Симптоми нестачі вітаміну B12

Існують спадкові та набуті форми анемії, спричиненої дефіцитом вітаміну _В12.

Спадкові форми анемії, спричиненої дефіцитом вітаміну _B12

Вони зустрічаються рідко. Клінічно характеризуються типовою картиною мегалобластної анемії з симптомами ураження шлунково-кишкового тракту та нервової системи.

Причини вроджених (спадкових) форм анемії , спричиненої дефіцитом вітаміну_B12

1. Порушення всмоктування _{вітаміну B12}
   1. Недостатня секреція внутрішнього фактора:
      1. вроджений дефіцит внутрішнього фактора
         1. кількісний
         2. якісний
      2. ювенільна псоріатична анемія (аутоімунна)
      3. ювенільна перикардіальна анемія (антитіла проти слизової оболонки шлунка) з аутоімунною поліендокринопатією
      4. ювенільна перніциозна анемія з дефіцитом IgA
   2. Недостатнє всмоктування у тонкому кишечнику (селективне порушення всмоктування вітаміну B12 ₎.
      1. аномальний внутрішній фактор
      2. порушення транспорту кобаламіну до ентероцитів (синдром Імерслунда-Гресбека)
2. Порушення транспорту _{вітаміну B12}
   1. Вроджений дефіцит транскобаламіну II
   2. Транзиторний дефіцит транскобаламіну II
   3. Частковий дефіцит транскобаламіну I
3. Порушення метаболізму _{вітаміну B12}
   1. Дефіцит аденозилкобаламіну: захворювання, спричинені кобаламіном А та В
   2. Дефіцит мутази метилмалоніл-КоА (mut°, mut~)
   3. Комбінований дефіцит аденозилкобаламіну та метилкобаламіну: захворювання, спричинені кобаламіном C, D та F
   4. Дефіцит метилкобаламіну: захворювання, спричинені кобаламіном E та G.

Порушення всмоктування _{вітаміну B12}

Захворювання успадковуються за аутосомно-рецесивним типом, поширені кровні шлюби. Встановлено, що ген внутрішнього фактора людини локалізований на It-хромосомі; локус синдрому Імерслунда-Гресбека розташований на 10-й хромосомі. Симптоми захворювання зазвичай проявляються поступово. У дітей спостерігається млявість або дратівливість, тривожність; зниження апетиту аж до анорексії; уповільнене збільшення ваги, затримка фізичного розвитку. Можливі нудота, блювання, діарея. Поступово наростає блідість шкіри та слизових оболонок, з'являється субіктеричність. Характерні афтозний стоматит, глосит, гепатоспленомегалія. Типовими є неврологічні розлади - гіпорефлексія, поява патологічних рефлексів, атаксія, дефекти мовлення, парестезії, можливий розвиток клонуса та коми. Лабораторні дослідження у пацієнтів виявляють знижену концентрацію вітаміну B12 _у сироватці крові, відзначається метилмалонова ацидурія. Лікування проводиться парентеральним введенням великих доз вітаміну B12 ₍ 1000 мкг внутрішньом'язово щодня протягом не менше 2 тижнів); Після нормалізації клінічної та гематологічної картини захворювання підтримуючу терапію вітаміном B12 _{проводять} протягом усього життя (1000 мкг внутрішньом'язово 1 раз на місяць). Пацієнтам зі спадковим дефіцитом СН, крім парентерального введення вітаміну B12 _, призначають замісну терапію людським внутрішнім фактором.

Порушення транспорту _{вітаміну B12}

Вроджений дефіцит транскобаламіну II (TC II)

ТК є основним транспортним засобом для вітаміну B12 _, його вроджений дефіцит успадковується аутосомно-рецесивно та супроводжується порушенням всмоктування та транспорту вітаміну. Клінічні прояви захворювання відзначаються у віці 3-5 тижнів та характеризуються появою млявості, зниженням апетиту, повільним збільшенням ваги з розвитком гіпотрофії, можливе блювання, діарея; спостерігаються рецидивні інфекції через імунодефіцит як клітинного, так і гуморального типів; пізніше з'являється ураження нервової системи. У периферичній крові відзначається прогресуюча панцитопенія - виражена мегалобластна анемія з нейтропенією, тромбоцитопенією. Рівень кобаламіну в сироватці крові зазвичай нормальний. Відзначаються гомоцистинурія та метилмалонова ацидурія. Для діагностики дефіциту ТК II використовується іонообмінна хроматографія або електрофорез сироватки на поліакриламідному гелі, міченому "CoB12 _". Оскільки ТК II синтезується амніоцитами, можлива пренатальна діагностика дефіциту ТК II.

