Ліки, що застосовуються при інсульті

TAP (рекомбінантний тканинний активатор плазміногену, активаза, альтеплаза)

Доза для внутрішньовенного введення - 0,9 мг/кг (не більше 90 мг)

Аспірин

Призначають у дозі 325 мг/добу у формі таблетки в оболонці, що розчиняється в кишечнику. Дозу зменшують до 75 мг/добу, якщо виникає сильний шлунково-кишковий дискомфорт.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Тиклопідин (Тіклід)

Звичайна доза становить 250 мг, приймати перорально 2 рази на день під час їди. Клінічний аналіз крові з визначенням кількості тромбоцитів та лейкоцитів проводиться перед початком лікування, потім кожні 2 тижні протягом перших 3 місяців лікування. Надалі гематологічні дослідження проводяться за клінічними показаннями.

Клопідогрель (Плавіце)

Призначають перорально в дозі 75 мг один раз на день

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Аспірин/дипіридамол пролонгованої дії (апрейокс)

1 капсула препарату містить 25 мг аспірину та 200 мг дипіридамолу з уповільненим вивільненням. Призначають по 1 капсулі 2 рази на день.

[ 12 ]

Гепарин

Внутрішньовенне введення гепарину в повній дозі проводиться під контролем часткового тромбопластинового часу (під час лікування цей показник має бути збільшений у 2 рази порівняно з контролем). Найкращий контроль рівня антикоагуляції забезпечується безперервною інфузією гепарину за допомогою інфузійного насоса зі швидкістю 1000 одиниць на годину.

Пацієнтам без встановленого інфаркту головного мозку гепарин вводять болюсно в дозі від 2500 до 5000 одиниць для досягнення швидшого ефекту. Парціальний тромбопластиновий час слід вимірювати кожні 4 години до стабілізації показника. Через ризик внутрішньочерепних геморагічних ускладнень у пацієнтів з інфарктами інфузію розпочинають без початкового болюсу. Ризик геморагічних ускладнень найбільший одразу після введення болюсу. Оскільки антикоагулянтний ефект настає швидко після внутрішньовенного введення препарату, терапію слід ретельно контролювати та максимально індивідуалізувати, щоб мінімізувати ризик геморагічних ускладнень. За відсутності терапевтичного ефекту протягом перших 4 годин швидкість інфузії слід збільшити до 1200 одиниць на годину.

Варфарин (Кумадин)

Терапію проводять під контролем міжнародного нормалізованого співвідношення (МНС), яке є каліброваним аналогом протромбінового часу. У пацієнтів з високим ризиком інсульту (наприклад, при наявності штучного серцевого клапана або рецидивуючої системної емболії) МНС доводять до вищого рівня (3-5). У всіх інших пацієнтів МНС підтримують на нижчому рівні (2-3).

Лікування починають з дози 5 мг/добу, яку підтримують, доки не почне зростати МНВ. МНВ слід контролювати щодня до його стабілізації, потім щотижня і, нарешті, щомісяця. Щоразу дозу коригують на невелику величину для досягнення бажаного значення МНВ.

Варфарин протипоказаний під час вагітності, оскільки він може спричинити множинні вади розвитку плода та мертвонародження. Оскільки гепарин не проникає через плацентарний бар'єр, йому слід надавати перевагу у випадках, коли антикоагулянтна терапія абсолютно необхідна під час вагітності.

Слід бути вкрай обережним при призначенні варфарину пацієнтам зі схильністю до кровотеч.

При тривалому застосуванні варфарину важливо враховувати можливість взаємодії з іншими препаратами: ефективність варфарину може бути підвищена або знижена певними препаратами. Наприклад, ряд препаратів може впливати на метаболізм варфарину або факторів згортання крові. Оскільки цей ефект може бути тимчасовим, при одночасному прийомі інших препаратів може знадобитися повторне коригування дози варфарину.

Взаємодія ліків може призвести до небезпечних для життя ситуацій, тому пацієнт повинен повідомити лікаря про будь-які нові препарати, які він починає приймати. Алкоголь та безрецептурні препарати також можуть взаємодіяти з варфарином, особливо препарати, що містять значну кількість вітамінів K та E. Лабораторний моніторинг слід посилити, доки не стане відомим ефект нового препарату та не стабілізуються параметри згортання крові.

