Синдром Туретта - Що відбувається?

Патогенез синдрому Туретта

Генетика

Вважається, що синдром Туретта успадковується як моногенне аутосомно-домінантне захворювання з високою (але не повною) пенетрантністю та варіабельною експресивністю патологічного гена, що виражається в розвитку не тільки синдрому Туретта, але й, можливо, обсесивно-компульсивного розладу (ОКР), хронічних тиків - XT та транзиторних тиків - TT. Генетичний аналіз показує, що XT (і, можливо, TT) може бути проявом того ж генетичного дефекту, що й синдром Туретта. Дослідження близнюків показало, що рівень конкорданції вищий у монозиготних парах (77-100% для всіх варіантів тиків), ніж у дизиготних парах - 23%. Водночас у однояйцевих близнюків спостерігається значна дискордантність у тяжкості тиків. Наразі проводиться аналіз генетичного зчеплення для виявлення хромосомної локалізації можливого гена синдрому Туретта.

Дисфункція базальних гангліїв

Вважається, що базальні ганглії в першу чергу задіяні в патологічному процесі синдрому Туретта. Рухові розлади, такі як хвороба Паркінсона та хорея Хантінгтона, пов'язані з дисфункцією базальних гангліїв. Накопичуються дані нейровізуалізаційних досліджень, які вказують на наявність структурних або функціональних змін у базальних гангліях у пацієнтів із синдромом Туретта. Наприклад, об'єм базальних гангліїв (особливо сочевицеподібного ядра, яке регулює рух) з лівого боку у пацієнтів із синдромом Туретта був дещо меншим, ніж у контрольній групі. Крім того, у багатьох пацієнтів із синдромом Туретта асиметрія базальних гангліїв, яка зазвичай виявляється, відсутня або є зворотною. В іншому дослідженні було виявлено значне зниження активності в базальних гангліях з правого боку у 5 з 6 пацієнтів із синдромом Туретта, але у жодного зі здорових контрольних груп. Дослідження 50 пацієнтів із синдромом Туретта виявило гіпоперфузію в лівому хвостатому ядрі, передній появичній долі та дорсолатеральній префронтальній корі зліва.

У кількісному МРТ-дослідженні монозиготних пар, дискордантних за тяжкістю тиків, у близнюків з більш тяжким захворюванням спостерігалося відносне зменшення об'єму правого хвостатого ядра та лівого бічного шлуночка. Також було встановлено відсутність нормальної асиметрії бічних шлуночків. Об'єм інших структур мозку та ступінь їх асиметрії не відрізнялися між парами близнюків, але у всіх близнюків, конкордантних за орієнтацією руки, була відсутня нормальна асиметрія хвостатих ядер. У дослідженні монозиготних пар, дискордантних за тяжкістю синдрому Туретта, рівень зв'язування радіофармацевтику йодобенаміду, який блокує дофамінові D2-рецептори, у хвостатому ядрі близнюків з більш тяжкими симптомами був значно вищим, ніж у близнюків з легкими симптомами. Це дозволило нам припустити, що тяжкість тиків залежить від гіперчутливості дофамінових D2-рецепторів. З іншого боку, подібні дослідження серед близнюків вказують на важливість факторів навколишнього середовища, що впливають на фенотипічну експресію синдрому Туретта.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Нейрохімічні гіпотези

Роль дофамінергічної дисфункції в патогенезі синдрому Туретта підтверджується полегшенням симптомів під впливом блокаторів дофамінових рецепторів та їх посиленням під впливом речовин, що посилюють активність центральних моноамінергічних систем (L-ДОФА, психостимулятори). Посмертні дослідження вказують на збільшення кількості або самих дофамінергічних нейронів, або пресинаптичних зон зворотного захоплення дофаміну в хвостатому ядрі та путамені. Ці висновки підтверджуються дослідженням, яке виявило 37% збільшення накопичення ліганду, специфічно зв'язується з пресинаптичним транспортером дофаміну в стріатумі. Іншим результатом, який також підтверджує участь дофамінергічних систем, є зниження рівня гомованілової кислоти в спинномозковій рідині, що може відображати зниження циркуляції дофаміну в ЦНС.

