Синдром Туретта: лікування

Перш за все лікар повинен прийняти рішення - показано чи лікування синдрому Туретта при даній тяжкості симптомів. Випробування ліків при синдромі Туретта утруднені хвилеподібним плином із загостреннями і ремісіями, які не обов'язково виникають під впливом лікарських засобів. На короткочасні коливання вираженості симптомів не обов'язково реагувати негайно змінювати лікування синдрому Туретта. Загальна мета лікування полягає в частковому ослабленні симптомів: повне медикаментозне придушення тиків малоймовірно і пов'язане з виникненням побічних ефектів.

Необхідні спеціальні освітні програми для хворого, його родини і шкільного персоналу, що сприяють розумінню особливостей захворювання і розвитку толерантності до симптомів. Коморбідних розлади можуть бути основною причиною дискомфорту і порушення соціальної адаптації. Адекватне лікування коморбідних ДВГ, ОКР, тривоги і депресії іноді зменшує вираженість тиків, ймовірно, за рахунок поліпшення психологічного стану хворого і ослаблення стресу.

Нейролептики та інші антидофамінергічні засоби

Майже три десятиліття антагоністи дофамінових D2-pецепторов, такі як галоперидол і пімозид - основне лікування синдрому Туретта. Приблизно у 70% хворих ці препарати спочатку призводять до клінічно значимого пригнічення тиків. Однак тривалі спостереження показують, що тільки у меншості з них зберігається стійке поліпшення. Протягом багатьох років галоперидол був засобом вибору при синдромі Туретта - частково через те, що це був препарат, який опинився успішним при синдромі Туретта, а також тому, що його вважали більш безпечним, ніж пімозид.

Лікування синдрому Туретта проводиться і іншими ефективними антідофамінергіческім засобами, в тому числі Флуфеназін і сульпірид, рисперидоном і Тетрабеназин. При застосуванні флуфеназину - нейролептика фенотиазинового ряду - отримані обнадійливі результати в відкритих дослідженнях. Повідомлялося і про ефективність при тиках сулитіріда - селективного антагоніста дофамінових D2-peцепторов, що має структурну схожість з метоклопрамідом. Однак при застосуванні препарату суттєвою проблемою можуть стати побічні ефекти, пов'язані зі збільшенням продукції пролактину. Неоднозначні результати отримані при лікуванні дітей і підлітків з синдромом Туретта тіаприд, близьким за структурою до сульпірид. Тетрабеназин, що виснажують пресинаптические запаси моноамінів, виявився помірно ефективним при синдромі Туретта у відкритому дослідженні. Однак при його застосуванні відзначені істотні побічні ефекти: паркінсонізм - в 28,5% випадків і депресія - в 15% випадків.

Нещодавно в практику лікування психічних захворювань введено нове покоління нейролептиків. У цю групу входять клозапин, рисперидон, оланзапін, кветіапін, зипразидон. Лікування синдрому Туретта клозапином виявилося неефективним, проте при застосуванні рисперидону в декількох відкритих дослідженнях отримані обнадійливі результати. Спорідненість рисперидону до дофамінових D2-peцепторам приблизно в 50 разів вище, ніж у клозапина. Частота екстрапірамідних побічних ефектів і пізньої дискінезії при застосуванні рисперидону нижче, ніж у типових нейролептиків. Однак порівняльне дослідження ефективності рисперидону та інших нейролептиків не проводилося. Таким чином, в даний час основна перевага рисперидону полягає в його кращій переносимості і більшої безпеки.

У подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні показана ефективність при синдромі Туретта оланзапина ізіпразідона. До теперішнього часу не проведено дослідження ефективності кветиапина при синдромі Туретта, хоча деякі лікарі повідомляли про його успішне застосування. Однак в цілому роль цих атипових нейролептиків в лікуванні синдрому Туретта залишається неясною.

Механізм дії

Хоча нейролептики надають складне вплив на багато типів рецепторів, що відносяться до різних нейромедіаторних систем, їх основний механізм дії при синдромі Туретта, ймовірно, пов'язаний з блокадою дофамінових D2-peuerrropostrong в головному мозку. Ця здатність властива всім нейролептиків, переважною тики. Пімозид і флуфеназин, крім того, блокують кальцієві канали - це може бути причиною змін ЕКГ, що спостерігаються при лікуванні цими препаратами. Рисперидон має в два рази більше низьку спорідненість до дофамінових D2-peцепторам, але в 500 разів сильніше блокує серотонінові 5-НТ 2-рецептори, ніж галоперидол. Тетрабеназин зменшує запаси дофаміну в пресинаптичних везикулах.

