Сучасні аспекти діагностики та лікування раку яєчників

На початку третього тисячоліття рак яєчників (РЯ) залишається одним з найважчих онкологічних захворювань. Займаючи по захворюваності третє місце в онкогінекологічної патології, рак яєчників є провідною причиною смерті в онкологічних хворих. У структурі онкологічної захворюваності пухлини яєчників займають 5-7-е місце, складаючи 4-6% серед злоякісних пухлин у жінок.

Метою проведеного огляду літератури було вивчення сучасних аспектів діагностики та лікування раку яєчників.

За даними відділення гінекології Російського онкологічного наукового центру ім. Н. Н. Блохіна РАМН, 5-річна виживаність хворих з I стадією захворювання склала 75,2%, з II стадією - 41,1%, з III - 35,0%, з IV - 17%. За даними Міжнародної федерації акушерів-гінекологів (1998), заснованим на 10912 спостереженнях рак яєчників з 100 онкологічних центрів світу, до початку первинного лікування 64% пацієнток вже мають пізні стадії захворювання, при цьому п'ятирічне виживання хворих всіх стадій не перевищує 69%, а при III - IV стадіях коливається в різних країнах від 5 до 24%.

В Україні захворюваність на рак яєчників становить 16,4 на 100000 населення, а смертність - 9,8 на 100000 населення.

Віковий діапазон хворих на рак яєчників коливається в рамках 40-60 років і більше. Пік захворюваності в Україні припадає на вік 60-64 роки. Найбільшу за складом і характером ураження групу складають епітеліальні пухлини. До них відносяться серозні, муцинозних, ендометріоїдні, светлоклеточние, змішані епітеліальні, неклассіфіціруемие епітеліальні пухлини, пухлина Бреннера і недиференційована карцинома.

[1], [2], [3], [4]

Що викликає рак яєчників?

В даний час вже немає сумнівів в тому, що в основі злоякісних новоутворень (в тому числі і рак яєчників) лежать пошкодження генетичного апарату в термінальній (статевий) та соматичної клітинах, що роблять ці клітини чутливими до впливу факторів зовнішнього канцерогенних факторів, здатних запустити процес малігнізації. Залежно від того, в якій клітині сталася первісна мутація - статевий або соматичної, рак може бути спадковим або спорадичним.

Фундаментальними роботами, присвяченими виявлення спадкових форм раку яєчників і генетичної гетерогенності, з'явилися роботи Н. Lynch, в яких він констатував, що приблизно 18% онкологічних хворих в сімейному анамнезі мають родичів, уражених раком різної локалізації, особливо органів жіночої репродуктивної системи.

Одним із значних досягнень молекулярно-генетичних досліджень спадкових форм раку яєчників і грудної залози було відкриття генів BRCA1 (Brest cancer associated gene) і BRCA2, термінальні мутації яких, мабуть, зумовлюють спадкова схильність до цих новоутворень. Передбачалося, що синдром успадкованого раку яєчників хоча б частково є результатом домінантного аутосомного успадкування рецесивного гена з високою пенетрантностью. У 1990 р на довгому плечі 17-ї хромосоми був картирован перший ген, який претендує на роль гена-супресора при раку грудної залози і яєчників, BRCA1. Ген BRCA1 розташований в локусі 17q21. Є версії, що BRCA1 залучений в процеси регуляції транскрипції клітинного ділення, індукцію апоптозу, репарацію і рекомбінацію ДНК, підтримання стабільності геному. Вивчення експресії BRCA1 також підтверджує припущення про участь цього гена в регуляції клітинного росту і / або диференціювання.

Асоціація експресії BRCA1 як з проліферацією клітин, так і з їх диференціюванням, дає підставу припустити, що BRCA1 бере участь в регуляції генетичної програми, що забезпечує кінцеву диференціювання клітин і можливість збереження їх фенотипу. Ділянці, асоційованого з успадкуванням гена BRCA2, на фізичній карті відповідає район 13ql2-13. У цій області 13-й хромосоми була відзначена часта втрата гетерозиготних алелів при спорадичних випадках раку грудної залози і раку яєчників.

При спорадичних пухлинах яєчників виявлено високий відсоток мутацій генів р53 (від 29 до 79%), підвищена експресія рецептора епідермального фактора росту (9-17%), експресія генів Her2 / neu (16-32%) і активація гена Kiras.

Як діагностується рак яєчників?

Рання діагностика раку яєчників важка, тому що на початкових етапах захворювання не має патогномонічних клінічних симптомів. Це призводить до того, що у 70% хворих захворювання діагностується в пізніх стадіях. Прогресування раку яєчників відбувається переважно за рахунок дисемінації по очеревині. Цим пояснюється малосимптомний перебіг захворювання на ранніх стадіях.

