Синдром Хантера

Синдром Хантера є генетичним дефектом внутрішньоклітинного катаболізму вуглеводів (глікозаміногліканів), який передається дітям чоловічої статі шляхом X-зчепленого рецесивного успадкування і викликає аномалії скелета, внутрішніх органів і розумову відсталість.

Даний синдром також називають мукополісахаридозом II типу і відносять до хвороб лізосомного накопичення. Згідно МКБ-10, ця вроджена ферментопатия віднесена до класу порушень обміну речовин і має код Е76.1.

[1], [2], [3], [4]

Епідеміологія

За оцінками зарубіжних експертів, по всьому світу налічується всього близько двох тисяч живих пацієнтів, які страждають синдромом Хантера. 500 з них проживають в США, 70 - в Кореї, 20 - на Філіппінах, 6 - в Ірландії. По одному живе пацієнтові нарахували в Чилі, Пакистані, Індії, Палестині, Саудівській Аравії, Ірані та Нової Зеландії.

Дослідження захворюваності серед британських чоловіків, показало, що її рівень становить приблизно один випадок на 130 тис. Хлопчиків, що народилися живими.

За іншими відомостями, в європейських країнах синдром Хантера виявляється у одного хлопчика на кожні 140-156 тис. Живонароджених дітей чоловічої статі.

У дітей жіночої статі спорадичні випадки даного захворювання бувають вкрай рідко.

[5]

Причини синдрому Хантера

Генетики встановили, що причини синдрому Хантера полягають в мутаціях гена IDS (що знаходиться на Х-хромосомі, локус Xq28), який кодує фермент I2S.

Мукополісахариди, також відомі як глікозаміноглікани (GAG), є вуглеводним компонентом макромолекул складних білків протеогліканів, що заповнюють простір між клітинами і утворюють матрикс. Матрикс оточує клітини і, по суті, є «каркасом» тканин. Але, як і багато інших біохімічні компоненти організму, протеоглікани піддаються метаболізму. Зокрема, з молекул двох видів GAG - дерматансульфата і гепарансульфату - за допомогою ферменту I2S повинен віддалятися сульфат, що знаходиться в їх складі у вигляді Сульфатовані альфа-L-ідуроновая кислоти.

Дефіцит зазначеного ферменту при синдромі Хантера призводить до неповного гідролізу дерматан- і гепарансульфату, і вони накопичуються в лізосомах клітин практично всіх тканин (шкіри, хрящів, сухожиль, міжхребцевих дисків, кісток, стінок судин і ін.). Таке порушення катаболізму глікозаміногліканів тягне за собою патологічні зміни в структурі тканин, а це, в свою чергу, викликає формування анатомічних дефектів і функціональні розлади різних систем і органів.

[6], [7], [8], [9], [10]

Фактори ризику

Очевидні фактори ризику успадкування мукополисахаридоза II типу дитиною чоловічої статі: наявність дефектного гена на Х-хромосомі матері, яка здорова (у неї є друга Х-хромосома, яка компенсує мутацію гена), але є носієм зміненого гена IDS.

[11], [12], [13], [14], [15]

Патогенез

Досліджуючи патогенез синдрому Хантера, ендокринологи виявили у пацієнтів з даним захворюванням недолік одного з внутрішньоклітинних ферментів класу лізосомних гідролаз - ідуронатсульфатази (I2S), що забезпечує процес розщеплення мукополісахаридів.

[16], [17], [18], [19], [20], [21]

Симптоми синдрому Хантера

Швидкість переходу захворювання від початкової стадії до клінічно важкої форми варіюється в широких межах, і симптоми синдрому Хантера - тобто їх наявність і ступінь прояву - в кожному конкретному випадку розрізняються.

