боку, немає сумнівів, що tPA сприяє реперфузії ураженої ділянки мозку, оскільки затримка у введенні препарату пов'язана з розвитком крововиливів, що свідчать про реперфузію.

Інші стратегії для стимулювання реперфузії

У моделі оборотної оклюзії середньої мозкової артерії у щурів блокування адгезії лейкоцитів зменшило розмір ішемічного ураження. Після ішемії ендотеліальні клітини в ураженій ділянці мозку збільшили експресію молекули адгезії лейкоцитів ICAM-1. Оскільки розмір ішемічної зони був зменшений в експериментальній моделі з використанням моноклональних антитіл до ICAM-1, що вводилися під час реперфузії, можна припустити, що ендотеліальна відповідь на ішемію уповільнює відновлення під час реперфузії. Таким чином, відновлення перфузії може бути більш повним з пригніченням адгезії лейкоцитів.

Ще одним фактором, який може зменшувати мозковий кровотік під час реперфузії, є тромбоз дрібних колатеральних судин. Можливо, що розчинення цих тромбів є важливим компонентом дії tPA. Антитромботичні засоби, такі як аспірин або гепарин, також можуть бути корисними в цих випадках.

Інші стратегії можуть бути використані для покращення перфузії після ішемії, і їх ефективність вивчалася як на тваринних моделях, так і у пацієнтів. З них гіпертензія та гемодилюція вивчалися найбільш інтенсивно. Потенціал індукції гіпертензії добре вивчений при черепно-мозковій травмі, де підвищений внутрішньочерепний тиск обмежує церебральну перфузію. Гіпертензія часто використовується для лікування субарахноїдального крововиливу, коли церебральний вазоспазм знижує перфузію та може призвести до вторинного ішемічного ураження мозку.

Ендотеліальний оксид азоту також відіграє важливу роль у реперфузії тканини мозку. Оксид азоту виробляється в різних тканинах, включаючи ендотелій, де він служить внутрішньоклітинним та міжклітинним медіатором. Оксид азоту, потужний вазодилататор, зазвичай підтримує артеріальний кровотік, але також може бути медіатором ішемічного пошкодження нейронів. Вплив на рівень оксиду азоту в експериментальних моделях церебральної ішемії дав суперечливі результати, оскільки результат залежить від взаємозв'язку між його впливом на церебральну перфузію та його нейротоксичним ефектом.

У клінічних умовах не завжди необхідно прагнути до суворого контролю артеріального тиску у вузькому діапазоні в гострій фазі інсульту, за винятком уже згаданої ситуації, коли пацієнти отримують тПА. Хоча гіпертензія є фактором ризику інсульту в довгостроковій перспективі, вона може покращити перфузію в гострій фазі інсульту. Втручання стає необхідним лише тоді, коли артеріальний тиск підвищується до небезпечних рівнів. Антигіпертензивні препарати часто припиняють приймати в гострій фазі інсульту, але це протипоказано пацієнтам, які приймають бета-блокатори, оскільки їх припинення може спровокувати ішемію міокарда, тому перевага надається засобам, що зменшують симптоми артеріальної оклюзії. Фармакодинамічні ефекти таких препаратів повинні впливати на скоротливу реакцію кровоносних судин, мозковий кровотік та реологічні властивості крові.

Галідор (бенциклан) при внутрішньовенному введенні достовірно підвищує рівень мозкового кровотоку в ішемізованій зоні, не викликаючи ефекту «крадіжки». У зв'язку з цим варто згадати дані, згідно з якими бенциклан може розслаблювати склеротично змінені судини. Під час ішемії зростає ймовірність пригнічення здатності еритроцитів до руху. Застосування бенциклану викликає два патогенетичні ефекти: пригнічення осмотичного плазмолізу та в'язкості цитозолю еритроцитів, а також усуває неоднорідний розподіл мембранного білка.

Частоту реоклюзії стенозованих судин після катетеризаційної деоблітерації за методом Доттера можна значно зменшити завдяки застосуванню бенциклану. У подвійному сліпому дослідженні Цейтлер (1976) виявив, що бенциклан у дозі 600 мг на день перорально знижує частоту повторного тромбозу судин з відновленням прохідності в тій самій мірі, що й АСК.