Спадкові анемії, спричинені дефіцитом вітаміну _B12, спричинені порушенням засвоєння вітаміну

Знаки	Форма захворювання
	Спадковий дефіцит внутрішнього фактора (вроджена перніциозна анемія)	Ювенільна перніциозна анемія (аутоімунна)	Ювенільна перніціозна анемія з аутоімунними поліендокринопатіями або селективним дефіцитом IgA	Синдром Імерслунда-Гресбека (есенціальна епітелізація із синдромом мегалобластної анемії)
Причина розвитку	Вроджена відсутність синтезу HF або вроджені дефекти молекули HF	Наявність антитіл, що блокують секрецію HF слизовою оболонкою шлунка	Наявність антитіл, що блокують секрецію HF слизовою оболонкою шлунка	Порушення транспорту комплексу VF-B 12 до ентероцитів через відсутність рецепторів для комплексу VF-B 12
Час появи симптомів	Перші 2 роки життя, іноді у підлітків та дорослих	9 місяців - 5 років (час виснаження запасів вітаміну B12, набутих плодом внутрішньоутробно)	10 років і старше	Перші 2 роки життя, іноді пізніше
Гістологія слизової оболонки шлунка	Слизова оболонка не змінена.	Атрофія слизової оболонки	Атрофія слизової оболонки	Слизова оболонка не змінена.

Лікування: 1000 мкг вітаміну B ₁₂ внутрішньом'язово 2 рази на тиждень. Після нормалізації клінічної та гематологічної картини захворювання проводиться підтримуюча терапія - 250-1000 мкг вітаміну B ₁₂ щомісяця протягом усього життя.

Частковий дефіцит транскобаламіну I (TK I)

Описано частковий дефіцит ТК I (також відомого як "R-зв'язуючий" або гаптокорин). Концентрація вітаміну B12 _у сироватці крові таких пацієнтів дуже низька, але клінічних та гематологічних ознак дефіциту вітаміну B12 немає _, оскільки у пацієнтів нормальний рівень ТК I. Концентрація ТК I становить 2,5 - 5,4% від норми. Клінічно захворювання проявляється як мієлопатія, яку неможливо пояснити іншими причинами.

Порушення метаболізму _{вітаміну B12}

Кобаламін є кофактором двох внутрішньоклітинних ферментів: метилмалоніл-КоА-мутази та гомоцистеїн-метіонінметилтрансферази (метіонінсинтетази).

Метилмалоніл-КоА-мутаза – це мітохондріальний фермент, який дисимілює метіонін та інші амінокислоти – валін, ізолейцин, треонін на стадії ізомеризації метилмалоніл-КоА до сукциніл-КоА. При дефіциті вітаміну B12 _{активність} метилмалоніл-КоА-мутази знижується, що призводить до порушення пропіонатного шляху метаболізму амінокислот. Проміжний метаболіт – метилмалонат – виводиться з організму, не перетворюючись на сукциніл-КоА і, отже, не вступаючи в цикл Кребса, який пов'язаний з метаболізмом амінокислот, вуглеводів, ліпідів.

Метіонінсинтетаза каталізує перенесення метильних груп від N-метилтетрагідрофолату до гомоцистеїну з утворенням метіоніну; вона одночасно підтримує фолатну систему в активному стані, що здійснює перенесення одновуглецевих сполук у метаболізмі гістидину, біосинтезі пуринів, тимідину та, відповідно, у синтезі нуклеїнових кислот. При дефіциті вітаміну B12 _{ресинтез} метіоніну цією системою припиняється, а фолієва кислота накопичується у формі метилтетрагідрофолату, який не використовується в інших реакціях. Цей фермент міститься в активно проліферуючих клітинах кісткового мозку та епітелію.

Зниження активності метилмалоніл-КоА-мутази супроводжується підвищеним виведенням метилмалонової кислоти. Зниження активності метіонінсинтетази призводить до гіпергомоцистеїнемії та гомоцистинурії. Метилмалонова ацидурія характеризується тяжким метаболічним ацидозом з накопиченням великої кількості кислот у крові, сечі та спинномозковій рідині. Частота становить 1:6 на 1000.