Це вроджене захворювання відноситься до прогресуючим патологій, навіть коли діагноз формулюється як ослаблена або м'яка форма. Очевидно, що форма прояву мукополисахаридоза II типу залежить від характеру генетичних мутацій і визначає як вік маніфестації захворювання, так і тяжкість патології. Ознаки тяжкої форми синдрому Хантера (тип А) в середньому відзначаються віці двох з половиною років і дуже швидко посилюються. У пацієнтів з ослабленою формою (тип В) симптоми можуть з'явитися в п'ять-вісім років (у середньому за статистикою - в 4,5 року) або навіть в підлітковому віці.

Слід мати на увазі, що перші ознаки синдрому Хантера при народженні дитини не виявляють себе, а починають ставати помітними після першого року життя. Симптоми ці неспецифічні - часті інфекції верхніх дихальних шляхів, запалення вух, пахові або пупкові грижі, тому відразу поставити діагноз важко.

У міру того, як накопичення глікозаміногліканів в клітинах різних тканин триває, з'являються такі клінічні симптоми синдрому Хантера, як:

• укрупнення і огрубіння рис обличчя через множинних дізостози (повні губи, великі округлі щоки, широкий ніс з уплощенной переніссям, потовщений язик);
• велика голова (макроцефалія);
• вкорочення шийного відділу хребта;
• збільшений розмір живота;
• низький хрипкий голос (через розширення голосових зв'язок);
• стридорозное (свистяче) дихання;
• апное (зупинки дихання уві сні);
• неправильне формування зубного ряду (великі міжзубні відстані, потовщені ясна);
• потовщення і зниження еластичності шкіри;
• папульозні ураження шкіри кольору слонової кістки у формі сітчастої структури між лопатками на спині, з боків грудної клітки, на руках і ногах (дані ознаки є практично патогномонічними для синдрому Хантера);
• прогресуюче погіршення слуху;
• збільшення печінки і селезінки (гепатоспленомегалія);
• відставання в рості (особливо помітне поле трьох років);
• що приводить до атаксії обмеження рухливості суглобів (згинальні контрактури через дезостозов мультиплексу і наущений в структурі хрящів і сухожиль);
• затримка розумового розвитку;
• психічні порушення у вигляді дефіциту уваги, нападів агресії і занепокоєння, порушень сну, компульсивних розладів і ін.

[22], [23]

Ускладнення і наслідки

Наслідки і ускладнення подальшого накопичення GAG в лізосомах клітин зачіпають:

• функції серця (внаслідок потовщення клапанів і міокарда розвиваються кардіоміопатії і клапанні аномалії);
• дихальні шляхи (розвиток обструкції через накопичення гепаран і дерматансульфата в тканинах трахеї);
• слух (повна глухота);
• опорно-руховий апарат (деформація хребта, дисплазія таза або головки стегнової кістки, кісток зап'ястя, ранній остеоартрит, проблеми з пересуванням);
• інтелект і когнітивні функції (з незворотнім регресом розумового розвитку);
• ЦНС і психіку (поведінкові проблеми).

При синдромі Хантера типу B може бути патологічно змінений якийсь один орган, а інтелектуальні здібності майже не зачіпаються: найчастіше порушуватися може оволодіння вербальними навичками і навчання читанню. Середній вік летального результату легкого ступеня хвороби становить 20-22 роки, але буває тривалість життя близько 40 років і більше.

Важка форма синдрому призводить до більш ранньої смертності (12-15 років) - в результаті кардіореспіраторний ускладнень.

[24], [25], [26]

Діагностика синдрому Хантера

На сьогоднішній день діагностика синдрому Хантера включає:

• огляд і виявлення видимих ознак захворювання;
• аналізи: сечі на рівень глікозаміногліканів і крові на активність ферменту I2S;
• біопсія шкіри на наявність ідуронатсульфатази в фібробластах і визначення її функціональної повноцінності.

Генетичний аналіз (пренатальну діагностику) проводять у випадках сімейної історії даного синдрому, для чого роблять пункцію плодового міхура і досліджують ферментативну активність I2S в амніотичної рідини. Також існують способи визначення активності цього ферменту в пуповинної крові плоду або в тканини ворсин хоріона (шляхом кордоцентеза і біопсії).