Окремі компоненти в'язкості цільної крові – агрегація та еластичність тромбоцитів, згортання – змінюються з певним фармакологічним ефектом. Кореляційний аналіз виявив лінійну залежність між концентрацією бенциклану та зниженням спонтанної агрегації тромбоцитів. Препарат зменшує поглинання аденозину тромбоцитами, одночасно пригнічуючи серотонін-індуковану реакцію вивільнення вмісту тромбоцитів. Це стосується, перш за все, білка бета-тромбоглобуліну (Р-ТГ). За останніми даними, вміст бета-ТГ повинен корелювати з АГ. При застосуванні бенциклану рівень бета-ТГ у плазмі крові значно знизився.

Бенциклан блокує кальцієві канали, знижує внутрішньоклітинну концентрацію Ca2 ⁺, активує NO-синтазу, збільшує продукцію NO. Одночасно він пригнічує фосфодіестеразу, вибірково блокуючи 5-HT серотонінові рецептори в еритроцитах та тромбоцитах, що призводить до накопичення циклічного АМФ, який опосередковано впливає на зменшення адгезії лейкоцитів, дозволяючи відновити кровотік у мікросудинах.

Таким чином, стає зрозумілим факт застосування Галідору у пацієнтів з інсультом. Рекомендоване дозування препарату має становити не менше 400 мг на добу. Тривалість застосування препарату залежить від тяжкості судинної патології та коливається від 3 тижнів до 3 місяців, з подальшими повторними курсами через шість місяців.

Водночас не слід забувати про те, що застосування бенциклану у пацієнтів з тяжкою серцевою патологією може спричинити посилення тахіаритмії, але доведено, що у 90% пацієнтів побічних ефектів та ускладнень при застосуванні бенциклану не виникає.

Протипоказаннями для призначення препарату є тахіаритмія, ниркова або печінкова недостатність, вік до 18 років.

Галідор сумісний з препаратами інших фармакологічних груп, проте при поєднанні із серцевими глікозидами та діуретиками необхідно контролювати рівень калію в сироватці крові через можливий розвиток гіпокаліємії. При поєднанні з цими препаратами та препаратами, що пригнічують міокард, дозу Галідору зменшують до 200 мг на добу.

Профілактика рецидивуючих ішемічних епізодів

Дослідження послідовно демонструють високий ризик ішемічного розширення з часом або рецидиву інсульту в іншій частині мозку. Це узгоджується з концепцією, що більшість ішемічних інсультів мають емболічний характер, причому емболія виникає в серці або атероматозних бляшках у великих судинах. Відповідно, вважається, що раннє лікування антитромботичними препаратами знижує ризик рецидивів ішемічних подій. Однак ефективність цього підходу не доведена, оскільки більшість опублікованих досліджень оцінювали частоту пізніх рецидивів у пацієнтів, які були включені до дослідження через тижні або місяці після інсульту. Наразі проводиться кілька клінічних випробувань для оцінки ефективності ранньої антитромботичної терапії у запобіганні ішемічному розширенню та запобіганні подальшим ішемічним подіям.

Утворення та збільшення тромбу відбувається за участю тромбоцитів і тромбіну. Хоча один з них може бути більш важливим в одному випадку, обидва, ймовірно, сприяють ранньому рецидиву інсульту. Більшість опублікованих досліджень оцінювали ефективність антитромбоцитарних препаратів і базувалися на тривалому застосуванні аспірину або тиклопідину для запобігання рецидиву інсульту у пацієнтів без чіткої етіології інсульту. Такі дослідження повинні бути масштабними, оскільки ризик інсульту навіть у цій популяції є відносно низьким. В останні роки кілька досліджень оцінювали ефективність препаратів у проміжному постінсультному періоді, коли ризик рецидиву інсульту особливо високий.

Аспірин

Аспірин (ацетилсаліцилова кислота) незворотно інгібує циклооксигеназу шляхом ацетилювання функціонально важливого залишку серину ферменту. Циклооксигеназа сприяє перетворенню арахідонової кислоти на багато ейкозаноїдів, включаючи простагландини та тромбоксани. Хоча аспірин може мати інші ефекти, інгібування циклооксигенази має вирішальне значення для запобігання тромбозу. Оскільки тромбоцити не мають ядра, вони не здатні синтезувати новий фермент після того, як існуюча циклооксигеназа інгібується аспірином. Таким чином, для цієї мети препарат потрібно приймати лише один раз на день, хоча період його напіввиведення не перевищує 3 годин, але тривалість його ефекту відповідає тривалості життя тромбоцита.