Обстеження первинних хворих на рак яєчників проводиться згідно з Рекомендаціями Міжнародного протиракового союзу (UICC) для уточнюючої діагностики та моніторингу хворих на рак яєчників.

В даний час в клініці з метою ранньої і диференціальної діагностики широко застосовується визначення у хворих з пухлинами яєчників пухлина-асоційованого маркера СА-125 (Cancer Antigen-12,5). Вперше моноклональні антитіла до цього антигену були отримані і описані в 1981 р R. С. Bast і співавт. Дискримінаційним рівнем прийнято вважати 35 Од / мл. У процесі ембріогенезу СА-125 експресується клітинами епітелію серозних оболонок плода і їх похідними, а також виявляється в епітелії целома, екстракті плаценти. У дорослих людей зберігається незначна експресія білка в тканинах, похідних серозних оболонок плода - в мезотеліом очеревини і плевральних порожнин, в перикарді, ендометрії, в епітелії маткових труб і ендоцервікса. При цьому в сироватці крові значення цього маркера близькі до нуля.

Підвищення рівнів СА-125 в сироватці крові характерно не тільки для пухлинного ураження яєчників. Описані випадки позитивних реакцій на цей маркер у хворих на гострий гепатит, панкреатит, перитоніт, туберкульоз, при випотах різної етіології, ендометріоз, під час менструації.

При дослідженні сироваток крові хворих I стадією захворювання показники СА-125 не відрізнялися від норми і становили в середньому 28,8 Од / мл, що свідчить про сумнівність застосування тесту у цих хворих з метою ранньої діагностики. Починаючи з II стадії захворювання рівень маркера значно підвищувався і становив в середньому 183,2 Од / мл. При запущених стадіях захворювання рівень маркера ще більше зростає, деколи досягаючи декількох тисяч одиниць. Чим вище стадія захворювання і більше метастатичне ураження очеревини, тим вище середні показники СА-125.

За допомогою маркера СА-125 можна контролювати ефективність проведеного лікування. Для цього необхідно визначати його рівень після кожного курсу хіміотерапії.

Використання СА-125 можливо для раннього виявлення рецидивів захворювання. Якщо у пацієнтки в ремісії рівень СА-125 був «позитивний», то це майже зі 100% -ною вірогідністю означало наявність прихованого рецидиву.

В даний час проводяться дослідження з використання ракового ембріонального антигену (РЕА) і СА-19-9 для діагностики раку яєчників.

Злоякісні епітеліальні пухлини яєчників характеризуються переважно імплантаційним метастазированием, яке здійснюється як по протягу, так і шляхом ексфоліаціі пухлинних клітин з поверхні ураженої яєчникової тканини з струмом внутрішньочеревно рідини.

Як лікується рак яєчників?

При лікуванні хворих на рак яєчників застосовують 3 основні методи: хірургічний, лікарський і променевої.

Оперативному втручанню в даний час надають першочергового значення як самостійного методу і найважливішого етапу в комплексі лікувальних заходів. Практично при всіх пухлинах яєчників слід проводити серединну лапаротомію. Вона дозволяє здійснити ретельну ревізію органів черевної порожнини і заочеревинного простору.

Радикальність операції оцінюють за розмірами залишкової пухлини: оптимальна циторедуктивна операція - залишкова пухлина відсутня, але рівень СА-125 залишається підвищеним, іноді спостерігається асцит або плеврит; субтотальная - залишкова пухлина до 2 см у найбільшому вимірі або дрібна дисемінація по очеревині; не оптимальною - залишкова пухлина більше 2 см.

Органозберігаючі операції не можуть бути виконані при помірній або низького ступеня диференціювання пухлини або наявності інтраопераційних знахідок, що змінюють стадію хвороби. В цьому випадку виконується екстирпація матки з придатками.

Дані літератури свідчать про те, що навіть у хворих на рак яєчників I-II стадій, які розцінюються клініцистами як «ранні», при цілеспрямованому дослідженні діагностуються метастази в заочеревинні лімфовузли різних локалізацій. За даними великого кооперативного дослідження, лапаротомія виявилася найбільш точним методом визначення стадії раку яєчників. При цьому з 100 хворих на рак яєчників I-II стадії у 28% з передбачуваної I і у 43% з передбачуваної II стадією захворювання були встановлені більш пізні стадії процесу. Існує складність пальпаторной і візуальної діагностики метастазів в заочеревинні лімфовузли, що пояснюється тим, що навіть уражені пухлиною лімфовузли бувають не збільшення, плотноеластіческойконсистенції, вільно або щодо зміщується. Крім того, забрюшинно тільки в парааортальной зоні налічується від 80 до 120 лімфовузлів, і практично кожен з них може бути вражений метастазами.

