Сучасні аспекти діагностики та лікування раку яєчників

На початку третього тисячоліття рак яєчників (РЯ) залишається одним із найважчих онкологічних захворювань. Займаючи третє місце в онкогінекологічній патології за рівнем захворюваності, рак яєчників є провідною причиною смерті онкологічних хворих. У структурі онкологічної захворюваності пухлини яєчників займають 5-7 місце, складаючи 4-6% злоякісних пухлин у жінок.

Метою огляду літератури було вивчення сучасних аспектів діагностики та лікування раку яєчників.

За даними відділення гінекології Російського онкологічного наукового центру імені М.Н. Блохіна РАМН, 5-річна виживаність пацієнток з I стадією захворювання становила 75,2%, з II стадією - 41,1%, з III - 35,0%, з IV - 17%. За даними Міжнародної федерації акушерів-гінекологів (1998), заснованими на 10 912 спостереженнях за раком яєчників зі 100 онкологічних центрів світу, до початку первинного лікування у 64% пацієнток вже є пізні стадії захворювання, тоді як п'ятирічна виживаність пацієнток на всіх стадіях не перевищує 69%, а на III - IV стадіях коливається в різних країнах від 5 до 24%.

В Україні захворюваність на рак яєчників становить 16,4 на 100 000 населення, а рівень смертності — 9,8 на 100 000 населення.

Віковий діапазон людей з раком яєчників коливається між 40-60 роками і старше. Пік захворюваності в Україні припадає на вік 60-64 роки. Найбільшою групою за складом та характером ураження є епітеліальні пухлини. До них належать серозні, муцинозні, ендометріоїдні, світлоклітинні, змішані епітеліальні, некласифіковані епітеліальні пухлини, пухлина Бреннера та недиференційована карцинома.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Що викликає рак яєчників?

Вже немає жодних сумнівів, що злоякісні новоутворення (включаючи рак яєчників) мають основу в пошкодженні генетичного апарату в термінальних (статевих) та соматичних клітинах, що робить ці клітини чутливими до впливу канцерогенних факторів навколишнього середовища, які можуть спровокувати процес злоякісності. Залежно від того, в якій клітині відбулася початкова мутація — статевій чи соматичній, рак може бути спадковим або спорадичним.

Фундаментальними працями, присвяченими виявленню спадкових форм раку яєчників та генетичної гетерогенності, стали праці Г. Лінча, в яких він стверджував, що приблизно у 18% онкохворих у сімейному анамнезі є родичі, уражені раком різної локалізації, особливо органів жіночої репродуктивної системи.

Одним із значних досягнень молекулярно-генетичних досліджень спадкових форм раку яєчників та молочної залози стало відкриття генів BRCA1 (ген, асоційований з раком яєчників) та BRCA2, термінальні мутації яких, очевидно, визначають спадкову схильність до цих новоутворень. Передбачалося, що синдром спадкового раку яєчників є принаймні частково результатом домінантного аутосомного успадкування рецесивного гена з високою пенетрантністю. У 1990 році на довгому плечі 17-ї хромосоми було картовано перший ген BRCA1, який претендував на звання гена-супресора раку молочної залози та яєчників. Ген BRCA1 розташований у локусі 17q21. Існують версії, що BRCA1 бере участь у процесах регуляції транскрипції клітинного поділу, індукції апоптозу, репарації та рекомбінації ДНК, а також підтримки стабільності геному. Дослідження експресії BRCA1 також підтверджують ідею про те, що цей ген бере участь у регуляції росту та/або диференціації клітин.

Зв'язок експресії BRCA1 як з проліферацією, так і з диференціацією клітин свідчить про те, що BRCA1 бере участь у регуляції генетичної програми, яка забезпечує термінальну диференціацію клітин та здатність підтримувати фенотип. Регіон, пов'язаний з успадкуванням BRCA2, фізично картований на 13ql2-13. У цій області 13-ї хромосоми при спорадичному раку молочної залози та яєчників спостерігається часта втрата гетерозиготних алелів.

У спорадичних пухлинах яєчників виявлено високий відсоток мутацій гена p53 (від 29 до 79%), підвищену експресію рецептора епідермального фактора росту (9-17%), експресію генів Her2/neu (16-32%) та активацію гена Kiras.

Як діагностується рак яєчників?

Рання діагностика раку яєчників є складною, оскільки на початкових стадіях захворювання не має патогномонічних клінічних симптомів. Це призводить до того, що у 70% пацієнток захворювання діагностується на пізніх стадіях. Прогресування раку яєчників відбувається переважно за рахунок дисемінації через очеревину. Це пояснює малосимптомний перебіг захворювання на ранніх стадіях.

