Синтез, секреція та метаболізм гормонів кори надниркових залоз

Відмінності між хімічною структурою основних стероїдних сполук, що синтезуються в надниркових залозах, зводяться до нерівномірного насичення атомів вуглецю та наявності додаткових груп. Для позначення стероїдних гормонів використовується не тільки систематична хімічна номенклатура (часто досить громіздка), але й тривіальні назви.

Вихідною структурою для синтезу стероїдних гормонів є холестерин. Кількість стероїдів, що виробляються, залежить від активності ферментів, що каталізують окремі стадії відповідних перетворень. Ці ферменти локалізовані в різних фракціях клітини – мітохондріях, мікросомах та цитозолі. Холестерин, що використовується для синтезу стероїдних гормонів, утворюється в самих надниркових залозах з ацетату та частково надходить у залозу з молекулами ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ) або ліпопротеїнів високої щільності (ЛПВЩ), що синтезуються в печінці. Різні джерела холестерину в цих клітинах мобілізуються по-різному за різних умов. Таким чином, збільшення продукції стероїдних гормонів за умов гострої стимуляції АКТГ забезпечується перетворенням невеликої кількості вільного холестерину, що утворюється в результаті гідролізу цих ефірів. Одночасно збільшується і синтез холестерину з ацетату. При тривалій стимуляції кори надниркових залоз синтез холестерину, навпаки, зменшується, а його основним джерелом стають ліпопротеїни плазми (на тлі збільшення кількості рецепторів ЛПНЩ). При абеталіпопротеїнемії (відсутність ЛПНЩ) надниркові залози реагують на АКТГ меншим, ніж зазвичай, вивільненням кортизолу.

У мітохондріях холестерин перетворюється на прегненолон, який є попередником усіх стероїдних гормонів хребетних. Його синтез є багатоетапним процесом. Він обмежує швидкість біосинтезу надниркових стероїдів і підлягає регуляції (АКТГ, ангіотензином II та калієм, див. нижче). У різних зонах кори надниркових залоз прегненолон зазнає різних перетворень. У клубочковій зоні він перетворюється переважно на прогестерон, а потім на 11-дезоксикортикостерон (ДОК), а в пучковій зоні — на 17a-оксипрегненолон, який служить попередником кортизолу, андрогенів та естрогенів. У шляху синтезу кортизолу 17a-гідроксипрогестерон утворюється з 17a-гідроксипрегненолону, який послідовно гідроксилюється 21- та 11 бета-гідроксилазами в 11-дезоксикортизол (кортексолон, або сполука S), а потім (у мітохондріях) в кортизол (гідрокортизон, або сполука F).

Основним продуктом клубочкової зони кори надниркових залоз є альдостерон, шлях синтезу якого включає проміжні стадії утворення прогестерону, DOC, кортикостерону (сполука B) та 18-гідроксикортикостерону. Останній під дією мітохондріальної 18-гідроксистероїддегідрогенази набуває альдегідної групи. Цей фермент присутній лише в клубочковій зоні. З іншого боку, в ньому відсутня 17α-гідроксилаза, що запобігає утворенню кортизолу в цій зоні. DOC може синтезуватися в усіх трьох зонах кори, але найбільша кількість виробляється в пучковій зоні.

Серед секреторних продуктів пучкової та ретикулярної зон також є С-19 стероїди з андрогенною активністю: дегідроепіандростерон (ДГЕА), дегідроепіандростерон сульфат (ДГЕА-S), андростендіон (та його 11β-аналог) та тестостерон. Всі вони утворюються з 17α-оксипрегненолону. У кількісному відношенні основними андрогенами надниркових залоз є ДГЕА та ДГЕА-S, які можуть перетворюватися один на одного в залозі. ДГЕА синтезується за участю 17α-гідроксилази, яка відсутня в клубочковій зоні. Андрогенна активність надниркових стероїдів зумовлена головним чином їх здатністю перетворюватися на тестостерон. Самі надниркові залози виробляють дуже мало цієї речовини, як і естрогенів (естрону та естрадіолу). Однак надниркові андрогени можуть служити джерелом естрогенів, що утворюються в підшкірному жирі, волосяних фолікулах та молочній залозі. У фетальній зоні кори надниркових залоз активність 3β-гідроксистероїддегідрогенази відсутня, і тому основними продуктами є ДГЕА та ДГЕА-С, які перетворюються в плаценті на естрогени, забезпечуючи 90% продукції естріолу та 50% естрадіолу та естрону в організмі матері.

Стероїдні гормони кори надниркових залоз зв'язуються з білками плазми різними способами. Що стосується кортизолу, то 90-93% гормону, присутнього в плазмі, зв'язується з ним. Близько 80% цього зв'язування відбувається за рахунок специфічного кортикостероїдзв'язуючого глобуліну (транскортину), який має високу спорідненість до кортизолу. Менша кількість гормону зв'язується з альбуміном і дуже невелика кількість - з іншими білками плазми.