Перспективи лікування антитромбоцитарними препаратами та варфарином

Хоча аспірин знижує ризик інсульту у пацієнтів, які перенесли інсульт або транзиторну атаку, у багатьох пацієнтів все ще трапляються рецидиви інсультів, незважаючи на лікування. Його низька вартість та сприятливий профіль побічних ефектів роблять аспірин препаратом вибору для тривалої терапії у пацієнтів з високим ризиком інсульту. Пацієнтів, які не переносять аспірин, можна лікувати тиклопідином або клопідогрелем. Якщо стандартні дози аспірину не переносяться, можна використовувати комбінацію низьких доз аспірину та дипіридамолу пролонгованої дії. Клопідогрель та комбінація аспірину та дипіридамолу мають переваги над тиклопідином завдяки їхньому сприятливішому профілю побічних ефектів.

У випадках, коли під час лікування аспірином виникають рецидивні ішемічні інсульти або транзиторні атаки, на практиці часто використовується варфарин. Однак ця практика ґрунтується на помилковому уявленні, що аспірин обов'язково повинен запобігати інсультам. Оскільки деякі пацієнти стійкі до аспірину, доцільніше перевести їх на клопідогрель або тиклопідин, а не на варфарин.

Нейропротекція

Наразі не існує нейропротекторних засобів, ефективність яких при інсульті була б переконливо доведена. Хоча багато препаратів продемонстрували значний нейропротекторний ефект в експериментах, це ще не було доведено в клінічних випробуваннях.

При ішемії серця існують добре розроблені стратегії, які одночасно відновлюють перфузію та захищають міокард від пошкоджень, спричинених недостатнім енергопостачанням. Нейропротекторні методи також спрямовані на підвищення стійкості клітин мозку до ішемії та відновлення їхньої функції після відновлення кровопостачання. Захисна терапія при ішемії серця зменшує навантаження на серце. Енергетичні потреби міокарда знижуються шляхом призначення засобів, що зменшують перед- та післянавантаження. Таке лікування допомагає довше зберегти функцію серця та затримати розвиток енергетичної недостатності та пошкодження клітин. Можна припустити, що при ішемії головного мозку зниження енергетичних потреб також може захистити клітини від ішемії та сприяти їх відновленню.

Створення моделі церебральної ішемії на тканинній культурі дозволило встановити фактори, що визначають чутливість нейронів. Цікаво, що ці фактори подібні до тих, що важливі для чутливості серцевого м'яза.

Стійкість до пошкоджень визначається здатністю підтримувати та відновлювати клітинний гомеостаз. Основними функціями клітин є підтримка іонних градієнтів та окислення клітинного «палива» для отримання енергії. Вважається, що NMDA-рецептор відіграє ключову роль у розвитку ішемії, оскільки іонний канал, який він містить, дозволяє проходити масивному потоку іонів, коли він відкритий. Більше того, як показано на рисунку, цей канал проникний як для натрію, так і для кальцію. Енергія, що виробляється мітохондріями у формі АТФ, споживається Na ⁺ /K ⁺ АТФазою, яка викачує іони натрію з клітини. Мітохондрії виконують буферну функцію щодо іонів кальцію, що може впливати на енергетичний статус клітини. Рисунок не відображає багатьох потенційно важливих взаємодій між натрієм, кальцієм, системами вторинних месенджерів та процесами енергопостачання.

Складна структура NMDA-рецептора представлена трьома пронумерованими ділянками. Ділянка 1 – це місце зв'язування ліганду, збуджувального нейромедіатора глутамату. Ця ділянка може бути блокована конкурентними антагоністами рецепторів, такими як APV або CPR. Ділянка 2 – це місце зв'язування всередині іонного каналу. Якщо ця ділянка блокується неконкурентним антагоністом, таким як MK-801 або церестат, рух іонів через канал зупиняється. Ділянка 3 – це комплекс модуляторних ділянок, включаючи місце зв'язування гліцину та поліамінів. Також була описана ділянка, чутлива до окислення та відновлення. Всі три ці ділянки можуть бути мішенями для нейропротекторних агентів. Градієнт концентрації низки іонів, порушення градієнта кальцію, здається, є найважливішим фактором, що викликає пошкодження клітин. Суворий контроль над окислювальними процесами також є умовою підтримки цілісності клітинних структур. Порушення окисно-відновного гомеостазу з розвитком оксидативного стресу є найважливішим фактором пошкодження клітин. Вважається, що оксидативний стрес найбільш виражений під час реперфузії, але клітинний гомеостаз також порушується самою ішемією. Вільні радикали, підвищення рівня яких характерне для оксидативного стресу, виникають не лише в процесі мітохондріальних окислювальних реакцій, але й як побічний продукт внутрішньоклітинних сигнальних процесів. Таким чином, підтримка кальцієвого гомеостазу та заходи щодо обмеження продукції вільних радикалів можуть зменшити пошкодження клітин при ішемії головного мозку.