При метастатичному ураженні заочеревинних лімфатичних вузлів і відсутності залишкової пухлини в черевній порожнині після стандартної операції виконують розширені операції (стандартний обсяг і лімфодіссекція). При цьому видаляють клубові, парааортальні, а при необхідності і пахові лімфатичні вузли.

При наявності пухлини, що вражає сусідні органи, проводять комбіновану операцію. При виконанні комбінованих операцій у хворих на рак яєчників в основному виробляють резекцію частини кишки, сечовивідних шляхів, печінки, видалення селезінки.

Необхідно відзначити, що розширення стандартного обсягу оперативного втручання, т. Е. Виконання комбінованих операцій визнається доцільним багатьма авторами в разі здійснення оптимальної операції. У випадках, якщо при виконанні комбінованої операції є залишкова пухлина більше 2 см, віддалені результати лікування не покращує.

Залежно від розмірів залишкової пухлини операції ділять на наступні типи:

1. Первинна циторедуктивна операція: видалення якомога більшої обсягу пухлини і метастазів перед початком наступної терапії. Її метою має бути повне або максимально можливе видалення пухлини.
2. Проміжна циторедуктивна операція: виконується у хворих після короткого курсу індукційної хіміотерапії (зазвичай 2-3-го курсу).
3. Операція «Second look» - діагностична лапаротомія, яка виконується для оцінки залишкової пухлини при відсутності клінічних проявів захворювання після проведення курсів хіміотерапії.
4. Вторинна циторедуктивна операція: більшість вторинних ціторедуктівних операцій виконуються при локалізованих рецидивах, що виникли після комбінованого лікування.
5. Паліативні операції: в основному виробляються для полегшення стану хворої, наприклад, при кишкової непрохідності на тлі передаються статевим шляхом або прогресування захворювання.

Операція може швидко привести до ефективного скорочення пухлини, але не може повністю усунути всі життєздатні пухлинні клітини. Таким чином, не слід переоцінювати біологічне значення хірургічного втручання. Хірургічне скорочення кілограмової пухлини до залишкової вагою 1 г зменшить кількість клітин всього з 1012 до 109. Це зусилля явно марно без додаткових методів лікування, але дуже суттєво для успішного проведення хіміотерапії.

Хіміотерапія, поряд з хірургічним методом, вважається важливим компонентом в лікуванні хворих на рак яєчників. Більшість клініцистів визнає необхідність застосування хіміотерапії при всіх стадіях захворювання.

Проведення передопераційної хіміотерапії рекомендується при масивному пухлинному ураженні очеревини і великого сальника з ознаками вростання в передню черевну стінку; инфильтративном зростанні пухлини яєчників (про що свідчить зливна диссеминация по очеревині малого тазу, при цьому спостерігається значний зсув петель кишечника, зміна топографії органів малого таза, заочеревинного розташування пухлини з ознаками вростання в магістральні судини); вираженою ексудації - плеврит / асцит.

Після оцінки ефекту хіміотерапії виконується циторедуктивна операція.

Променева терапія раку яєчників, що застосовується з початку XX ст., Зазнала вкрай складну історію розвитку. Протягом багатьох років при злоякісних пухлинах яєчників здійснювалися спроби застосування всіх доступних видів і методів променевої терапії: від глибокої рентгенотерапії, ручних аплікаторів кобальту і радію, внутрішньовенного і внутрішньопорожнинного введення радіоактивних препаратів до дистанційної гамма-терапії. Дистанційна променева терапія варіювала від локального опромінення окремих пухлинних вогнищ до опромінення органів малого таза і черевної порожнини; в статичних і ротаційних режимах; відкритими полями і з екрануванням життєво важливих органів. При цьому променеві впливу використовувалися в різних комбінаціях і послідовності з хірургічним втручанням і хіміотерапією як у хворих з локалізованим, так і поширеним пухлинним процесом.

Променева терапія при раку яєчників традиційно використовується як додатковий метод лікування хворих з пухлинами, не відреагував на хіміотерапію, і допомоги хворим з рецидивами після первинного лікування, включаючи хіміотерапію та операцію. Променева терапія може бути корисна також для паліативного лікування інкурабельних хворих з симптоматичними тазовими пухлинами або віддаленими метастазами.

Проф. А. А. Михановский, канд. Мед. Наук О. В. Слободянюк. Сучасні аспекти діагностики та лікування раку яєчників.