Обстеження первинних пацієнток з раком яєчників проводиться відповідно до Рекомендацій Міжнародного союзу боротьби з раком (UICC) для уточненої діагностики та моніторингу пацієнток з раком яєчників.

Наразі визначення пухлиноасоційованого маркера CA-125 (ракового антигену-12.5) у пацієнток з пухлинами яєчників широко використовується в клініці з метою ранньої та диференціальної діагностики. Моноклональні антитіла до цього антигену вперше були отримані та описані в 1981 році Р. К. Бастом та ін. Дискримінаційним рівнем вважається 35 Од/мл. Під час ембріогенезу CA-125 експресується епітеліальними клітинами серозних оболонок плода та їх похідними, а також виявляється в епітелії целома та плацентарному екстракті. У дорослих незначна експресія білка зберігається в тканинах, що походять від серозних оболонок плода - в мезотелії очеревини та плевральної порожнини, в перикарді, ендометрії, в епітелії маткових труб та ендоцервіксу. Водночас значення цього маркера в сироватці крові близькі до нуля.

Підвищений рівень CA-125 у сироватці крові характерний не лише для пухлин яєчників. Випадки позитивних реакцій на цей маркер описані у пацієнток з гострим гепатитом, панкреатитом, перитонітом, туберкульозом, випотами різної етіології, ендометріозом, а також під час менструації.

При дослідженні сироватки крові пацієнтів з I стадією захворювання значення CA-125 не відрізнялися від норми та становили в середньому 28,8 Од/мл, що свідчить про сумнівність використання тесту у цих пацієнтів для ранньої діагностики. Починаючи з II стадії захворювання, рівень маркера значно зростав і становив в середньому 183,2 Од/мл. На запущених стадіях захворювання рівень маркера зростає ще більше, іноді досягаючи кількох тисяч одиниць. Чим вища стадія захворювання та чим більше метастатичне ураження очеревини, тим вищі середні значення CA-125.

Маркер CA-125 можна використовувати для контролю ефективності лікування. Для цього його рівень необхідно визначати після кожного курсу хіміотерапії.

Використання CA-125 можливе для раннього виявлення рецидивів захворювання. Якщо у пацієнта в стадії ремісії був «позитивний» рівень CA-125, то це майже зі 100% ймовірністю означало наявність прихованого рецидиву.

Наразі тривають дослідження щодо використання карциноембріонального антигену (CEA) та CA-19-9 для діагностики раку яєчників.

Злоякісні епітеліальні пухлини яєчників характеризуються переважно імплантаційним метастазуванням, яке відбувається як по довжині, так і шляхом відшарування пухлинних клітин з поверхні ураженої тканини яєчника з потоком внутрішньочеревної рідини.

Як лікується рак яєчників?

У лікуванні пацієнток з раком яєчників використовуються 3 основні методи: хірургічне втручання, медикаментозне лікування та променева терапія.

Хірургічному втручанню наразі надається першочергове значення як самостійному методу та найважливішому етапу в комплексі лікувальних заходів. Майже при всіх пухлинах яєчників слід проводити серединну лапаротомію. Вона дозволяє провести ретельну ревізію органів черевної порожнини та заочеревинного простору.

Радикальність операції оцінюється за розміром залишкової пухлини: оптимальна циторедуктивна хірургія – залишкової пухлини немає, але рівень CA-125 залишається підвищеним, іноді спостерігається асцит або плеврит; субтотальна – залишкова пухлина до 2 см у найбільшому вимірі або невелика дисемінація по очеревині; неоптимальна – залишкова пухлина більше 2 см.

Органозберігаючі операції не можуть бути виконані у разі помірної або низької диференціації пухлини або наявності інтраопераційних знахідок, що змінюють стадію захворювання. У цьому випадку проводиться екстирпація матки з придатками.

Дані літератури свідчать про те, що навіть у пацієнток з раком яєчників I-II стадій, які клініцисти вважають «ранніми», при цілеспрямованому обстеженні діагностуються метастази в заочеревинні лімфатичні вузли різної локалізації. Згідно з великим кооперативним дослідженням, лапаротомія виявилася найточнішим методом визначення стадії раку яєчників. Водночас, зі 100 пацієнток з раком яєчників I-II стадій у 28% з передбачуваною I та у 43% з передбачуваною II стадією захворювання діагностовано пізніші стадії процесу. Спостерігається труднощі в пальпації та візуальній діагностиці метастазів у заочеревинні лімфатичні вузли, що пояснюється тим, що навіть лімфатичні вузли, уражені пухлиною, не збільшені, мають щільно-еластичну консистенцію, вільно або відносно рухливі. Крім того, лише в парааортальній зоні знаходиться від 80 до 120 заочеревинних лімфатичних вузлів, і майже кожен з них може бути уражений метастазами.