Аспірин – це препарат, який найчастіше використовується для зниження ризику повторного інсульту. Принаймні чотири великі клінічні випробування продемонстрували ефективність аспірину у пацієнтів, які перенесли транзиторну ішемію (ТІА) або інсульт. Обмеженням цих випробувань є те, що загалом оцінка ефективності препарату включала не лише повторні інсульти, а й інші події, такі як смерть. Таким чином, профілактичний вплив аспірину на ішемію серця ускладнив інтерпретацію результатів деяких із цих досліджень щодо повторного інсульту. Тим не менш, аспірин рекомендується всім пацієнтам, які не приймають інші антитромбоцитарні або антикоагулянтні препарати.

Хоча докази здатності аспірину знижувати ризик повторного інсульту є очевидними, важливо розуміти контекст, у якому проводяться ці дослідження. Ризик повторного інсульту загалом низький, на рівні 5-10% на рік. При застосуванні аспірину цей ризик знижується приблизно на 25%. Велика кількість пацієнтів, необхідна для таких досліджень, іноді помилково інтерпретується як ознака низької ефективності аспірину. Великі групи пацієнтів слід досліджувати, навіть якщо суб'єкти мають високий ризик повторного інсульту, оскільки ймовірність таких подій все ще низька. З іншого боку, іноді існує помилкова думка, що антитромбоцитарні препарати повністю запобігають інсульту. Однак ці препарати лише знижують ризик інсульту, а ймовірність повторного інсульту знижується менш ніж наполовину. Тому людей, які перенесли інсульт, слід поінформувати про постійний ризик інсульту та відносну ефективність аспірину. Пацієнтів з високим ризиком повторного інсульту слід поінформувати про поточні варіанти лікування, які можуть бути використані у разі виникнення нового інсульту. В останні роки було показано, що аспірин, який призначається в гострій фазі інсульту (протягом 48 годин після появи симптомів), знижує смертність та ранній рецидив інсульту, але, схоже, не має суттєвого впливу на рівень залишкових дефектів.

Існують певні дискусії щодо оптимальної дози аспірину для вторинної профілактики інсульту. Клінічні дані свідчать про те, що аспірин 75 мг/день може ефективно знизити ризик інсульту та зменшити ризик смерті від інфаркту міокарда. Експериментальні лабораторні дані показують, що низькі дози аспірину можуть повністю пригнічувати циклооксигеназу. Оскільки побічні ефекти з боку шлунково-кишкового тракту залежать від дози, нижчі дози здаються кращими. Однак залишається питання, чи забезпечують вищі дози додатковий захист, який переважає ризик побічних ефектів. В останні роки серед експертів склалася згода, що низькі дози аспірину ефективні в лікуванні серцево-судинних захворювань, але такого консенсусу щодо використання аспірину в лікуванні інсульту немає.

Існують суперечки щодо дози аспірину, необхідної для зниження ризику інсульту, оскільки немає досліджень, які б остаточно вирішили це питання. Було показано, що вищі дози аспірину можуть бути ефективними у деяких пацієнтів, стійких до антитромбоцитарного ефекту низьких доз аспірину. Можливо, що пригнічення активності циклооксигенази не є єдиним механізмом дії аспірину при цереброваскулярних захворюваннях, оскільки аспірин також ацетилює ряд інших білків. Оскільки низькі дози аспірину ефективні у запобіганні смерті внаслідок ішемічної хвороби серця, і немає даних, що підтверджують, що оклюзія судин головного мозку відрізняється за механізмом від оклюзії судин серця, здається ймовірним, що низькі дози аспірину повинні бути досить ефективними у пацієнтів з інсультом.

Сучасна практика полягає в призначенні низьких доз аспірину (75 мг/день) для зниження ризику судинних захворювань у загальній популяції та проміжних доз (325 мг/день) пацієнтам з підвищеним ризиком, при цьому дозу зменшують, якщо виникають значні побічні ефекти. Високі дози аспірину (1300 мг/день) показані лише тоді, коли під час стандартної терапії виникають цереброваскулярні події.

