Синдром Туретта - Лікування

Перш за все, лікар повинен вирішити, чи показано лікування синдрому Туретта за даної тяжкості симптомів. Випробування препаратів для лікування синдрому Туретта ускладнюються хвилеподібним перебігом із загостреннями та ремісіями, які не обов'язково виникають під впливом препаратів. Короткочасні коливання тяжкості симптомів не обов'язково вимагають негайних змін у лікуванні синдрому Туретта. Загальна мета лікування полягає в частковому полегшенні симптомів: повне медикаментозне придушення тиків малоймовірне та пов'язане з виникненням побічних ефектів.

Для пацієнта, його родини та шкільного персоналу необхідні спеціальні освітні програми, щоб сприяти розумінню хвороби та розвитку толерантності до симптомів. Супутні розлади можуть бути основною причиною дискомфорту та порушення соціальної адаптації. Адекватне лікування супутніх СДУГ, обсесивно-компульсивного розладу, тривоги та депресії іноді зменшує тяжкість тиків, ймовірно, завдяки покращенню психологічного стану пацієнта та зняттю стресу.

Нейролептики та інші антидофамінергічні засоби

Протягом майже трьох десятиліть антагоністи дофамінових D2-рецепторів, такі як галоперидол і пімозид, були основою лікування синдрому Туретта. Приблизно у 70% пацієнтів ці препарати спочатку викликають клінічно значуще пригнічення тиків. Однак тривале спостереження показує, що лише у меншості спостерігається стійке покращення. Протягом багатьох років галоперидол був препаратом вибору для лікування синдрому Туретта, частково тому, що саме цей препарат довів свою ефективність при синдромі Туретта, а також тому, що його вважали безпечнішим за пімозид.

Синдром Туретта також лікують іншими ефективними антидофамінергічними засобами, включаючи флуфеназин та сульпірид, рисперидон і тетрабеназин. Обнадійливі результати були отримані у відкритих дослідженнях флуфеназину, фенотіазинового нейролептика. Сулітирид, селективний антагоніст дофамінових D2-рецепторів, структурно споріднений з метоклопрамідом, також повідомлявся про ефективність при тиках. Однак побічні ефекти, пов'язані зі збільшенням вироблення пролактину, можуть стати значною проблемою при використанні препарату. Неоднозначні результати були отримані при лікуванні дітей та підлітків із синдромом Туретта тіапридом, який структурно споріднений із сульпіридом. Тетрабеназин, який виснажує пресинаптичні запаси моноамінів, був помірно ефективним при синдромі Туретта у відкритому дослідженні. Однак при його застосуванні були відзначені значні побічні ефекти: паркінсонізм у 28,5% випадків та депресія у 15% випадків.

Нещодавно в практику лікування психічних захворювань було впроваджено нове покоління нейролептиків. До цієї групи належать клозапін, рисперидон, оланзапін, кветіапін та зипразидон. Лікування синдрому Туретта клозапіном виявилося неефективним, проте в кількох відкритих дослідженнях рисперидона отримано обнадійливі результати. Спорідненість рисперидону до дофамінових D2-рецепторів приблизно в 50 разів вища, ніж у клозапіну. Частота екстрапірамідних побічних ефектів та пізньої дискінезії при застосуванні рисперидону нижча, ніж при застосуванні типових нейролептиків. Однак порівняльне дослідження ефективності рисперидону та інших нейролептиків не проводилося. Таким чином, наразі основною перевагою рисперидону є його краща переносимість та більша безпека.

Подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження показало ефективність оланзапіну ізіпразидону при синдромі Туретта. Наразі немає досліджень щодо ефективності кветіапіну при синдромі Туретта, хоча деякі лікарі повідомляли про успіх його застосування. Однак загальна роль цих атипових антипсихотиків у лікуванні синдрому Туретта залишається неясною.

Механізм дії

Хоча антипсихотичні препарати мають складний вплив на багато типів рецепторів, що належать до різних нейромедіаторних систем, їхній основний механізм дії при синдромі Туретта, ймовірно, пов'язаний з блокуванням дофамінових D2-рецепторів у мозку. Ця здатність притаманна всім антипсихотичним препаратам, що пригнічують тики. Пімозид і флуфеназин також блокують кальцієві канали – це може бути причиною змін на ЕКГ, що спостерігаються при лікуванні цими препаратами. Рисперидон має вдвічі нижчу спорідненість до дофамінових D2-рецепторів, але в 500 разів потужніше блокує серотонінові 5-HT2-рецептори, ніж галоперидол. Тетрабеназин зменшує запаси дофаміну в пресинаптичних везикулах.