У разі метастатичного ураження заочеревинних лімфатичних вузлів та відсутності залишкової пухлини в черевній порожнині після стандартної операції проводяться розширені операції (стандартний об'єм та дисекція лімфатичних вузлів). У цьому випадку видаляються клубові, парааортальні та, за необхідності, пахові лімфатичні вузли.

За наявності пухлини, що вражає сусідні органи, проводиться комбінована операція. При проведенні комбінованих операцій пацієнткам з раком яєчників переважно виконують резекцію частини кишечника, сечовивідних шляхів, печінки та видалення селезінки.

Слід зазначити, що розширення стандартного обсягу хірургічного втручання, тобто виконання комбінованих операцій, багатьма авторами вважається доцільним у разі проведення оптимальної операції. У випадках, коли при виконанні комбінованої операції залишається залишкова пухлина більше 2 см, довгострокові результати лікування не покращуються.

Залежно від розміру залишкової пухлини, операції поділяються на такі види:

1. Первинна циторедуктивна хірургія: видалення якомога більшої частини пухлини та метастазів перед початком подальшої терапії. Її метою має бути повне або якомога більше видалення пухлини.
2. Проміжна циторедуктивна хірургія: проводиться пацієнтам після короткого курсу індукційної хіміотерапії (зазвичай 2-3 курси).
3. Операція «Другий погляд» – це діагностична лапаротомія, яка проводиться для оцінки залишкової пухлини за відсутності клінічних проявів захворювання після курсів хіміотерапії.
4. Вторинна циторедуктивна хірургія: Більшість вторинних циторедуктивних операцій виконуються при локалізованих рецидивах, що виникають після комбінованої терапії.
5. Паліативні операції: переважно проводяться для полегшення стану пацієнта, наприклад, у випадках кишкової непрохідності внаслідок спайок або прогресування захворювання.

Хірургічне втручання може швидко та ефективно зменшити пухлину, але воно не може повністю знищити всі життєздатні пухлинні клітини. Таким чином, біологічне значення хірургічного втручання не слід переоцінювати. Хірургічне зменшення кілограмової пухлини до залишкової вагою 1 г зменшить кількість клітин лише з 1012 до 109. Ці зусилля, очевидно, марні без додаткового лікування, але є важливими для успішного проведення хіміотерапії.

Хіміотерапія, поряд з хірургічним втручанням, вважається важливим компонентом лікування пацієнтів з раком яєчників. Більшість клініцистів визнають необхідність хіміотерапії на всіх стадіях захворювання.

Передопераційна хіміотерапія рекомендується при масивних пухлинних ураженнях очеревини та великого сальника з ознаками вростання в передню черевну стінку; інфільтративному зростанні пухлин яєчників (про що свідчить конфлюентна дисемінація по очеревині малого тазу, зі значним зміщенням кишкових петель, змінами топографії органів малого тазу, ретроперитонеальному розташуванні пухлини з ознаками вростання в магістральні судини); вираженій ексудації - плевриті/асциті.

Після оцінки ефекту хіміотерапії проводиться циторедуктивна операція.

Променева терапія раку яєчників, що застосовується з початку 20 століття, пройшла надзвичайно складну історію розвитку. Протягом багатьох років робилися спроби використовувати всі доступні види та методи променевої терапії злоякісних пухлин яєчників: від глибокої рентгенотерапії, ручних кобальтових та радієвих аплікаторів, внутрішньовенного та внутрішньопорожнинного введення радіоактивних препаратів до дистантної гамма-терапії. Дистанційна променева терапія варіювалася від локального опромінення окремих пухлинних вогнищ до опромінення органів малого тазу та черевної порожнини; у статичному та обертальному режимах; відкритих полях та з екрануванням життєво важливих органів. При цьому променевий вплив застосовувався в різних комбінаціях та послідовностях з хірургічним втручанням та хіміотерапією у пацієнток як з локалізованими, так і з поширеними пухлинними процесами.

Променева терапія раку яєчників традиційно використовувалася як додаткове лікування для пацієнтів з пухлинами, які не реагували на хіміотерапію, та для пацієнтів з рецидивами після первинного лікування, включаючи хіміотерапію та хірургічне втручання. Променева терапія також може бути корисною для паліативного лікування невиліковних пацієнтів із симптоматичними пухлинами органів малого тазу або віддаленими метастазами.

Проф. А.А. Міхановський, к.ф.н. О.В. Слободанюк. Сучасні аспекти діагностики та лікування раку яєчників.