Найпоширенішим побічним ефектом аспірину є шлунково-кишкові розлади, які зустрічаються у 2-10% пацієнтів, які приймають стандартні дози анальгетиків. Цей відсоток значно зростає (до 30-90%), коли аспірин призначають особам з виразковою хворобою або гастритом в анамнезі. Побічні ефекти з боку шлунково-кишкового тракту включають печію, нудоту та дискомфорт в епігастральній ділянці. Ці ефекти залежать від дози та пояснюються (принаймні частково) місцевою подразнювальною дією препарату на слизову оболонку шлунково-кишкового тракту. Загалом, препарати з кишковорозчинною оболонкою краще переносяться більшістю пацієнтів, включаючи тих, хто має виразкову хворобу або гастрит в анамнезі. Крім того, для запобігання побічним ефектам рекомендується приймати аспірин під час їди або з антацидами.

Аспірин слід застосовувати з обережністю пацієнтам з активними шлунково-кишковими розладами (такими як гастрит або виразки) або з такими розладами в анамнезі. Таким пацієнтам рекомендується регулярний моніторинг, прийом низьких доз аспірину та тестування на приховану шлунково-кишкову кровотечу. Також слід бути обережним при призначенні аспірину пацієнтам, які вживають алкоголь або приймають кортикостероїди. Єдиним абсолютним протипоказанням до аспірину є рідкісна гіперчутливість до саліцилатів.

Подразнення шлунка, спричинене тривалим прийомом аспірину, може призвести до прихованої, безболісної шлунково-кишкової кровотечі. У разі значної крововтрати може розвинутися залізодефіцитна анемія.

Більшість випадків отруєння аспірином спричинені дозами, значно вищими за ті, що використовуються для профілактики інсульту. Першими симптомами гострої або хронічної інтоксикації часто є шум у вухах та втрата слуху. Ці симптоми зазвичай зникають після зменшення дози аспірину. Гостре передозування аспірином викликає метаболічний ацидоз, який включає сонливість, сплутаність свідомості, нудоту та гіпервентиляцію. Передозування аспірином може бути смертельним через поліорганну недостатність.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Тиклопідин

Препарат блокує агрегацію тромбоцитів, пригнічуючи шлях аденозиндифосфату. Як і аспірин, ефект тиклопідину є незворотним.

У дослідженні Ticlopidine Aspirin Stroke Study (TASS) порівнювали ефективність аспірину та тиклопідину у запобіганні повторному інсульту. Результати показали, що тиклопідин перевершував аспірин за своєю ефективністю. У дослідженні взяли участь 3069 пацієнтів – рівень повторного інсульту з летальним наслідком або без нього після 3 років лікування становив 10% для тиклопідину та 13% для аспірину, таким чином захисний ефект тиклопідину був на 21% вищим. Перевага тиклопідину зберігалася протягом усього 5-річного періоду дослідження.

Діарея, яка часто супроводжується спазмами в животі, є найпоширенішим побічним ефектом тиклопідину. Зазвичай вона покращується після тимчасового зниження дози. У клінічному дослідженні також повідомлялося про синці, петехії, носову кровотечу та мікроскопічну гематурію, але шлунково-кишкові кровотечі траплялися рідко. Як і аспірин, прийом тиклопідину слід припинити за тиждень до планового хірургічного втручання.

У невеликого відсотка пацієнтів тиклопідин викликає зміни в крові, зазвичай протягом перших 3 місяців лікування. Нейтропенія зустрічається найчастіше (2,4%). Агранулоцитоз спостерігається рідше, а ще рідкісніші ускладнення включають апластичну анемію, панцитопенію, тромбоцитопенію, тромботичну тромбоцитопенічну пурпуру та імунну тромбоцитопенію. Клінічний аналіз крові з визначенням кількості тромбоцитів та лейкоцитів слід проводити кожні 2 тижні протягом перших 3 місяців лікування тиклопідином. Прийом тиклопідину слід негайно припинити, якщо виявляються зміни в крові або розвивається інфекція чи кровотеча.

Крім того, при прийомі тиклопідину можливі висипання на шкірі та свербіж, але вони рідко бувають важкими. У клінічному дослідженні тиклопідину висипання були виявлені у 5% пацієнтів. Зазвичай вони виникали протягом перших 3 місяців лікування. У деяких випадках тиклопідин може бути призначений повторно після перерви в прийомі препарату, достатньої для зникнення висипу – цей побічний ефект може не розвинутися знову.

