Синдром Хантера

Синдром Хантера — це генетичний дефект внутрішньоклітинного катаболізму вуглеводів (глікозаміногліканів), який передається чоловікам за Х-зчепленим рецесивним типом успадкування та спричиняє аномалії скелета та органів, а також розумову відсталість.

Цей синдром також називається мукополісахаридозом II типу та класифікується як хвороба накопичення лізосом. Згідно з МКХ-10, ця вроджена ензимопатія класифікується як порушення обміну речовин і має код E76.1.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Епідеміологія

За даними іноземних експертів, у світі налічується лише близько двох тисяч живих пацієнтів, які страждають на синдром Хантера. 500 з них живуть у США, 70 у Кореї, 20 на Філіппінах, 6 в Ірландії. По одному живому пацієнту нараховано в Чилі, Пакистані, Індії, Палестині, Саудівській Аравії, Ірані та Новій Зеландії.

Дослідження захворюваності серед британських чоловіків показало, що цей показник становив приблизно один випадок на 130 000 живонароджених хлопчиків.

За іншими даними, в європейських країнах синдром Хантера виявляється в одного хлопчика з кожних 140-156 тисяч живонароджених хлопчиків.

У дівчаток спорадичні випадки цього захворювання трапляються вкрай рідко.

[ 5 ]

Причини синдрому Хантера

Генетики встановили, що причинами синдрому Хантера є мутації в гені IDS (розташованому на Х-хромосомі, локус Xq28), який кодує фермент I2S.

Мукополісахариди, також відомі як глікозаміноглікани (ГАГ), є вуглеводним компонентом макромолекул складних білків, які називаються протеогліканами, що заповнюють проміжки між клітинами та утворюють матрикс. Матрикс оточує клітини та, по суті, є «каркасом» тканин. Але, як і багато інших біохімічних компонентів організму, протеоглікани підлягають метаболізму. Зокрема, два типи молекул ГАГ, дерматансульфат та гепарансульфат, повинні метаболізуватися ферментом I2S, який присутній у їхньому складі у вигляді сульфатованої альфа-L-ідуронової кислоти.

Дефіцит цього ферменту при синдромі Хантера призводить до неповного гідролізу дерматану та гепарансульфату, і вони накопичуються в лізосомах клітин майже всіх тканин (шкіри, хрящів, сухожиль, міжхребцевих дисків, кісток, стінок судин тощо). Таке порушення катаболізму глікозаміногліканів тягне за собою патологічні зміни в структурі тканин, а це, у свою чергу, спричиняє формування анатомічних дефектів та функціональних порушень різних систем та органів.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Фактори ризику

Очевидні фактори ризику успадкування мукополісахаридозу II типу дитиною чоловічої статі: наявність дефектного гена на Х-хромосомі матері, яка здорова (у неї є друга Х-хромосома, що компенсує мутацію гена), але є носієм зміненого гена IDS.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Патогенез

Вивчаючи патогенез синдрому Хантера, ендокринологи виявили у пацієнтів з цим захворюванням дефіцит одного з внутрішньоклітинних ферментів класу лізосомальних гідролаз – ідуронатсульфатази (I2S), що забезпечує процес розщеплення мукополісахаридів.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Симптоми синдрому Хантера

Швидкість, з якою захворювання прогресує від початкової стадії до клінічно тяжкої форми, сильно варіюється, а симптоми синдрому Хантера – тобто їх наявність та ступінь прояву – відрізняються в кожному конкретному випадку.

Це вроджене захворювання є прогресуючою патологією, навіть коли діагноз формулюється як ослаблена або легка форма. Очевидно, що форма прояву мукополісахаридозу II типу залежить від характеру генетичних мутацій і визначає як вік прояву захворювання, так і тяжкість патології. Ознаки важкої форми синдрому Хантера (тип А) відзначаються в середньому у віці двох з половиною років і дуже швидко посилюються. У пацієнтів з ослабленою формою (тип В) симптоми можуть з'явитися у п'ять-вісім років (в середньому, за статистикою, у 4,5 роки) або навіть у підлітковому віці.

Слід враховувати, що перші ознаки синдрому Хантера не проявляються при народженні дитини, а починають ставати помітними після першого року життя. Ці симптоми неспецифічні – часті інфекції верхніх дихальних шляхів, запалення вуха, пахові або пупкові грижі, тому одразу поставити діагноз складно.

У міру продовження накопичення глікозаміногліканів у клітинах різних тканин з'являються клінічні симптоми синдрому Хантера, такі як:

• збільшення та огрубіння рис обличчя внаслідок множинних дизостозів (повні губи, великі круглі щоки, широкий ніс із сплющеною переніссям, потовщений язик);
• велика голова (макроцефалія);
• вкорочення шийного відділу хребта;
• збільшення розмірів живота;
• низький, хрипкий голос (через розширення голосових зв'язок);
• стридорне (задишливе) дихання;
• апное (зупинка дихання під час сну);
• неправильне формування зубного ряду (великі міжзубні проміжки, потовщення ясен);
• потовщення та зниження еластичності шкіри;
• папульозні ураження шкіри кольору слонової кістки, розташовані сітчастим візерунком між лопатками на спині, з боків грудей, на руках і ногах (ці ознаки майже патогномонічні для синдрому Хантера);
• прогресуюча втрата слуху;
• збільшення печінки та селезінки (гепатоспленомегалія);
• затримка росту (особливо помітна після трьох років);
• обмеження рухливості суглобів, що призводить до атаксії (згинальні контрактури внаслідок дезостозів мультиплексу та напружень у структурі хряща та сухожиль);
• розумова відсталість;
• психічні розлади у вигляді дефіциту уваги, нападів агресії та тривоги, порушень сну, компульсивних розладів тощо.