Епутаматні та NMDA-рецептори.

Одним із найважливіших факторів пошкодження нейронів є збуджуючі амінокислоти, найважливішою з яких є глутамінова кислота (глутамат). Інші ендогенні сполуки також мають збуджувальний ефект, включаючи аспарагінову кислоту (аспартат), N-ацетил-аспартил-глутамінову кислоту та хінолінову кислоту.

Фармакологічні та біохімічні дослідження виявили чотири основні родини рецепторів збуджуючих амінокислот. Три з них – це іонотропні рецептори, що є іонними каналами, стан яких модулюється взаємодією рецептор-ліганд. Четвертий тип – це метаботропні рецептори, пов'язані з системою вторинних месенджерів через G-білок.

З трьох іонотропних рецепторів родина NMDA (N-метил-D-аспартатних) рецепторів вивчалася найбільш інтенсивно. Цей тип рецепторів може відігравати ключову роль у пошкодженні нейронів, оскільки його іонний канал проникний як для натрію, так і для кальцію. Оскільки кальцій відіграє провідну роль у розвитку клітинного пошкодження, не дивно, що блокада NMDA-рецепторів має нейропротекторний ефект в експериментальній моделі церебральної ішемії у лабораторних тварин. Хоча є докази того, що блокада інших іонотропних рецепторів збуджуючих амінокислот може мати захисний ефект у тканинних культурах та експериментальних моделях інсульту, наразі лише антагоністи NMDA-рецепторів проходять масштабні клінічні випробування. Враховуючи важливу роль збуджуючих амінокислот у функції мозку, можна очікувати, що препарати, які блокують рецептори цих речовин, матимуть численні та, можливо, дуже серйозні побічні ефекти. Доклінічні та клінічні випробування показують, що хоча ці агенти негативно впливають на когнітивні функції та викликають седативний ефект, вони загалом відносно безпечні, можливо тому, що поза ЦНС дуже мало рецепторів збуджуючих амінокислот.

У випадку серцевого м'яза зменшення робочого навантаження є достатнім для підвищення стійкості міоцитів до пошкоджень. З цією метою можна вжити досить радикальних заходів, подібних до тих, що використовуються для захисту серця під час трансплантації. Однак такий підхід має свої обмеження, оскільки робоче навантаження не повинно бути зменшено до рівня, який би погрожував серцевій функції. У мозку не потрібно повністю блокувати всі збуджувальні системи та викликати кому, щоб захистити нейрони від ішемії. Звичайно, мета полягає не в тому, щоб зробити нейрони невразливими до ішемії, а в тому, щоб підвищити їхню стійкість до негативних наслідків зниження перфузії внаслідок артеріальної оклюзії.

Існує велика кількість доказів, отриманих з культур тканин та моделей на тваринах, що антагоністи рецепторів глутамату підвищують стійкість нейронів до ішемічного пошкодження. Початкові дослідження на тваринах базувалися на створенні глобальної ішемії, що імітує зупинку серця. У цьому випадку перфузія була знижена до дуже низького рівня на короткий час (менше 30 хв). У цьому випадку пошкодження обмежується найчутливішими ділянками мозку та найбільш помітне в гіпокампі. Особливістю цієї моделі є уповільнений характер пошкодження нейронів: нейрони гіпокампу виглядають неушкодженими протягом кількох днів після ішемії та лише згодом зазнають дегенерації. Уповільнений характер пошкодження залишає можливість порятунку нейронів протягом деякого часу шляхом блокування рецепторів глутамату. У цій моделі було показано, що ішемія супроводжується різким підвищенням позаклітинного рівня глутамату. Високий рівень глутамату може відігравати важливу роль у початку пошкодження нейронів. Однак його побічні ефекти можуть також зберігатися протягом періоду відновлення, оскільки антагоністи рецепторів глутамату забезпечують захисний ефект навіть при введенні через кілька годин після ішемічного епізоду.