Транскортин синтезується в печінці. Це глікозильований білок з відносною молекулярною масою близько 50 000, що зв'язує до 25 мкг% кортизолу у здорової людини. Тому при високих концентраціях гормону рівень вільного кортизолу вже не буде пропорційним його загальному вмісту в плазмі. Так, при загальній концентрації кортизолу в плазмі 40 мкг% концентрація вільного гормону (близько 10 мкг%) буде в 10 разів вищою, ніж при загальному рівні кортизолу 10 мкг%. Як правило, транскортин, завдяки своїй найбільшій спорідненості до кортизолу, зв'язується лише з цим стероїдом, але наприкінці вагітності до 25% стероїду, зв'язаного транскортином, представлено прогестероном. Природа стероїду в поєднанні з транскортином може також змінюватися при вродженій гіперплазії надниркових залоз, коли останні виробляють велику кількість кортикостерону, прогестерону, 11-дезоксикортизолу, DOC та 21-дезоксикортизолу. Більшість синтетичних глюкокортикоїдів слабо зв'язуються з транскортином. Його рівень у плазмі регулюється різними факторами (включаючи гормональні). Так, естрогени збільшують вміст цього білка. Гормони щитовидної залози мають подібну властивість. Підвищення рівня транскортину відзначається при цукровому діабеті та ряді інших захворювань. Наприклад, зміни печінки та нирок (нефроз) супроводжуються зниженням вмісту транскортину в плазмі. Синтез транскортину також може пригнічуватися глюкокортикоїдами. Генетично зумовлені коливання рівня цього білка зазвичай не супроводжуються клінічними проявами гіпер- або гіпокортицизму.

На відміну від кортизолу та ряду інших стероїдів, альдостерон не взаємодіє специфічно з білками плазми. Він дуже слабко зв'язується з альбуміном та транскортином, а також з еритроцитами. За фізіологічних умов лише близько 50% загальної кількості гормону зв'язується з білками плазми, причому 10% з нього пов'язане з транскортином. Тому при підвищенні рівня кортизолу та повному насиченні транскортином рівень вільного альдостерону може незначно змінюватися. Зв'язок альдостерону з транскортином міцніший, ніж з іншими білками плазми.

Андрогени надниркових залоз, за винятком тестостерону, зв'язуються переважно з альбуміном, і досить слабо. Тестостерон же майже повністю (98%) специфічно взаємодіє з тестостерон-естрадіол-зв'язуючим глобуліном. Концентрація останнього в плазмі зростає під впливом естрогенів та гормонів щитовидної залози та знижується під впливом тестостерону та СТГ.

Гідрофобні стероїди фільтруються нирками, але майже повністю (95% кортизолу та 86% альдостерону) реабсорбуються в канальцях. Їх виведення з сечею вимагає ферментативних перетворень, що підвищують їх розчинність. Вони переважно зводяться до переходу кетонних груп у карбоксильні та С-21 груп у кислі форми. Гідроксильні групи здатні взаємодіяти з глюкуроновою та сірчаною кислотами, що ще більше підвищує розчинність стероїдів у воді. Серед багатьох тканин, у яких відбувається їх метаболізм, найважливіше місце займає печінка, а під час вагітності – плацента. Частина метаболізованих стероїдів потрапляє у вміст кишечника, звідки вони можуть реабсорбуватися в незмінному або модифікованому вигляді.

Кортизол зникає з крові з періодом напіввиведення 70-120 хвилин (залежно від введеної дози). Близько 70% міченого гормону потрапляє з сечею за добу; 90% цього гормону виводиться з сечею протягом 3 днів. Близько 3% виявляється у калі. Незмінений кортизол становить менше 1% виведених мічених сполук. Першим важливим етапом деградації гормону є незворотне відновлення подвійного зв'язку між 4-м і 5-м атомами вуглецю. Ця реакція утворює в 5 разів більше 5α-дигідрокортизолу, ніж його 5β-форми. Під дією 3-гідроксистероїд цегідрогенази ці сполуки швидко перетворюються на тетрагідрокортизол. Окислення 11β-гідроксильної групи кортизолу призводить до утворення кортизону. В принципі, це перетворення є оборотним, але через меншу кількість кортизону, що виробляється наднирковими залозами, воно зміщується в бік утворення саме цієї сполуки. Подальший метаболізм кортизону відбувається подібно до метаболізму кортизолу та проходить стадії дигідро- та тетрагідроформ. Тому співвідношення між цими двома речовинами в сечі зберігається і для їхніх метаболітів. Кортизол, кортизон та їх тетрагідропохідні можуть зазнавати інших перетворень, включаючи утворення кортолів та кортолонів, кортолової та кортолової кислот (окиснення в 21-му положенні) та окиснення бічного ланцюга в 17-му положенні. Також можуть утворюватися β-гідроксильовані метаболіти кортизолу та інших стероїдів. У дітей, а також при ряді патологічних станів, цей шлях метаболізму кортизолу набуває першочергового значення. 5-10% метаболітів кортизолу складають С-19, 11-гідрокси та 17-кетостероїди.

Період напіввиведення альдостерону з плазми не перевищує 15 хвилин. Він майже повністю виводиться печінкою за один пасаж крові, і менше 0,5% нативного гормону виявляється в сечі. Близько 35% альдостерону виводиться у вигляді тетрагідроальдостерон глюкуроніду, а 20% - у вигляді альдостерон глюкуроніду. Цей метаболіт називається кислотолабільним, або 3-оксо-кон'югатом. Частина гормону виявляється в сечі у вигляді 21-дезокситетрагідроальдостерону, який утворюється з тетрагідроальдостерону, що виводиться з жовчю під впливом кишкової флори, і реабсорбується в кров.