Можливу дисфункцію норадренергічних систем вказують на терапевтичний ефект агоністів α2-адренергічних рецепторів та результати інших нейрохімічних досліджень. У дітей та дорослих із синдромом Туретта спостерігається сплющена крива секреції гормону росту у відповідь на клонідин. У пацієнтів із синдромом Туретта також спостерігається підвищений рівень NA та її основного метаболіту 3-метокси-4-гідроксифенілгліколю (MHPG) у спинномозковій рідині порівняно з контрольними групами та пацієнтами з обсесивно-компульсивним розладом (ОКР). Крім того, рівні адренокортикотропного гормону (АКТГ) у плазмі до та після люмбальної пункції та екскреція NA з сечею у пацієнтів із синдромом Туретта були вищими за норму. Рівні NA в сечі корелювали з оцінками тяжкості тиків.

Вчені виявили значно вищі концентрації кортикотропін-рилізинг-фактора (КРФ) у спинномозковій рідині пацієнтів із синдромом Туретта – порівняно з нормою та аналогічними показниками у пацієнтів з обсесивно-компульсивним розладом. Взаємодія між КРФ та НА у розвитку стресової реакції може пояснити посилення тиків при підвищеній тривожності та стресі.

Участь опіоїдної системи в патогенезі синдрому Туретта можлива через пошкодження ендогенних опіоїдних проекцій від стріатуму до блідого тіла та чорної субстанції. Цю думку підтверджують дані, що вказують на експресію динорфіну (ендогенного опіоїду) GAM-ергічними проекційними нейронами стріатуму, а також можливість індукції гена продинорфіну через D1-подібні дофамінові рецептори. З іншого боку, ген, що кодує препроенкефалін, знаходиться під тонічно-гальмівним впливом дофамінових D1-рецепторів. У пацієнтів із синдромом Туретта відзначені зміни вмісту динорфіну. У патогенезі синдрому Туретта також беруть участь інші нейромедіаторні системи: серотонінергічні, холінергічні, а також збуджувальні та гальмівні шляхи з амінокислотними медіаторами.

Екзогенні фактори

Дослідження монозиготних близнюків з різною тяжкістю симптомів синдрому Туретта показало, що близнюк з більш тяжкими симптомами мав меншу вагу при народженні, ніж близнюк з легшими симптомами. Інші екзогенні фактори, зокрема ті, що діють у перинатальному періоді (включаючи токсичні речовини, ліки матері, стрес матері), а також перегрів, кокаїн, психостимулятори або анаболічні стероїди, також можуть впливати на фенотипічний прояв синдрому Туретта. Інфекції, особливо бета-гемолітичний стрептокок групи А, також можуть відігравати певну роль.

Деякі вчені вважають, що аутоімунний нейропсихіатричний розлад може бути частковим вираженням хореї Сиденгама, яка зовні проявляється як синдром Туретта. До особливостей цього розладу належать: раптовий початок захворювання з розвитком симптомів обсесивно-компульсивного розладу (ОКР), надмірні рухи та/або гіперактивність, хвилеподібний перебіг з чергуванням загострень та ремісій, наявність анамнестичних або клінічних ознак нещодавно перенесеної стрептококової інфекції верхніх дихальних шляхів. Під час гострої фази неврологічне обстеження може виявити м'язову гіпотонію, дизартрію, хореєподібні рухи. Спостереження виявили підвищений рівень антинейрональних антитіл до хвостатого ядра у пацієнтів із синдромом Туретта, що узгоджується з відкриттям Хасбі підвищеного рівня антинейрональних антитіл при хореї Сиденгама. Недавні дослідження показали, що у деяких пацієнтів з ОКР та тиками, що почалися в дитинстві, є B-клітинний маркер, який раніше виявлявся при ревматизмі.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]