Як і аспірин, тиклопідин слід застосовувати з обережністю пацієнтам з виразковою хворобою або гастритом у гострій фазі. Однак, оскільки, на відміну від аспірину, тиклопідин не подразнює слизову оболонку шлунково-кишкового тракту, йому слід надавати перевагу над аспірином у цій категорії пацієнтів. Тиклопідин також слід застосовувати з обережністю пацієнтам з підвищеною кровоточивістю. Безпека комбінації препарату з аспірином, варфарином та тромболітиками не вивчалася.

Оскільки тиклопідин метаболізується в печінці, слід бути обережним при його призначенні пацієнтам із захворюваннями печінки. Він протипоказаний при печінковій недостатності.

Клопідогрель

Препарат, хімічно споріднений з тиклопідином, має схожий механізм дії. Дослідження показало його ефективність як засобу вторинної профілактики ішемічних епізодів. При порівнянні результатів досліджень у пацієнтів з інсультом, інфарктом міокарда та захворюваннями периферичних судин було показано, що в групі, яка приймала клопідогрель, інсульт, інфаркт міокарда або смерть, пов'язані із судинними захворюваннями, відзначалися у 9,78% пацієнтів, тоді як у групі, яка приймала аспірин, подібні епізоди виникали у 10,64% пацієнтів. На відміну від тиклопідину, клопідогрель не викликає змін крові. Наразі використання препарату для вторинної профілактики інсульту схвалено FDA.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Дипіридамол

Дослідження ESPS2 показало, що дипіридамол 200 мг двічі на день (у формі таблеток пролонгованої дії) був таким же ефективним, як і аспірин (25 мг двічі на день) у запобіганні інсульту, інфаркту міокарда та судинної смерті у пацієнтів з ТІА або легким інсультом. Порівняно з плацебо, відносне зниження ризику інсульту або смерті становило 13% для аспірину та 15% для дипіридамолу. Також було показано, що комбінація дипіридамолу (у формі таблеток пролонгованої дії) та аспірину є більш ефективною у зниженні ризику повторного інсульту (37%), ніж плацебо та аспірин окремо (22%). Лікарська форма, що містить 200 мг дипіридамолу (пролонгованої дії) та 25 мг аспірину, наразі схвалена FDA для використання у вторинній профілактиці інсульту.

[ 17 ], [ 18 ]

Гепарин

Це природна родина молекул, що містяться в опасистих клітинах. Препарат зазвичай отримують з легеневої або шлунково-кишкової тканини великої рогатої худоби. Гепарин – це глікозаміноглікан. Його середня молекулярна маса становить близько 12 000. Оскільки гепарин вводиться внутрішньовенно і тому має швидкий початок дії, його використовують, коли потрібен швидкий антикоагулянтний ефект, наприклад, для негайної вторинної профілактики інсульту. Гепарин застосовують у пацієнтів з найвищим ризиком інсульту під лабораторним контролем. Варфарин, пероральний антикоагулянт, використовується для тривалого лікування.

У той час як антиагреганти блокують агрегацію тромбоцитів та уповільнюють утворення та ріст тромбів, гепарин і варфарин безпосередньо пригнічують згортання крові. При застосуванні в достатніх дозах гепарин може повністю блокувати процес згортання крові.

Гепарин діє як каталізатор, прискорюючи реакцію, за допомогою якої антитромбін III нейтралізує тромбін, фермент, що допомагає перетворювати фібриноген на фібрин. Оскільки фібрин є основним згусткоутворюючим білком у плазмі, блокування його вироблення запобігає утворенню тромбів. У нижчих дозах гепарин запобігає перетворенню фактора X на протромбін, а потім на тромбін.

Хоча прямих клінічних доказів ефективності гепарину в гострій фазі інсульту немає, його використання підтверджується даними, що вказують на терапевтичну ефективність варфарину, оскільки обидва препарати пригнічують коагуляцію, хоча й через різні механізми. Оскільки антикоагулянтний ефект варфарину проявляється повільно, гепарин використовується в екстрених ситуаціях, коли потрібен швидкий ефект (наприклад, коли існує ризик повторного емболічного інсульту в перші кілька днів після порушення мозкового кровообігу). Гепарин – це швидкодіючий антикоагулянт, який використовується до прояву повного терапевтичного ефекту варфарину.