Більше 80% андростендіону та лише близько 40% тестостерону виводиться за один прохід крові через печінку. Здебільшого андрогенні кон'югати потрапляють із сечею. Невелика їх частина виводиться через кишечник. ДГЕА-С може виводитися у незміненому вигляді. ДГЕА та ДГЕА-С здатні до подальшого метаболізму шляхом гідроксилювання в 7- та 16-положеннях або перетворення 17-кетогрупи на 17-гідроксигрупу. ДГЕА також незворотно трансформується в андростендіон. Останній може перетворюватися на тестостерон (переважно поза печінкою), а також на андростерон та етіохоланолон. Подальше відновлення цих стероїдів призводить до утворення андростандіолу та етіохоландіолу. Тестостерон у тканинах-мішенях перетворюється на 5α-дигідротестостерон, який незворотно інактивується, перетворюючись на 3α-андростандіол, або оборотно на 5α-андростендіон. Обидві ці речовини можуть трансформуватися в андростерон. Кожен із перелічених метаболітів здатний утворювати глюкуроніди та сульфати. У чоловіків тестостерон та андростендіон зникають з плазми у 2-3 рази швидше, ніж у жінок, що, ймовірно, пояснюється впливом статевих стероїдів на рівень тестостерон-естрадіол-зв'язуючого білка у плазмі.

Фізіологічні ефекти гормонів кори надниркових залоз та механізм їхньої дії

Сполуки, що виробляються наднирковими залозами, впливають на багато метаболічних процесів та функцій організму. Самі назви – глюко- та мінералокортикоїди – вказують на те, що вони виконують важливі функції в регулюванні різних аспектів метаболізму.

Надлишок глюкокортикоїдів збільшує утворення глікогену та вироблення глюкози печінкою, а також зменшує поглинання та використання глюкози периферичними тканинами. Це призводить до гіперглікемії та зниження толерантності до глюкози. Навпаки, дефіцит глюкокортикоїдів знижує вироблення глюкози печінкою та підвищує чутливість до інсуліну, що може призвести до гіпоглікемії. Ефекти глюкокортикоїдів протилежні ефектам інсуліну, секреція якого збільшується в умовах стероїдної гіперглікемії. Це призводить до нормалізації рівня глюкози в крові натщесерце, хоча порушена толерантність до вуглеводів може зберігатися. При цукровому діабеті надлишок глюкокортикоїдів погіршує порушену толерантність до глюкози та збільшує потребу організму в інсуліні. При хворобі Аддісона у відповідь на споживання глюкози вивільняється менше інсуліну (через незначне підвищення рівня цукру в крові), тому тенденція до гіпоглікемії пом'якшується, а рівень цукру натщесерце зазвичай залишається нормальним.

Стимуляція продукції глюкози печінкою під впливом глюкокортикоїдів пояснюється їхньою дією на процеси глюконеогенезу в печінці, вивільненням субстратів глюконеогенезу з периферичних тканин та глюконеогенним ефектом інших гормонів. Таким чином, у добре годованих адреналектомованих тварин базальний глюконеогенез зберігається, але втрачається його здатність до збільшення під впливом глюкагону або катехоламінів. У голодних тварин або тварин з цукровим діабетом адреналектомія призводить до зниження інтенсивності глюконеогенезу, яка відновлюється введенням кортизолу.

Під впливом глюкокортикоїдів активуються практично всі стадії глюконеогенезу. Ці стероїди збільшують загальний синтез білка в печінці зі збільшенням утворення низки трансаміназ. Однак найважливіші для дії глюкокортикоїдів стадії глюконеогенезу, очевидно, відбуваються після реакцій трансамінування, на рівні функціонування фосфоенолпіруваткарбоксикінази та глюкозо-6-фосфатдегідрогенази, активність яких зростає в присутності кортизолу.

У м'язах, жировій та лімфоїдній тканинах стероїди не тільки пригнічують синтез білка, але й прискорюють його розпад, що призводить до вивільнення амінокислот у кров. У людини гостра дія глюкокортикоїдів проявляється вибірковим та вираженим збільшенням вмісту амінокислот з розгалуженим ланцюгом у плазмі. При тривалій дії стероїдів підвищується лише рівень аланіну. На тлі голодування рівень амінокислот підвищується лише короткочасно. Швидка дія глюкокортикоїдів, ймовірно, пояснюється їх антиінсуліновою дією, а вибіркове вивільнення аланіну (основного субстрату глюконеогенезу) зумовлене безпосередньою стимуляцією процесів трансамінування в тканинах. Під впливом глюкокортикоїдів також збільшується вивільнення гліцерину з жирової тканини (завдяки стимуляції ліполізу) та лактату з м'язів. Прискорення ліполізу призводить до збільшення надходження вільних жирних кислот у кров, які, хоча й не служать безпосередніми субстратами для глюконеогенезу, забезпечуючи цей процес енергією, зберігають інші субстрати, які можуть бути перетворені на глюкозу.

Важливим ефектом глюкокортикоїдів у сфері вуглеводного обміну є також пригнічення всмоктування та утилізації глюкози периферичними тканинами (переважно жировою та лімфоїдною). Цей ефект може проявлятися навіть раніше, ніж стимуляція глюконеогенезу, завдяки чому після введення кортизолу глікемія підвищується навіть без збільшення продукції глюкози печінкою. Є також дані про стимуляцію секреції глюкагону та пригнічення секреції інсуліну глюкокортикоїдами.