Побічні ефекти

Побічні ефекти часто обмежують терапевтичний потенціал нейролептиків і є причиною низького дотримання пацієнтами режиму лікування та припинення лікування. Такі побічні ефекти, як втома, інтелектуальна тупість та втрата пам'яті, можуть бути причиною низької успішності та поганої успішності в школі. Збільшення ваги посилює невдоволення пацієнта своєю зовнішністю (на додаток до проблем, спричинених самим захворюванням). Нещодавно у молодих чоловіків, які приймали рисперидон, повідомлялося про порушення функції печінки, яке розвинулося після появи надмірної ваги. Ультразвукове дослідження виявило ознаки жирової дистрофії печінки. Екстрапірамідні побічні ефекти, очевидно, пов'язані з блокадою дофамінових D2-рецепторів у хвостатому ядрі та чорній субстанції та включають акатію, паркінсонізм та м'язову дистонію. У дослідженнях на дорослих екстрапірамідні побічні ефекти спостерігалися відносно рідко, тоді як у дітей було виявлено підвищений ризик дистопії. Секреція пролактину знаходиться під гальмівним тонічним контролем дофамінергічної системи та посилюється при прийомі блокаторів дофамінових рецепторів. Підвищений рівень пролактину може спричинити набряк молочних залоз, галакторею, аменорею та сексуальну дисфункцію. Рівень пролактину може бути корисним орієнтиром для терапії пімозидом: він дозволяє своєчасно обмежити дозу препарату та запобігти екстрапірамідним побічним ефектам. При прийомі нейролептиків більше 1 року пізня дискінезія розвивається у 10-20% пацієнтів. Її ризик вищий у дітей, літніх жінок, афроамериканців та пацієнтів з афективними розладами. Пізню дискінезію може бути важко розпізнати на тлі тиків. Описано випадки шкільної фобії у дітей після початку нейролептичної терапії. Дисфорія є поширеним побічним ефектом нейролептиків, але справжня депресія є значною проблемою лише при прийомі тетрабеназину. При прийомі пімозиду відзначалися зміни ЕКГ (подовження інтервалу QTc). Це спонукало експертів рекомендувати регулярний моніторинг ЕКГ та обмеження добової дози препарату не більше ніж 10 мг. Крім того, при прийомі пімозиду в дозі, що перевищує 20 мг/добу, зростає ризик епілептичних нападів.

Протипоказання

Нейролептики протипоказані при хворобі Паркінсона, пригніченні ЦНС та підвищеній чутливості до лікарських засобів. Не рекомендується застосовувати нейролептики під час вагітності та годування груддю – за цих обставин препарати можна застосовувати лише при дуже тяжких тиках, коли користь від їх придушення може переважати ризик для дитини. Пімозид та, можливо, флуфеназин можуть спричинити серцево-судинну дисфункцію внаслідок блокади кальцієвих каналів. Пімозид протипоказаний при вродженому синдромі подовженого інтервалу QT, порушеннях серцевого ритму. Його не можна поєднувати з макролідними антибіотиками (кларитроміцин, еритроміцин, азитроміцин, диритроміцин) або іншими препаратами, що подовжують інтервал QT.

Токсичний ефект

Передозування нейролептиків може призвести до епілептичних нападів, серцевих аритмій та інших станів, що загрожують життю. Злоякісний нейролептичний синдром зустрічається рідко, але є серйозним і може розвинутися навіть при застосуванні звичайних терапевтичних доз препаратів. Також можливі зниження артеріального тиску, седативний ефект та тяжкі екстрапірамідні ускладнення, такі як гостра дистонія та ригідність. Повідомлялося про випадки раптової смерті у пацієнтів із шизофренією при прийомі пімоеїду у високих дозах (80 мг/добу).

[ 1 ], [ 2 ]

Агоністи альфа2-адренергічних рецепторів

Клонідин та гуанфацин використовуються переважно як антигіпертензивні засоби. Однак клонідин вже кілька років використовується для лікування тиків та СДУГ. Багато клініцистів вважають клонідин препаратом першого вибору, оскільки він не викликає серйозних неврологічних ускладнень, таких як ранні екстрапірамідні синдроми або пізня дискінезія. Однак плацебо-контрольовані дослідження показали, що він неефективний або лише частково ефективний у деяких пацієнтів. Клонідин має найбільший вплив на моторні тики. Ефект клонідину часто затримується і проявляється лише через 3-6 тижнів. Однак головною перевагою клонідину є покращення супутніх поведінкових розладів, таких як гіперактивність, підвищена вразливість, порушення сну та агресія, які є поширеними у пацієнтів із синдромом Туретта та СДУГ. Однак багато пацієнтів не переносять клонідин через його седативний ефект та ортостатичну гіпотензію. Особливе занепокоєння викликає можливість розвитку важких симптомів, якщо препарат раптово припинити (наприклад, через погану комплаєнс пацієнта) та нещодавні повідомлення про раптову смерть у дітей, які приймали клонідин.

Нещодавно було показано, що лікування синдрому Туретта та СДУГ гуанфацином може бути ефективнішим та викликати менше побічних ефектів, ніж клонідин. Здатність гуанфацину зменшувати пов'язані з ним поведінкові розлади була доведена не лише у відкритих, але й у плацебо-контрольованих дослідженнях.