Побічні ефекти

Побічні ефекти часто обмежують терапевтичний потенціал нейролептиків і є причиною низької коплаентності хворих і припинення лікування. Такі побічні ефекти, як втомлюваність, інтелектуальна тупість, зниження пам'яті можуть бути причиною низької працездатності і зниження успішності в школі. Збільшення ваги підсилює незадоволеність пацієнта своїм зовнішнім виглядом (на додаток до тих проблем, які породжує саме захворювання). Нещодавно повідомлялося про порушення функції печінки у молодих чоловіків, що приймали рисперидон, яке розвинулося слідом за появою надмірної ваги. При ультразвуковому дослідженні були виявлені ознаки жирової інфільтрації печінки. Екстрапірамідні побічні ефекти, мабуть, пов'язані з блокадою дофамінових D2-peцепторов в хвостатому ядрі і чорної субстанції і включають акатіеію, паркінсонізм і м'язову дистонію. У дослідженнях у дорослих пацієнтів екстрапірамідні побічні ефекти відзначалися порівняно рідко, тоді як у дітей виявлено підвищений ризик дістопіі. Секреція пролактину знаходиться під гальмівним тонічним контролем дофаминергической системи і посилюється при прийомі блокаторів дофамінових рецепторів. Збільшений рівень пролактину буває причиною набухання молочних залоз, галакторея, аменореї, сексуальної дисфункції. Рівень пролактину може бути корисним орієнтиром при лікуванні пімозидом: він дозволяє своєчасно обмежити дозу препарату і попередити екстрапірамідні побічні ефекти. При прийомі нейролептиків більше 1 року у 10-20% хворих розвивається пізня діскінееіі. Її він вищий у дітей, літніх жінок, афроамериканців, пацієнтів з афективними розладами. Пізню діскінееіі буває важко розпізнати на тлі тиків. Описані випадки розвитку шкільної фобії у дітей після початку нейролептической терапії. Частим побічним ефектом нейролептиків є дисфорія, однак справжня депресія представляє собою істотну проблему лише при прийомі Тетрабеназин. При прийомі пімозиду відзначені зміни ЕКГ (подовження інтервалу QTc). Це змусило експертів рекомендувати регулярний контроль ЕКГ і обмежити добову дозу препарату, яка не повинна перевищувати 10 мг. Крім того, при прийомі пімозиду в дозі, що перевищує 20 мг / сут, підвищується ризик епілептичних припадків.

Протипоказання

Нейролептики протипоказані при хворобі Паркінсона, пригніченні ЦНС і гіперчутливості до препаратів. Застосовувати нейролептики при вагітності і в період грудного вигодовування не рекомендується - в цих обставинах препарати можуть бути використані тільки при дуже важких тиках, коли користь від їх придушення може переважувати ризик для дитини. Пімозид і, можливо, флуфеназин здатні викликати порушення функції серцево-судинної системи за рахунок блокади кальцієвих каналів. Пімозид протипоказаний при вродженому синдромі подовження QT, порушеннях серцевого ритму. Його не можна поєднувати з антибіотиками-макролідами (кларитроміцином, еритроміцином, азитроміцином, диритромицин) або іншими препаратами, які подовжують інтервал QT

Токсична дія

При передозуванні нейролептика можливі епілептичні припадки, порушення серцевого ритму і інші небезпечні для життя стану. Злоякісний нейролептичний синдром зустрічається рідко, але є серйозною небезпекою і може розвинутися навіть при прийомі звичайних терапевтичних доз препаратів. Можливі також падіння артеріального тиску, седативний ефект і важкі екстрапірамідні ускладнення, такі як гостра дистонія і ригідність. Повідомлялося про випадки раптової смерті хворих на шизофренію при прийомі пімоеіда високих доз (80 мг / добу).

[1], [2]

Агоніст альфа2-адренорецепторів

Колиндяни і гуанфацин застосовуються, головним чином, в якості гіпотензивних засобів. Однак клонидин вже протягом ряду років використовується для лікування тиків і ДВГ. Багатьма клініцистами клонидин розглядається як засіб першого вибору, оскільки він не викликає важких неврологічних ускладнень, таких як ранні екстрапірамідні синдроми або пізня дискінезія. Проте, як показали плацебо-контрольовані дослідження, у деяких хворих він неефективний або надає лише частковий ефект. Найбільший вплив клонідин надає на моторні тики. Ефект клонидина часто буває відставленим і проявляється лише через 3-6 тижнів. Але основна користь при застосуванні клонідину полягає в поліпшенні супутніх поведінкових порушень, таких як гіперактивність, підвищена вразливість, порушення сну, агресивність, які часто зустрічаються у хворих з синдромом Туретта і ДВГ. Однак багато хворих не можуть переносити клонидин через седативного ефекту і ортостатичноїгіпотензії. Особливу занепокоєність викликає можливість розвитку важких симптомів при раптовому припиненні прийому препарату (наприклад, через низьку комплаентности хворого) і також недавні повідомлення про випадки раптової смерті дітей, які брали клонідин.

Нещодавно доведено, що лікування синдрому Туретта і ДВГ гуанфацином може бути більш ефективним, і викликає менше побічних ефектів, ніж клонідин. Здатність гуанфацину зменшувати і супутні поведінкові порушення була доведена не тільки у відкритих, але і в плацебо-контрольованих дослідженнях.

Механізм дії

У меншій дозі клонідин надає стимулюючу дію на пресинаптичні альфа2-адренорецептори, які виконують функцію ауторецепторов. У більш високих дозах він стимулює і постсинаптичні рецептори. Механізм дії препарату пов'язують зі здатністю гальмувати вивільнення норадреналіну. Крім впливу на норадренергічну систему, він, ймовірно, надає непряме дію і на активність дофамінергічних систем, про що свідчать дослідження рівня гомованільной кислоти - ГМК.