Перерозподіл жиру в організмі, що спостерігається при синдромі Іценко-Кушинга (відкладення на шиї, обличчі та тулубі та зникнення на кінцівках), може бути пов'язаний з неоднаковою чутливістю різних жирових депо до стероїдів та інсуліну. Глюкокортикоїди сприяють ліполітичній дії інших гормонів (соматотропного гормону, катехоламінів). Вплив глюкокортикоїдів на ліполіз опосередковується пригніченням всмоктування та метаболізму глюкози в жировій тканині. В результаті кількість гліцерину, необхідного для переетерифікації жирних кислот, зменшується, і в кров потрапляє більше вільних жирних кислот. Останнє викликає схильність до кетозу. Крім того, глюкокортикоїди можуть безпосередньо стимулювати кетогенез у печінці, що особливо виражено за умов інсулінової недостатності.

Вплив глюкокортикоїдів на синтез специфічної РНК та білків був детально вивчений для окремих тканин. Однак вони також мають більш загальний ефект в організмі, який зводиться до стимуляції синтезу РНК та білка в печінці, його пригнічення та стимуляції їх розпаду в периферичних тканинах, таких як м'язи, шкіра, жирова та лімфоїдна тканина, фібробласти, але не мозок чи серце.

Глюкокортикоїди, як і інші стероїдні сполуки, здійснюють свій прямий вплив на клітини організму, спочатку взаємодіючи з цитоплазматичними рецепторами. Вони мають молекулярну масу близько 90 000 дальтонів і є асиметричними та, можливо, фосфорильованими білками. Кожна клітина-мішень містить від 5000 до 100 000 цитоплазматичних глюкокортикоїдних рецепторів. Спорідненість зв'язування цих білків з гормоном майже ідентична концентрації вільного кортизолу в плазмі. Це означає, що насичення рецепторів зазвичай коливається від 10 до 70%. Існує пряма кореляція між зв'язуванням стероїдів з цитоплазматичними рецепторами та глюкокортикоїдною активністю гормонів.

Взаємодія з гормоном викликає конформаційну зміну (активацію) рецепторів, в результаті чого 50-70% гормон-рецепторних комплексів зв'язуються з певними ділянками ядерного хроматину (акцепторами), що містять ДНК та, можливо, деякі ядерні білки. Акцепторні ділянки присутні в клітині в такій великій кількості, що вони ніколи повністю не насичуються гормон-рецепторними комплексами. Деякі з акцепторів, що взаємодіють з цими комплексами, генерують сигнал, який призводить до прискорення транскрипції специфічних генів з подальшим підвищенням рівня мРНК у цитоплазмі та посиленням синтезу кодованих ними білків. Такими білками можуть бути ферменти (наприклад, ті, що беруть участь у глюконеогенезі), які визначатимуть специфічні реакції на гормон. У деяких випадках глюкокортикоїди знижують рівень специфічної мРНК (наприклад, тих, що кодують синтез АКТГ та бета-ендорфіну). Наявність глюкокортикоїдних рецепторів у більшості тканин відрізняє ці гормони від стероїдів інших класів, тканинне представництво рецепторів для яких значно обмеженіше. Концентрація глюкокортикоїдних рецепторів у клітині обмежує величину реакції на ці стероїди, що відрізняє їх від гормонів інших класів (поліпептидних, катехоламінів), для яких існує «надлишок» поверхневих рецепторів на клітинній мембрані. Оскільки глюкокортикоїдні рецептори в різних клітинах, очевидно, однакові, а реакції на кортизол залежать від типу клітин, експресія певного гена під впливом гормону визначається іншими факторами.

Останнім часом накопичуються дані про можливу дію глюкокортикоїдів не лише через механізми транскрипції генів, але й, наприклад, шляхом модифікації мембранних процесів; проте біологічне значення таких ефектів залишається неясним. Також є повідомлення про гетерогенність клітинних білків, що зв'язують глюкокортикоїди, але невідомо, чи всі вони є справжніми рецепторами. Хоча стероїди, що належать до інших класів, також можуть взаємодіяти з глюкокортикоїдними рецепторами, їхня спорідненість до цих рецепторів зазвичай нижча, ніж до специфічних клітинних білків, що опосередковують інші ефекти, зокрема мінералокортикоїдні.

Мінералокортикоїди (альдостерон, кортизол, а іноді й DOC) регулюють іонний гомеостаз, впливаючи на нирки, кишечник, слинні та потові залози. Не можна виключати їхнього прямого впливу на судинний ендотелій, серце та мозок. Однак, у будь-якому випадку, кількість тканин в організмі, чутливих до мінералокортикоїдів, значно менша, ніж кількість тканин, що реагують на глюкокортикоїди.