Механізм дії

У низьких дозах клонідин має стимулюючий вплив на пресинаптичні альфа2-адренорецептори, які функціонують як ауторецептори. У вищих дозах він також стимулює постсинаптичні рецептори. Механізм дії препарату пов'язаний зі здатністю пригнічувати вивільнення норадреналіну. Окрім впливу на норадренергічну систему, він, ймовірно, має опосередкований вплив на активність дофамінергічних систем, що підтверджується дослідженнями рівня гомованілової кислоти - ГМА.

Побічні ефекти

Основними побічними ефектами клонідину є сонливість, запаморочення, брадикардія, запор, сухість у роті та збільшення ваги. У дітей іноді розвиваються дратівливість та дисфорія невдовзі після початку лікування. Повідомлялося про випадки появи або погіршення депресії. Різке припинення прийому клонідину може спричинити зворотне підвищення артеріального тиску, тахікардію, психомоторне збудження, біль у м'язах, підвищене потовиділення, слиновиділення та, можливо, маніакальний стан. Описано випадки різкого посилення тиків після припинення прийому клонідину, які зберігалися протягом тривалого часу, незважаючи на повторне введення клонідину. Повідомлялося про кілька випадків раптової смерті у дітей під час або після застосування клонідину. Однак у більшості цих випадків інші фактори могли сприяти смерті, і роль клонідину залишається неясною.

Протипоказання

Клонідину слід уникати пацієнтам із захворюваннями міокарда або клапанів серця (особливо з обмеженням викиду лівого шлуночка), синкопе та брадикардією. Захворювання нирок (через підвищений ризик серцево-судинних захворювань) є відносним протипоказанням. Перед лікуванням необхідне ретельне обстеження на наявність серцево-судинних порушень, а під час лікування рекомендується регулярний моніторинг пульсу, артеріального тиску та ЕКГ.

Токсичний ефект

Серйозні побічні ефекти можуть виникнути при раптовому відміні або передозуванні клонідину. Діти можуть бути особливо вразливими в таких ситуаціях. Синдром відміни часто виникає, коли батьки не розуміють важливості суворого дотримання вказівок лікаря, і дитина пропускає кілька доз препарату. Передозування може виникнути, коли таблетки клонідину плутають з таблетками іншого препарату, такого як метилфенідат, в результаті чого дитина приймає три таблетки замість однієї. Навіть мінімальні дози клонідину (наприклад, 0,1 мг) можуть мати токсичний ефект у дітей. Симптоми передозування включають брадикардію, пригнічення ЦНС, гіпертензію, що чергується з гіпотензією, пригнічення дихання та гіпотермію.

[ 3 ], [ 4 ]

Лікування синдрому Туретта іншими препаратами

Хоча трициклічні антидепресанти лише незначно зменшують тики, вони корисні для лікування пацієнтів з легкими тиками, які також страждають від хвороби серця (ВСС), депресії або тривоги. Трициклічні антидепресанти також рекомендуються, коли тики супроводжуються нічним енурезом або порушеннями сну. Їх застосування може спричинити тахікардію та зміни ЕКГ (збільшення інтервалів QRS, PR, QTc) з потенційним ризиком кардіотоксичності. Тому необхідний регулярний моніторинг ЕКГ, рівня препарату в плазмі та життєво важливих показників. Слід також враховувати можливість взаємодії між трициклічними антидепресантами та іншими препаратами. Повідомлялося про сім випадків раптової смерті, можливо пов'язаних із застосуванням дезипраміну та іміпраміну. Селегілін також може бути корисним при поєднанні тиків та ВСС.

Відкриті дослідження показали, що нікотин може посилювати дію нейролептиків на моторні та вокальні тики при синдромі Туретта. Вчені відзначили значне зниження тяжкості тиків після 24 годин використання нікотинового пластиру. Покращення тривало в середньому 11 днів (якщо лікування синдрому Туретта не було порушено). В інших відкритих дослідженнях аналогічні результати були отримані при використанні нікотинового пластиру як монотерапії синдрому Туретта. Відомо, що нікотин впливає на багато нейромедіаторних систем. Стимулюючи нікотинові ацетилхолінові рецептори, він збільшує вивільнення бета-ендорфіну, дофаміну, серотоніну, норадреналіну, ацетилхоліну та кортикостероїдів. Однак механізм, за допомогою якого нікотин посилює дію нейролептиків при синдромі Туретта, залишається незрозумілим. Потенціюючу дію нікотину може блокувати антагоніст нікотинових рецепторів мекаміламін.

Лікування синдрому Туретта бензодіазепіновими препаратами є найефективнішим при застосуванні клоназепаму. Клоназепам можна використовувати:

1. як монотерапія для придушення тиків, особливо рухових;
2. для лікування супутніх тривожних розладів, включаючи панічні атаки;
3. як засіб посилення дії нейролептиків.

У відкритих дослідженнях також було показано, що кілька інших препаратів мають позитивний вплив при синдромі Туретта: налоксон, антиандрогени, антагоністи кальцію, літій та карбамазепін. Баклофен та агоніст дофамінових рецепторів перголід виявилися помірно ефективними у подвійних сліпих плацебо-контрольованих дослідженнях. Ін'єкції ботулотоксину використовувалися для лікування кількох випадків тяжкої копролалії.