Більш адекватною моделлю процесів, що відбуваються під час інсульту, є фокальна ішемія, яка створюється шляхом блокування однієї з судин. Антагоністи глутаматних рецепторів також виявилися ефективними в цій моделі.

Ймовірно, ішемічне пошкодження нейронів у півтіні відбувається повільно на тлі низької перфузії, метаболічного та іонного стресу, спричиненого дією збуджуючих амінокислот, що підвищує чутливість тканин до ішемії та посилює енергетичний дефіцит. Повторна деполяризація нейронів, зареєстрована в півтіні та пов'язана з рухом іонів та змінами pH, може сприяти пошкодженню ішемічної тканини.

Важливо визначити тривалість періоду від початку симптомів, протягом якого має сенс розпочинати лікування. Відомо, що тромболітичну терапію слід проводити якомога раніше. В іншому випадку ризик геморагічних ускладнень різко зростає, зводячи нанівець усі досягнення реперфузії. Однак тривалість «терапевтичного вікна» для нейропротекторних засобів ще не визначена. В експерименті тривалість періоду, протягом якого можливо зменшити пошкодження нейронів, залежить від моделі та тяжкості ішемії, а також від використовуваного нейропротекторного засобу. У деяких випадках препарат ефективний лише за умови його введення до початку ішемії. В інших випадках пошкодження можна зменшити, якщо препарат ввести протягом 24 годин після впливу ішемії. Клінічна ситуація є більш складною. На відміну від стандартних умов в експериментальній моделі, ступінь оклюзії судин у пацієнта може змінюватися з часом. Також існує ризик розширення зони ішемії протягом перших кількох днів після інсульту. Таким чином, відстрочена терапія може радше захистити ділянки, які будуть пошкоджені найближчим часом, ніж сприяти відновленню вже пошкоджених ділянок.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Нейропротекторні засоби

Коли захист розглядається в контексті метаболічного стресу, стає зрозуміло, чому такі різноманітні агенти можуть послаблювати ішемічне пошкодження клітин у тканинних культурах або у експериментальних тварин. Низка речовин з ймовірною нейропротекторною дією наразі проходить клінічні випробування, включаючи випробування III фази.

Церестат

Церестат є неконкурентним антагоністом NMDA-рецепторів. Препарат нещодавно пройшов випробування у фазі III дослідження, але його застосування було призупинено. Основними побічними ефектами, пов'язаними з блокадою NMDA-рецепторів, були сонливість та психотоміметична дія. Слід нагадати, що фенциклідин (психоактивна речовина, що викликає зловживання) та кетамін (дисоціативний анестетик) також є неконкурентними антагоністами NMDA-рецепторів. Однією з найважливіших проблем, пов'язаних з розробкою антагоністів NMDA-рецепторів, є визначення дози, яка викликає нейропротекторний, але не психотоміметичний ефект.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Квервен (налмефен)

Квервен – це антагоніст опіоїдних рецепторів, який вже використовувався клініцистами для блокування ефектів опіоїдів. Антагоніст опіоїдних рецепторів має нейропротекторну дію на тваринних моделях інсульту, можливо, завдяки своїй здатності пригнічувати вивільнення глутамату.

[ 27 ], [ 28 ]

Перерва в лікуванні (любелузол)

Механізм дії просинапу залишається невідомим, хоча було показано, що він послаблює пошкодження тканинних культур, опосередковане активацією рецепторів глутамату.

[ 29 ]

Цитиколін (цитидилдифосфохолт)

Дія цитиколіну, ймовірно, не пов'язана з пригніченням глутаматергічної передачі. Цитиколін – це природна речовина, яка служить попередником у процесі синтезу ліпідів. Фармакокінетичні дослідження показують, що після перорального застосування він метаболізується переважно на два компоненти – цитидин та холін. У щурів перорально введений цитиколін змінює ліпідний склад мозку. У нещодавніх клінічних випробуваннях, проведених для перевірки нейропротекторних властивостей препарату, препарат був неефективним при введенні протягом 24 годин після появи симптомів.

Нещодавні подвійні сліпі плацебо-контрольовані клінічні випробування у пацієнтів з інсультом також не продемонстрували нейропротекторну активність агоніста рецепторів ГАМК клометіазолу.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]