Найважливішими з відомих на сьогодні органів-мішеней мінералокортикоїдів є нирки. Більшість ефектів цих стероїдів локалізовані в збірних протоках кори, де вони сприяють посиленню реабсорбції натрію, а також секреції калію та водню (амонію). Ці дії мінералокортикоїдів виникають через 0,5-2 години після їх введення, супроводжуються активацією синтезу РНК та білка та зберігаються протягом 4-8 годин. При дефіциті мінералокортикоїдів в організмі розвиваються втрата натрію, затримка калію та метаболічний ацидоз. Надлишок гормонів викликає протилежні зрушення. Під впливом альдостерону реабсорбується лише частина натрію, що фільтрується нирками, тому в умовах сольового навантаження цей ефект гормону слабший. Більше того, навіть при нормальному споживанні натрію, в умовах надлишку альдостерону відбувається явище виходу з-під його дії: реабсорбція натрію в проксимальних ниркових канальцях зменшується і зрештою його екскреція приходить у відповідність до надходження. Наявність цього явища може пояснити відсутність набряків при хронічному надлишку альдостерону. Однак при набряках серцевого, печінкового або ниркового походження здатність організму «уникати» дії мінералокортикоїдів втрачається, а вторинний гіперальдостеронізм, що розвивається в таких умовах, посилює затримку рідини.

Щодо секреції калію нирковими канальцями, феномен витікання відсутній. Цей ефект альдостерону значною мірою залежить від споживання натрію та стає очевидним лише за умов достатнього надходження натрію в дистальні ниркові канальці, де проявляється вплив мінералокортикоїдів на його реабсорбцію. Так, у пацієнтів зі зниженою швидкістю клубочкової фільтрації та підвищеною реабсорбцією натрію в проксимальних ниркових канальцях (серцева недостатність, нефроз, цироз печінки) каліуретичний ефект альдостерону практично відсутній.

Мінералокортикоїди також збільшують екскрецію магнію та кальцію з сечею. Ці ефекти, у свою чергу, пов'язані з дією гормонів на динаміку натрію в нирках.

Важливі гемодинамічні ефекти мінералокортикоїдів (зокрема, зміни артеріального тиску) значною мірою опосередковуються їхньою дією на нирки.

Механізм клітинного впливу альдостерону загалом такий самий, як і в інших стероїдних гормонів. Цитозольні мінералокортикоїдні рецептори присутні в клітинах-мішенях. Їхня спорідненість до альдостерону та DOC значно більша, ніж їхня спорідненість до кортизолу. Після взаємодії зі стероїдом, що проник у клітину, гормон-рецепторні комплекси зв'язуються з ядерним хроматином, збільшуючи транскрипцію певних генів з утворенням специфічної мРНК. Подальші реакції, спричинені синтезом специфічних білків, ймовірно, полягають у збільшенні кількості натрієвих каналів на апікальній поверхні клітини. Крім того, під впливом альдостерону в нирках збільшується співвідношення NAD-H/NAD та активність низки мітохондріальних ферментів (цитратсинтетази, глутаматдегідрогенази, малатдегідрогенази та глутамат-оксалацетаттрансамінази), які беруть участь у генерації біологічної енергії, необхідної для функціонування натрієвих насосів (на серозній поверхні дистальних ниркових канальців). Не можна виключати вплив альдостерону на активність фосфоліпази та ацилтрансферази, внаслідок чого змінюється фосфоліпідний склад клітинної мембрани та іонний транспорт. Механізм дії мінералокортикоїдів на секрецію калію та іонів водню в нирках вивчений менше.

Вплив та механізм дії надниркових андрогенів та естрогенів обговорюються в розділах про статеві стероїди.

Регуляція секреції гормонів корою надниркових залоз

Вироблення глюкокортикоїдів та андрогенів наднирковими залозами контролюється гіпоталамо-гіпофізарною системою, тоді як вироблення альдостерону контролюється переважно ренін-ангіотензиновою системою та іонами калію.

Гіпоталамус виробляє кортиколіберин, який потрапляє в передню частку гіпофіза через портальні судини, де стимулює вироблення АКТГ. Вазопресин має подібну активність. Секреція АКТГ регулюється трьома механізмами: ендогенним ритмом вивільнення кортиколіберину, його стрес-індукованим вивільненням та механізмом негативного зворотного зв'язку, що реалізується головним чином кортизолом.

АКТГ викликає швидкі та різкі зрушення в корі надниркових залоз. Кровотік у залозі та синтез кортизолу збільшуються протягом 2-3 хвилин після введення АКТГ. За кілька годин маса надниркових залоз може подвоїтися. Ліпіди зникають з клітин фасцікулярної та ретикулярної зон. Поступово межа між цими зонами згладжується. Клітини фасцікулярної зони нагадують клітини ретикулярної зони, що створює враження різкого розширення останньої. Тривала стимуляція АКТГ викликає як гіпертрофію, так і гіперплазію кори надниркових залоз.

Підвищений синтез глюкокортикоїдів (кортизолу) зумовлений прискоренням перетворення холестерину на прегненолон у фасцикулярній та ретикулярній зонах. Ймовірно, активуються й інші етапи біосинтезу кортизолу, а також його виведення в кров. При цьому в кров потрапляє невелика кількість проміжних продуктів біосинтезу кортизолу. При тривалішій стимуляції кори збільшується утворення загального білка та РНК, що призводить до гіпертрофії залози. Вже через 2 дні можна зафіксувати збільшення кількості ДНК у ній, яке продовжує зростати. У разі атрофії надниркових залоз (як і при зниженні рівня АКТГ) останні реагують на ендогенний АКТГ значно повільніше: стимуляція стероїдогенезу відбувається майже на добу пізніше і досягає максимуму лише до 3-го дня після початку замісної терапії, а абсолютне значення реакції знижується.