Усі порушення метаболізму кобаламіну успадковуються за аутосомно-рецесивним типом; вони відрізняються клінічними проявами; можлива їх пренатальна діагностика. Дефекти кобаламінів A, B, C, E та F у плода визначаються за допомогою культури фібробластів або біохімічно в амніотичній рідині чи сечі матері. У деяких випадках внутрішньоутробне введення кобаламіну є успішним.

Дефіцит аденозилкобаламіну: захворювання, спричинені кобаламіном А та В.

Аденозилкобаламін не синтезується в клітинах пацієнтів, що спричиняє розвиток метилмалонової ацидурії без гомоцистинурії. У перші тижні або місяці життя у пацієнтів розвивається тяжкий метаболічний ацидоз, що призводить до затримки розвитку дитини. Відзначаються гіпоглікемія та гіпергліцинемія. Концентрація вітаміну B ₁₂ у сироватці крові нормальна, мегалобластна анемія відсутня.

Лікування: гідроксикобаламін або ціанокобаламін 1000-2000 мкг внутрішньом'язово 2 рази на тиждень довічно.

Дефіцит метилмалоніл-КоА-мутази

Існує 2 типи ферментної недостатності:

• mut" – активність ферменту не визначена;
• mutr – це залишкова активність ферменту, яку можуть стимулювати високі дози кобаламіну. Виникає метилмалонова ацидурія, що викликає тяжкий метаболічний ацидоз. Клінічно відзначаються багаторазове блювання, що призводить до ексикозу, м’язової гіпотонії, апатії та затримки розвитку. Підвищений рівень кетонів, гліцину та амонію в крові та сечі. У багатьох пацієнтів спостерігається гіпоглікемія, лейкопенія та тромбоцитопенія. Лікування: обмеження кількості білка в раціоні (виключення споживання амінокислот – валіну, ізолейцину, метіоніну та треоніну). Карнітин призначається тим пацієнтам, у яких є дефіцит. Лінкоміцин та метронідазол призначають для зменшення вироблення пропіонату в кишечнику анаеробними бактеріями. Незважаючи на терапію, у пацієнтів можуть розвинутися ускладнення: інфаркт базальних гангліїв, тубулоінтерстиціальний нефрит, гострий панкреатит, кардіоміопатія.

Комбінований дефіцит аденозилкобаламіну та метилкобаламіну: захворювання, пов'язані з кобаламіном C, D та F

У пацієнтів не синтезується ні метилкобаламін (що призводить до гомоцистинурії та гіпометіонінемії), ні аденозилкобаламін (що призводить до метилмалонової ацидурії), що спричиняє дефіцит активності метилмалоніл-КоА-мутази та метіонінсинтетази. Захворювання починається в перші роки життя. Клінічно спостерігається мегалобластна анемія, затримка фізичного розвитку, розумова відсталість, апатія, можливі судоми, делірій. Відзначаються гідроцефалія, легенево-серцева хвороба, печінкова недостатність, пігментна ретинопатія. Хворі з раннім початком захворювання можуть померти в перші місяці життя, при пізньому початку захворювання прогноз більш сприятливий. Лікування: великі дози вітаміну B12 ₍ 1000-2000 мкг) внутрішньом'язово 2 рази на тиждень постійно.

Дефіцит синтезу метилкобаламіну: захворювання, спричинені кобаламінами E та G

Порушення синтезу метилкобаламіну призводить до зниження активності метіонінсинтетази, що спричиняє розвиток гомоцистинурії та гіпометіонінемії, зазвичай без метилмалонової ацидурії, хоча при хворобі кобаламіну Е може спостерігатися тимчасова метилмалонова ацидурія. Захворювання починається в перші два роки життя, іноді у дорослих. Клінічно відзначаються мегалобластна анемія, затримка розвитку, неврологічні розлади, ністагм, гіпотензія або гіпертензія, інсульт, сліпота та атаксія. Лікування: гідроксикобаламін 1000-2000 мкг парентерально 1-2 рази на тиждень. Можлива пренатальна діагностика хвороби кобаламіну Е; якщо діагноз підтверджено, матері призначають вітамін B12 _{парентерально} 2 рази на тиждень з другого триместру вагітності.