Проводиться інструментальна діагностика:

• рентгенографія всіх кісток (для визначення аномалій окостеніння і кісткових деформацій);
• УЗД органів черевної порожнини;
• спірометрія;
• ЕКГ (для виявлення порушень серцевої діяльності);
• ЕЕГ, КТ та МРТ головного мозку (з метою виявлення церебральних змін).

[27], [28], [29]

Диференціальна діагностика

Диференціальна діагностика покликана відрізнити синдром Хантера від інших видів мукополісахарідозаов (синдромів Херлера, Шейе, Гурлера і ін.), Ліпохондродистрофія (гаргоілізм), множинним дефіцитом сульфатази (мукосульфатідозом) і т.д.

Лікування синдрому Хантера

Через вроджену природи патології лікування синдрому Хантера зосереджено на паліативної терапії - щоб зменшити наслідки погіршення багатьох функцій організму. Тобто підтримує і симптоматичне лікування часто фокусується на серцево-судинні ускладнення і проблеми з дихальними шляхами. Наприклад, оперативне лікування у вигляді видалення мигдалин і аденоїдів може відкрити дихальні шляхи дитини і допомогти полегшити респіраторні ускладнення. Однак хвороба прогресує, і тканини не стають нормальними, так що проблеми можуть повернутися.

Протягом довгого часу найбільш ефективним підходом була трансплантація кісткового мозку трансплантата або гемопоетичних стовбурових клітин - як нового джерела відсутнього ферменту I2S. Пересадка кісткового мозку може поліпшити або зупинити прогресування деяких фізичних симптомів на початкових стадіях захворювання, але при прогресуючої когнітивної дисфункції даний метод даремний. Тому такі операції при синдромі Хантера проводяться рідко.

Зараз упор робиться на ферментозаместітельной терапію, тобто тривале (а в даному випадку довічне) введення екзогенного ферменту I2S. Основне ліки при даному синдромі - препарат Елапраза (ELAPRASE), який містить аналогічний ендогенному рекомбінатние лізосомальних фермент ідурсульфазу. Це лікарський засіб пройшов клінічні випробування в 2006 році і схвалено FDA.

Пацієнтам дитячого і підліткового віку Елапразу необхідно вводити інфузійно в вену раз в тиждень - з розрахунку 0,5 мг на кожний кілограм маси тіла. Можливі побічні дії проявляються шкірними реакціями, головними болями і запамороченням, тремором, приливами жару до голови, стрибками артеріального тиску, порушеннями ЧСС, задишкою, спазмами бронхів, болями в суглобах і абдомінальної області, набряком м'яких тканин та ін.

Важливою частиною лікування синдрому Хантера є фізіотерапевтичне лікування: правильно підібраний комплекс ЛФК сприяє збереженню рухливості суглобів на ранніх стадіях хвороби, а електрофорез і магнітотерапія допомагають знизити інтенсивність суглобових болів. Також призначаються симптоматичні засоби і вітаміни для підтримки роботи серцево-судинної системи, легенів, печінки, кишечника і т.д.

Профілактика

Профілактика вроджених синдромів, до яких відносяться мукополісахаридози, можлива тільки шляхом пренатальної діагностики, а також генетичного обстеження майбутніх батьків при плануванні вагітності і консультування сімей, де вже є хвора дитина.

Для деяких дітей з синдромом Хантера профілактикою або затримкою розвитку серйозних наслідків патології може бути раннє діагностування, хоча навіть ферментозаместітельной терапія не може вилікувати генетичний дефект.

[30], [31], [32], [33]

Прогноз

Хоча лікування може збільшити тривалість життя дітей з даною патологією і поліпшити її якість, хворі, які мають синдром Хантера у важкій формі, вмирають, не доживши до 15 років. А при відсутності психічних симптомів такі пацієнти з важкою інвалідністю можуть прожити удвічі довше.