На мембранах клітин надниркових залоз виявлено ділянки, що зв'язують АКТГ з різною спорідненістю. Кількість цих ділянок (рецепторів) зменшується при високих і збільшується при низьких концентраціях АКТГ («знижувальна регуляція»). Проте загальна чутливість надниркових залоз до АКТГ за умов його високого вмісту не тільки не зменшується, а, навпаки, зростає. Можливо, що АКТГ за таких умов стимулює появу деяких інших факторів, вплив яких на надниркову залозу «перемагає» ефект знижувальної регуляції. Як і інші пептидні гормони, АКТГ активує аденілатциклазу в клітинах-мішенях, що супроводжується фосфорилюванням низки білків. Однак стерогенний ефект АКТГ може бути опосередкований іншими механізмами, наприклад, калійзалежною активацією надниркової фосфоліпази А2 _. Як би там не було, під впливом АКТГ підвищується активність естерази, що вивільняє холестерин з його ефірів, і пригнічується естерсинтетаза холестерину. Також збільшується захоплення ліпопротеїнів клітинами надниркових залоз. Потім вільний холестерин на білку-носії потрапляє в мітохондрії, де перетворюється на прегненолон. Вплив АКТГ на ферменти метаболізму холестерину не вимагає активації синтезу білка. Під впливом АКТГ перетворення холестерину на власне прегненолон, очевидно, прискорюється. Цей ефект вже не проявляється за умов пригнічення синтезу білка. Механізм трофічної дії АКТГ незрозумілий. Хоча гіпертрофія однієї з надниркових залоз після видалення другої, безумовно, пов'язана з активністю гіпофіза, специфічна антисироватка до АКТГ не запобігає такій гіпертрофії. Більше того, введення самого АКТГ у цей період навіть знижує вміст ДНК у гіпертрофованій залозі. In vitro АКТГ також пригнічує ріст клітин надниркових залоз.

Існує циркадний ритм секреції стероїдів. Рівень кортизолу в плазмі починає зростати через кілька годин після початку нічного сну, досягає свого максимуму невдовзі після пробудження та падає вранці. Вдень і до вечора вміст кортизолу залишається дуже низьким. Ці коливання накладаються на епізодичні «сплески» рівня кортизолу, що відбуваються з різною періодичністю – від 40 хвилин до 8 годин і більше. Такі викиди становлять близько 80% усього кортизолу, що секретується наднирковими залозами. Вони синхронізовані з піками АКТГ у плазмі та, очевидно, з викидами кортиколіберину гіпоталамусом. Режим харчування та режим сну відіграють значну роль у визначенні періодичної активності гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової системи. Під впливом різних фармакологічних засобів, а також за патологічних станів циркадний ритм секреції АКТГ та кортизолу порушується.

Значне місце в регуляції активності системи в цілому займає механізм негативного зворотного зв'язку між глюкокортикоїдами та утворенням АКТГ. Перші пригнічують секрецію кортиколіберину та АКТГ. Під час стресу вивільнення АКТГ у осіб з адреналектомією значно більше, ніж у інтактних, тоді як екзогенне введення глюкокортикоїдів значно обмежує підвищення концентрації АКТГ у плазмі. Навіть за відсутності стресу надниркова недостатність супроводжується 10-20-кратним підвищенням рівня АКТГ. Зниження останнього у людини спостерігається вже через 15 хвилин після введення глюкокортикоїдів. Цей ранній гальмівний ефект залежить від швидкості підвищення концентрації останніх і, ймовірно, опосередковується їх впливом на мембрану гіпофізів. Пізніше гальмування активності гіпофіза залежить переважно від дози (а не швидкості) введених стероїдів і проявляється лише за умов інтактного синтезу РНК та білка в кортикотрофах. Існують дані, що вказують на можливість опосередкування раннього та пізнього гальмівного впливу глюкокортикоїдів різними рецепторами. Відносна роль пригнічення секреції кортиколіберину та безпосередньо АКТГ у механізмі зворотного зв'язку потребує подальшого уточнення.

Вироблення мінералокортикоїдів наднирковими залозами регулюється іншими факторами, найважливішим з яких є ренін-ангіотензинова система. Секреція реніну нирками контролюється головним чином концентрацією іона хлориду в рідині, що оточує юкстагломерулярні клітини, а також тиском у ниркових судинах та бета-адренергічними речовинами. Ренін каталізує перетворення ангіотензиногену на декапептид ангіотензин I, який розщеплюється з утворенням октапептиду ангіотензину II. У деяких видів останній зазнає подальших перетворень з утворенням гептапептиду ангіотензину III, який також здатний стимулювати вироблення альдостерону та інших мінералокортикоїдів (DOC, 18-гідроксикортикостерон та 18-оксидезоксикортикостерон). У плазмі людини рівень ангіотензину III становить не більше 20% від рівня ангіотензину II. Обидва стимулюють не тільки перетворення холестерину на прегненолон, але й кортикостерону на 18-гідроксикортикостерон та альдостерон. Вважається, що ранні ефекти ангіотензину зумовлені головним чином стимуляцією початкової стадії синтезу альдостерону, тоді як у механізмі довготривалої дії ангіотензину велику роль відіграє його вплив на наступні стадії синтезу цього стероїду. На поверхні клітин клубочкової зони є рецептори ангіотензину. Цікаво, що за наявності надлишку ангіотензину II кількість цих рецепторів не зменшується, а навпаки, збільшується. Іони калію мають подібний ефект. На відміну від АКТГ, ангіотензин II не активує аденілатциклазу надниркових залоз. Його дія залежить від концентрації кальцію та, ймовірно, опосередковується перерозподілом цього іона між поза- та внутрішньоклітинним середовищем. Синтез простагландинів може відігравати певну роль у опосередкуванні впливу ангіотензину на надниркові залози. Так, простагландини серії E (їх рівень у сироватці крові зростає після введення ангіотензину II), на відміну від P1T, здатні стимулювати секрецію альдостерону, а інгібітори синтезу простагландинів (індометацин) знижують секрецію альдостерону та його реакцію на ангіотензин II. Останній також має трофічну дію на клубочкову зону кори надниркових залоз.