Набуті форми анемії, спричиненої дефіцитом вітаміну _B12

Вони зустрічаються набагато частіше, ніж спадкові.

Причини набутої анемії, спричиненої дефіцитом вітаміну _B12:

Недостатнє споживання вітаміну _B12.

1. _{Дефіцит вітаміну B12} у матері (вегетаріанство, перніціозна анемія, спру), що призводить до дефіциту вітаміну B12 _у грудному молоці – мегалобластна анемія у дітей, що знаходяться на грудному вигодовуванні, розвивається у 7-24 місяці (іноді у більш ранньому віці).
2. Аліментарний дефіцит вітаміну B12 ₍ вміст у раціоні < 2 мг/добу).
   1. суворе вегетаріанство (повна відсутність молока, яєць та м’ясних продуктів у раціоні);
   2. голодування;
   3. фастфуд;
   4. у маленьких дітей при годуванні козячим молоком або розведеним сухим коров'ячим молоком.

Порушення всмоктування _{вітаміну B12}

1. 1. Недостатність секреції внутрішнього фактора:
   1. перніциозна анемія (антитіла проти слизової оболонки шлунка);
   2. захворювання слизової оболонки шлунка;
   3. ерозивні ураження;
   4. часткова або повна гастректомія.
2. Недостатнє всмоктування у тонкому кишечнику:
   1. специфічне порушення всмоктування вітаміну B12 _– вживання хелатів (фітатів, ЕДТА), що зв'язують кальцій, що призводить до порушення всмоктування вітаміну _B12;
   2. кишкові захворювання, що супроводжуються генералізованою мальабсорбцією, включаючи мальабсорбцію вітаміну _B12;
   3. захворювання термінального відділу клубової кишки (резекція, шунтування, хвороба Крона, туберкульоз, лімфома);
   4. недостатність підшлункової залози;
   5. Синдром Золлінгера-Еллісона;
   6. целіакія;
   7. литник;
   8. кишкова склеродермія.
3. Конкуренція за вітамін _B12:
   1. синдром «сліпої кишки» – анатомічні зміни тонкої кишки (дивертикули, анастомози та фістули, сліпі петлі та кишені, стриктури) призводять до порушення всмоктування вітаміну B ₁₂ через зміни бактеріальної кишкової флори;
   2. Зараження широким ціп'яком (Diphyllobothrium latum) - гельмінт конкурує з хазяїном за вітамін B12 _, останній може міститися в організмі гельмінта в кількостях, необхідних для досягнення терапевтичної ремісії.

Набуті порушення метаболізму вітаміну _B12.

1. Підвищене використання вітаміну _B12:
   1. захворювання печінки;
   2. злоякісні новоутворення;
   3. гіпотиреоз;
   4. дефіцит білка (квашіОркор, маразм).
2. Прийом ліків, що погіршують всмоктування та/або використання вітаміну B12 ₍ ПАС, неоміцин, колхіцин, етанол, метформін, циметидин, пероральні контрацептиви (?), закис азоту.

Симптоми захворювання проявляються поступово. Спочатку відзначаються втрата апетиту, відраза до м'яса, можливі диспептичні явища. Найбільш вираженим анемічним синдромом є блідість, легка жовтяниця шкіри з лимонно-жовтим відтінком, субіктеричність склер, слабкість, нездужання, втома, запаморочення, тахікардія, задишка навіть при незначному фізичному навантаженні. Характерні зміни з боку шлунково-кишкового тракту – глосит (поява яскраво-червоних ділянок запалення на язиці, чутливих до прийому їжі, особливо кислої), що супроводжується болем і печінням, можлива поява афт на язиці. У міру стихання запальних явищ сосочки язика атрофуються, язик стає блискучим і гладким – «лакований язик». Зміни з боку нервової системи мінімальні, фунікулярний мієлоз у дітей не спостерігається. Найчастіше відзначається парестезія – відчуття повзання мурах, оніміння кінцівок тощо. Можлива помірна гепатоспленомегалія. Іноді, при підвищеному гемолізі, спостерігається субфебрильна температура. Можливі функціональні зміни з боку шлунково-кишкового тракту та серця. У пацієнтів часто спостерігається різке зниження шлункової секреції. Через тривалу гіпоксію може розвинутися функціональна міокардіальна недостатність (відбувається порушення живлення серцевого м'яза, його жирова інфільтрація).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]