Побічні ефекти

Основні побічні ефекти клонідину - сонливість, запаморочення, брадикардія, запори, сухість у роті і збільшення ваги. Іноді незабаром після початку лікування у дітей проявляються дратівливість і дисфорія. Відзначено випадки появи або посилення депресії. При раптовому припиненні прийому клонідину може виникати рикошетне підвищення артеріального тиску, тахікардія, психомоторне збудження, м'язові болі, посилене потовиділення, слинотеча і, можливо, Маніакально подібне стан. Описані випадки різкого посилення тиків при скасуванні клонідину, яке тривало зберігалося, незважаючи на повторне призначення клонідину. Повідомлялося про декілька випадків раптової смерті у дітей на тлі прийому клонідину або після його припинення. Однак в більшості цих випадків причиною смерті могли послужити і інші чинники, при цьому роль клонидина залишилася неясною.

Протипоказання

Призначення клонідину слід уникати у хворих із захворюваннями міокарда або клапанів серця (особливо з обмеженням викиду лівого шлуночка), синкопальними станами і брадикардією. Відносне протипоказання - захворювання нирок (через підвищений ризик кардіоваскулярних захворювань). До лікування необхідно ретельне обстеження для виявлення серцево-судинних розладів, а під час лікування - рекомендується регулярний контроль пульсу, артеріального тиску та ЕКГ.

Токсична дія

Серйозні побічні ефекти можуть виникати при раптовій відміні або передозуванні клонідину. У дітей в цих ситуаціях можливі особливо важкі ускладнення. Синдром відміни нерідко виникає в тому випадку, коли батьки не розуміють важливості суворого дотримання рекомендацій лікаря, і дитина пропускає кілька прийомів препарату. Передозування може виникати через те, що таблетки клонідину плутають з таблетками іншого препарату, наприклад, метилфенидата, в результаті дитина приймає три таблетки замість однієї. Токсичний ефект у дітей може надати навіть мінімальна доза клонідину (наприклад, 0,1 мг). Симптоми передозування включають брадикардію, пригнічення центральної нервової системи, артеріальну гіпертензію, змінну гіпотензією, пригнічення дихання і гіпотермію.

[3], [4]

Лікування синдрому Туретта іншими лікарськими засобами

Хоча трициклічні антвдепрессанги лише в невеликому ступені послаблюють тики, вони корисні в лікуванні хворих з легкими тиками, що страждають також ДВГ, депресією або тривогою. Трициклічніантидепресанти рекомендуються також в тих випадках, коли тики супроводжуються нічним енурезом або порушенням сну. При їх застосуванні можливий розвиток тахікардії та змін ЕКГ (збільшення інтервалів QRS, PR, QTc) з потенційним ризиком кардіотоксичного ефекту. Тому потрібен регулярний контроль ЕКГ, рівня препарату в плазмі, життєво важливих показників. Необхідно враховувати і можливість взаємодії трициклічнихантидепресантів з іншими лікарськими засобами. Повідомлялося про семи випадках раптової смерті, можливо, пов'язаних з прийомом дезипраміну і имипрамина. Селегилин також може бути корисним при поєднанні тиків і ДВГ.

У відкритих дослідженнях показано, що нікотин може підсилювати дію нейролептиків на моторні і вокальні тики при синдромі Туретта. Вчені відзначили істотне зменшення тяжкості тиків після 24 годин застосування пластиру з нікотином. Поліпшення зберігалося в середньому 11 днів (якщо не порушувалося лікування синдрому Туретта). В інших відкритих дослідженнях подібні результати отримані при використанні нікотинового пластиру в якості монотерапії при синдромі Туретта. Відомо, що нікотин впливає на багато нейромедіаторні системи. Стимулюючи нікотинові ацетилхолінові рецептори, він підсилює вивільнення бета-ендорфіну, дофаміну, серотоніну, норадреналіну, ацетилхоліну і кортикостероїдів. Однак механізм, за допомогою якого нікотин посилює дію нейролептиків при синдромі Туретта, залишається неясним. Потенціюючу вплив нікотину можна заблокувати антагоністом нікотинових рецепторів мекаміламін.

Лікування синдрому Туретта ліками бензодіазепінового ряду найбільш ефективне при застосуванні клоназепама. Клоназепам може застосовуватися:

1. в якості монотерапії для придушення тиків, особливо моторних;
2. для лікування супутніх тривожних розладів, в тому числі панічних атак;
3. як засіб, що підсилює ефект нейролептиків.

У відкритих дослідженнях позитивну дію при синдромі Туретта відзначено і у деяких інших препаратів: налокосона, антиандрогенних засобів, антагоністів кальцію, літію і карбамазепіну. У подвійних сліпих плацебо-контрольованих дослідженнях відзначена помірна ефективність баклофену і агоніста дофамінових рецепторів перголід. Ін'єкції ботулотоксину використовувалися для лікування декількох випадків важкої копролалія.