Збільшення рівня калію в плазмі також стимулює вироблення альдостерону, а надниркові залози дуже чутливі до калію. Таким чином, зміна його концентрації лише на 0,1 мЕк/л, навіть у межах фізіологічних коливань, впливає на швидкість секреції альдостерону. Вплив калію не залежить від натрію чи ангіотензину II. За відсутності нирок калій, ймовірно, відіграє головну роль у регуляції вироблення альдостерону. Його іони не впливають на функцію пучкової зони кори надниркових залоз. Безпосередньо впливаючи на вироблення альдостерону, калій одночасно знижує вироблення реніну нирками (і, відповідно, концентрацію ангіотензину II). Однак прямий вплив його іонів зазвичай сильніший за контррегуляторний ефект, опосередкований зниженням реніну. Калій стимулює як ранню (перетворення холестерину на прегненолон), так і пізню (зміна кортикостерону або DOC на альдостерон) стадії біосинтезу мінералокортикоїдів. За умов гіперкаліємії співвідношення концентрації 18-гідроксикортикостерону/альдостерону в плазмі збільшується. Вплив калію на кору надниркових залоз, як і вплив ангіотензину II, сильно залежить від наявності іонів калію.

Секреція альдостерону також контролюється рівнем натрію в сироватці крові. Сольове навантаження знижує вироблення цього стероїду. Значною мірою цей ефект опосередковується впливом хлориду натрію на вивільнення реніну. Однак можливий і прямий вплив іонів натрію на процеси синтезу альдостерону, але він вимагає дуже різких змін концентрації катіона та має менше фізіологічне значення.

Ні гіпофізектомія, ні пригнічення секреції АКТГ дексаметазоном не впливають на вироблення альдостерону. Однак за умов тривалого гіпопітуїтаризму або ізольованого дефіциту АКТГ реакція альдостерону на обмеження натрію в раціоні може бути зменшена або навіть повністю усунена. У людей введення АКТГ тимчасово збільшує секрецію альдостерону. Цікаво, що зниження його рівня у пацієнтів з ізольованим дефіцитом АКТГ не спостерігається при терапії глюкокортикоїдами, хоча самі глюкокортикоїди можуть пригнічувати стероїдогенез у клубочковій зоні. Дофамін, очевидно, відіграє певну роль у регуляції вироблення альдостерону, оскільки його агоністи (бромокриптин) пригнічують стероїдну відповідь на ангіотензин II та АКТГ, а антагоністи (метоклопрамід) підвищують рівень альдостерону в плазмі.

Як і секреція кортизолу, рівень альдостерону в плазмі демонструє циркадні та епізодичні коливання, хоча й у значно меншому ступені. Концентрація альдостерону найвища після півночі – до 8-9 ранку та найнижча з 16 до 23 години. Періодичність секреції кортизолу не впливає на ритм вивільнення альдостерону.

На відміну від останнього, продукція андрогенів наднирковими залозами регулюється переважно АКТГ, хоча в регуляції можуть брати участь і інші фактори. Так, у препубертатному періоді спостерігається непропорційно висока секреція надниркових андрогенів (щодо кортизолу), що називається адренархе. Однак, можливо, що це пов'язано не стільки з різною регуляцією продукції глюкокортикоїдів та андрогенів, скільки зі спонтанною перебудовою шляхів біосинтезу стероїдів у надниркових залозах у цей період. У жінок рівень андрогенів у плазмі залежить від фази менструального циклу та значною мірою визначається активністю яєчників. Однак у фолікулярній фазі частка надниркових стероїдів у загальній концентрації андрогенів у плазмі становить майже 70% тестостерону, 50% дигідротестостерону, 55% андростендіону, 80% ДГЕА та 96% ДГЕА-С. В середині циклу внесок надниркових залоз у загальну концентрацію андрогенів падає до 40% для тестостерону та 30% для андростендіону. У чоловіків надниркові залози відіграють дуже незначну роль у створенні загальної концентрації андрогенів у плазмі.