Оскільки низька доза гепарину лише запобігає активації тромбіну, вона, ймовірно, найбільш корисна для запобігання утворенню тромбів і може бути аналогічною за дією антитромбоцитарним препаратам у запобіганні агрегації тромбоцитів (Міжнародне дослідження інсульту, 1996). Висока доза гепарину інактивує тромбін і тому є більш корисною у випадках, коли активація тромбіну вже відбулася, і метою лікування є запобігання росту тромбу. Таким чином, з теоретичної точки зору, основною метою гепарину є запобігання розвитку повної оклюзії частково тромбованої артерії або запобігання поширенню тромбу з однієї артерії на іншу.

Оскільки гепарин має бути особливо корисним у ситуаціях, коли відбувається утворення тромбів, його зазвичай використовують у пацієнтів з ішемією головного мозку з прогресуючими або мерехтливими симптомами, коли залучена лише частина басейну ураженої артерії. Таким чином, гепарин показаний, якщо симптоми ішемії головного мозку, будучи тимчасовими, постійно рецидивують або посилюються («ТІА крещендо») або, ставши стійкими, мають тенденцію до прогресування (інсульт у процесі). Якщо симптоми ішемії стабілізувалися, а інсульт вважається завершеним, гепарин не використовується. Оскільки важко передбачити, як розвиватиметься певний судинний епізод у майбутньому, має сенс призначати гепарин у гострій фазі ішемічного інсульту. Після появи симптомів симптоми часто посилюються, і інсульт, який, здавалося б, закінчився, насправді може прогресувати. Після раптового розширення ішемічної зони через залучення додаткової частини судинного русла може бути занадто пізно починати лікування, спрямоване на запобігання поширенню інсульту.

Використання низькомолекулярного гепарину значно розширює терапевтичні можливості. Випробування низькомолекулярної фракції гепарину у пацієнтів з тромбозом глибоких вен нижніх кінцівок показало, що в цьому стані це більш ефективний та зручний засіб, ніж стандартний препарат гепарину.

У невеликому рандомізованому клінічному дослідженні пацієнтам з інсультом призначали низькомолекулярний гепарин. Результати показали, що він може покращити неврологічний результат через 6 місяців (порівняно з плацебо) з низьким ризиком кровотеч. Лікування розпочинали протягом 48 годин після появи симптомів і продовжували протягом 10 днів, після чого призначали аспірин (хоча аспірин зазвичай не відкладають до 10–12 днів). Оскільки рання терапія аспірином визнана ефективною, важливо порівняти ефективність низькомолекулярного гепарину з аспірином у цій ситуації.

Побічні ефекти гепарину пов'язані лише з його антикоагулянтною дією. Основним побічним ефектом є крововилив, тяжкість якого може варіюватися від незначних синців до значної кровотечі. Особливе занепокоєння викликає здатність гепарину викликати внутрішньочерепний крововилив і сприяти геморагічній трансформації інфаркту. Це вимагає обережності при призначенні антикоагулянтної терапії пацієнтам з кардіоемболічним інсультом. Ризик геморагічної трансформації найвищий у перші 3 дні після інфаркту. У зв'язку з цим рекомендується відкласти призначення антикоагулянтів пацієнтам з великим кардіоемболічним інсультом. Загальновизнаного критерію щодо ступеня інсульту немає, але загальновизнано, що будь-який інфаркт, що охоплює більше третини півкулі головного мозку, слід включити до цієї категорії.

Особлива обережність потрібна при призначенні гепарину пацієнтам з високим ризиком геморагічних ускладнень. До цієї категорії належать пацієнти після операції, пацієнти з шлунково-кишковими захворюваннями, такими як виразкова хвороба, дивертикуліт або коліт. Відсутність достовірної інформації про терапевтичну ефективність гепарину у пацієнтів з інсультом ускладнює оцінку співвідношення ризику та користі гепарину. Рекомендується використовувати антитромбоцитарні засоби або низькі дози варфарину замість гепарину, якщо ризик кровотечі є значним.