[ 22 ], [ 23 ]

Ускладнення і наслідки

Наслідки та ускладнення подальшого накопичення ГАГ у лізосомах клітин впливають на:

• серцеві функції (через потовщення клапанів та міокарда розвиваються кардіоміопатія та клапанні аномалії);
• дихальних шляхів (розвиток обструкції через накопичення гепарану та дерматансульфату в тканинах трахеї);
• слух (повна глухота);
• опорно-руховий апарат (деформація хребта, дисплазія тазу або головки стегнової кістки, кісток зап'ястя, ранній остеоартрит, проблеми з рухом);
• інтелект та когнітивні функції (з незворотним регресом психічного розвитку);
• Центральна нервова система та психіка (поведінкові проблеми).

При синдромі Хантера типу B один орган може бути патологічно змінений, тоді як інтелектуальні здібності майже не змінюються: найчастіше можуть бути порушені вербальні навички та навчання читанню. Середній вік смерті в легких випадках захворювання становить 20-22 роки, але тривалість життя може становити близько 40 років і більше.

Важка форма синдрому призводить до більш ранньої смертності (12-15 років) в результаті кардіореспіраторних ускладнень.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Діагностика синдрому Хантера

Сьогодні діагностика синдрому Хантера включає:

• обстеження та виявлення видимих ознак захворювання;
• аналізи: сеча на рівень глікозаміногліканів та кров на активність ферменту I2S;
• Біопсія шкіри на наявність ідуронатсульфатази у фібробластах та визначення її функціональної адекватності.

Генетичний аналіз (пренатальна діагностика) проводиться у випадках сімейного анамнезу цього синдрому, для чого проводиться пункція амніотичного міхура та досліджується ферментативна активність I2S в навколоплідних водах. Також існують методи визначення активності цього ферменту в пуповинній крові плода або в тканині ворсинок хоріона (за допомогою кордоцентезу та біопсії).

Інструментальна діагностика проводиться:

• Рентген усіх кісток (для визначення аномалій окостеніння та деформацій кісток);
• УЗД органів черевної порожнини;
• спірометрія;
• ЕКГ (для виявлення серцевих порушень);
• ЕЕГ, КТ та МРТ головного мозку (для виявлення змін головного мозку).

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Диференціальна діагностика

Диференціальна діагностика спрямована на диференціацію синдрому Хантера від інших видів мукополісахаридозів (синдромів Гурлера, Шайє, Гурлера тощо), ліпохондродистрофії (гаргульізму), множинної сульфатазної недостатності (мукосульфатидозу) тощо.

Лікування синдрому Хантера

Через вроджений характер патології лікування синдрому Хантера зосереджується на паліативній допомозі – для зменшення наслідків погіршення багатьох функцій організму. Тобто, підтримуюче та симптоматичне лікування часто зосереджується на серцево-судинних ускладненнях та проблемах з дихальними шляхами. Наприклад, хірургічне лікування у вигляді видалення мигдаликів та аденоїдів може відкрити дихальні шляхи дитини та допомогти полегшити респіраторні ускладнення. Однак, у міру прогресування захворювання тканини не повертаються до норми, тому проблеми можуть повернутися.

Протягом тривалого часу найефективнішим підходом була трансплантація кісткового мозку або трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин як нового джерела відсутнього ферменту I2S. Трансплантація кісткового мозку може покращити або зупинити прогресування деяких фізичних симптомів на ранніх стадіях захворювання, але вона марна при прогресуючій когнітивній дисфункції. Тому такі операції рідко проводяться при синдромі Хантера.

Поточна увага зосереджена на ферментозамісній терапії, тобто тривалому (а в цьому випадку довічній) введенні екзогенного ферменту I2S. Основним препаратом від цього синдрому є Елапразе, який містить рекомбінантний лізосомальний фермент ідурсульфазу, подібний до ендогенного. Цей препарат пройшов клінічні випробування у 2006 році та був схвалений FDA.

Для дітей та підлітків Елапразу слід вводити внутрішньовенно шляхом інфузії один раз на тиждень зі швидкістю 0,5 мг на кілограм маси тіла. Можливі побічні ефекти включають шкірні реакції, головний біль та запаморочення, тремор, припливи, різкі стрибки артеріального тиску, порушення серцевого ритму, задишку, бронхіальні спазми, біль у суглобах та животі, набряк м’яких тканин тощо.

Важливою частиною лікування синдрому Хантера є фізіотерапія: правильно підібраний комплекс лікувальних фізкультур допомагає підтримувати рухливість суглобів на ранніх стадіях захворювання, а електрофорез та магнітотерапія допомагають зменшити інтенсивність болю в суглобах. Також призначаються симптоматичні засоби та вітаміни для підтримки функціонування серцево-судинної системи, легень, печінки, кишечника тощо.

Профілактика

Профілактика вроджених синдромів, до яких належать мукополісахаридози, можлива лише за допомогою пренатальної діагностики, а також генетичного тестування майбутніх батьків під час планування вагітності та консультування сімей, які вже мають хвору дитину.

Для деяких дітей із синдромом Хантера рання діагностика може запобігти або відтермінувати розвиток серйозних наслідків патології, хоча навіть замісна ферментна терапія не може вилікувати генетичний дефект.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Прогноз

Хоча лікування може збільшити тривалість життя та покращити якість життя дітей з цією патологією, пацієнти з тяжким синдромом Хантера помирають, не досягнувши 15 років. А за відсутності психічних симптомів такі пацієнти з важкими формами інвалідності можуть жити вдвічі довше.