Вироблення мінералокортикоїдів наднирковими залозами регулюється іншими факторами, найважливішим з яких є ренін-ангіотензинова система. Секреція реніну нирками контролюється головним чином концентрацією іона хлориду в рідині, що оточує юкстагломерулярні клітини, а також тиском у ниркових судинах та бета-адренергічними речовинами. Ренін каталізує перетворення ангіотензиногену на декапептид ангіотензин I, який розщеплюється з утворенням октапептиду ангіотензину II. У деяких видів останній зазнає подальших перетворень з утворенням гептапептиду ангіотензину III, який також здатний стимулювати вироблення альдостерону та інших мінералокортикоїдів (DOC, 18-гідроксикортикостерон та 18-оксидезоксикортикостерон). У плазмі людини рівень ангіотензину III становить не більше 20% від рівня ангіотензину II. Обидва стимулюють не тільки перетворення холестерину на прегненолон, але й кортикостерону на 18-гідроксикортикостерон та альдостерон. Вважається, що ранні ефекти ангіотензину зумовлені головним чином стимуляцією початкової стадії синтезу альдостерону, тоді як у механізмі довготривалої дії ангіотензину велику роль відіграє його вплив на наступні стадії синтезу цього стероїду. На поверхні клітин клубочкової зони є рецептори ангіотензину. Цікаво, що за наявності надлишку ангіотензину II кількість цих рецепторів не зменшується, а навпаки, збільшується. Іони калію мають подібний ефект. На відміну від АКТГ, ангіотензин II не активує аденілатциклазу надниркових залоз. Його дія залежить від концентрації кальцію та, ймовірно, опосередковується перерозподілом цього іона між поза- та внутрішньоклітинним середовищем. Синтез простагландинів може відігравати певну роль у опосередкуванні впливу ангіотензину на надниркові залози. Так, простагландини серії E (їх рівень у сироватці крові зростає після введення ангіотензину II), на відміну від P1T, здатні стимулювати секрецію альдостерону, а інгібітори синтезу простагландинів (індометацин) знижують секрецію альдостерону та його реакцію на ангіотензин II. Останній також має трофічну дію на клубочкову зону кори надниркових залоз.

Збільшення рівня калію в плазмі також стимулює вироблення альдостерону, а надниркові залози дуже чутливі до калію. Таким чином, зміна його концентрації лише на 0,1 мЕк/л, навіть у межах фізіологічних коливань, впливає на швидкість секреції альдостерону. Вплив калію не залежить від натрію чи ангіотензину II. За відсутності нирок калій, ймовірно, відіграє головну роль у регуляції вироблення альдостерону. Його іони не впливають на функцію пучкової зони кори надниркових залоз. Безпосередньо впливаючи на вироблення альдостерону, калій одночасно знижує вироблення реніну нирками (і, відповідно, концентрацію ангіотензину II). Однак прямий вплив його іонів зазвичай сильніший за контррегуляторний ефект, опосередкований зниженням реніну. Калій стимулює як ранню (перетворення холестерину на прегненолон), так і пізню (зміна кортикостерону або DOC на альдостерон) стадії біосинтезу мінералокортикоїдів. За умов гіперкаліємії співвідношення концентрації 18-гідроксикортикостерону/альдостерону в плазмі збільшується. Вплив калію на кору надниркових залоз, як і вплив ангіотензину II, сильно залежить від наявності іонів калію.

Секреція альдостерону також контролюється рівнем натрію в сироватці крові. Сольове навантаження знижує вироблення цього стероїду. Значною мірою цей ефект опосередковується впливом хлориду натрію на вивільнення реніну. Однак можливий і прямий вплив іонів натрію на процеси синтезу альдостерону, але він вимагає дуже різких змін концентрації катіона та має менше фізіологічне значення.

Ні гіпофізектомія, ні пригнічення секреції АКТГ дексаметазоном не впливають на вироблення альдостерону. Однак за умов тривалого гіпопітуїтаризму або ізольованого дефіциту АКТГ реакція альдостерону на обмеження натрію в раціоні може бути зменшена або навіть повністю усунена. У людей введення АКТГ тимчасово збільшує секрецію альдостерону. Цікаво, що зниження його рівня у пацієнтів з ізольованим дефіцитом АКТГ не спостерігається при терапії глюкокортикоїдами, хоча самі глюкокортикоїди можуть пригнічувати стероїдогенез у клубочковій зоні. Дофамін, очевидно, відіграє певну роль у регуляції вироблення альдостерону, оскільки його агоністи (бромокриптин) пригнічують стероїдну відповідь на ангіотензин II та АКТГ, а антагоністи (метоклопрамід) підвищують рівень альдостерону в плазмі.

Як і секреція кортизолу, рівень альдостерону в плазмі демонструє циркадні та епізодичні коливання, хоча й у значно меншому ступені. Концентрація альдостерону найвища після півночі – до 8-9 ранку та найнижча з 16 до 23 години. Періодичність секреції кортизолу не впливає на ритм вивільнення альдостерону.

На відміну від останнього, продукція андрогенів наднирковими залозами регулюється переважно АКТГ, хоча в регуляції можуть брати участь і інші фактори. Так, у препубертатному періоді спостерігається непропорційно висока секреція надниркових андрогенів (щодо кортизолу), що називається адренархе. Однак, можливо, що це пов'язано не стільки з різною регуляцією продукції глюкокортикоїдів та андрогенів, скільки зі спонтанною перебудовою шляхів біосинтезу стероїдів у надниркових залозах у цей період. У жінок рівень андрогенів у плазмі залежить від фази менструального циклу та значною мірою визначається активністю яєчників. Однак у фолікулярній фазі частка надниркових стероїдів у загальній концентрації андрогенів у плазмі становить майже 70% тестостерону, 50% дигідротестостерону, 55% андростендіону, 80% ДГЕА та 96% ДГЕА-С. В середині циклу внесок надниркових залоз у загальну концентрацію андрогенів падає до 40% для тестостерону та 30% для андростендіону. У чоловіків надниркові залози відіграють дуже незначну роль у створенні загальної концентрації андрогенів у плазмі.