Гепарин також може спричинити гостру оборотну тромбоцитопенію, безпосередньо впливаючи на тромбоцити або стимулюючи вироблення антитіл, що сприяють гепаринзалежній агрегації тромбоцитів. Оскільки тромбоцитопенія може бути легкою навіть при тривалій терапії, терапію гепарином слід припинити лише за значного зниження кількості тромбоцитів (нижче 100 000/мм3 ⁾. Хоча алергічні реакції можливі, вони трапляються рідко.

Варфарин

Кілька факторів згортання крові піддаються карбоксилюванню під час активації, ферментативної реакції за участю вітаміну К. Порушуючи метаболізм вітаміну К, варфарин зменшує вироблення цих факторів і, отже, пригнічує утворення тромбів.

Важливо зазначити, що варфарин безпосередньо не впливає на процес згортання крові та не інактивує вже функціонуючі фактори згортання, тому початок його дії залежить від часу, необхідного для метаболізму активованих факторів. Зазвичай для досягнення максимального ефекту варфарину потрібно кілька днів регулярного застосування. Прийом вищої дози в перші кілька днів лікування не прискорює початок ефекту, але може ускладнити досягнення стабільної дози.

Здатність варфарину знижувати ризик кардіоемболічного інсульту добре відома. Його ефективність була продемонстрована протягом багатьох років у пацієнтів з клапанними вадами серця та штучними клапанами, які мають найвищий ризик інсульту. Донедавна фібриляція передсердь, не пов'язана з клапанними вадами серця, не вважалася показанням для призначення варфарину. Однак кілька нещодавніх клінічних випробувань показали, що у цій категорії пацієнтів варфарин знижує ризик інсульту на 68% без збільшення ймовірності серйозних геморагічних ускладнень. У двох з цих досліджень порівнювали варфарин з аспірином. В одному дослідженні аспірин у дозі 75 мг/день не мав значного корисного ефекту, тоді як в іншому аспірин у дозі 325 мг/день знижував ризик інсульту у цій категорії пацієнтів, причому ефект був особливо вираженим у пацієнтів з артеріальною гіпертензією.

Варфарин виявився ефективнішим за аспірин, а ризик геморагічних ускладнень при його застосуванні не такий високий, як прийнято вважати. Таким чином, варфарин можна вважати препаратом вибору для пацієнтів з фібриляцією передсердь, які дотримуються режиму лікування. Винятком є молодші особи, які не мають інших факторів ризику інсульту (наприклад, гіпертензія, діабет, куріння, хвороби серця). Ризик інсульту у цих пацієнтів з ізольованою фібриляцією передсердь не настільки високий, щоб виправдати застосування варфарину.

Варфарин рідко викликає будь-які суттєві побічні ефекти, не пов'язані з його антикоагулянтною дією. Як і у випадку з гепарином, крововилив, від незначних синців до епізодів масивної кровотечі, є основним побічним ефектом варфарину.

Безпека тривалого застосування варфарину була підтверджена в багатьох дослідженнях за широким спектром показань. Геморагічні ускладнення зазвичай пов'язані з підвищеним рівнем антикоагулянту в плазмі, що вимагає регулярного контролю стану пацієнта. Однак геморагічні ускладнення можуть виникати навіть при терапевтичних концентраціях препарату в крові – у разі виразки шлунка або травми.

Варфарин може спричинити некроз, але це ускладнення трапляється рідко. Більшість випадків трапляються у жінок на початку лікування, хоча не завжди після першої дози. Некроз вражає шкіру та підшкірні тканини в ділянках, де підшкірний жир найбільший – живіт, груди, сідниці та стегна.

Рідко під час лікування варфарином виникають алергічні реакції та дерматит. Також описано низку шлунково-кишкових розладів (нудота, блювання, діарея).

Інші методи лікування інсульту

Хірургічне лікування інсульту

Північноамериканське симптоматичне дослідження ендартеректомії сонної артерії (NASCET) продемонструвало ефективність ендартеректомії у пацієнтів зі стенозом сонної артерії понад 70% на ураженій стороні. Важливо, що в дослідженні не проводилася диференціація між ураженнями великих та дрібних судин, а також між інсультом та транзиторною ішемічною атакою (ТІА). Дослідження показало, що ця група має високий ризик повторного інсульту, особливо в перші кілька тижнів після ішемічного епізоду. Це підтверджує ідею про те, що максимальна користь від ендартеректомії досягається, коли операцію виконують якомога швидше – протягом кількох днів після першого ішемічного епізоду.