Синтез, секреція та метаболізм тиреоїдних гормонів

Попередником Т ₄ і Т ₃ є амінокислота L-тирозин. Приєднання йоду до фенольних кільцю тирозину забезпечує утворення моно- або дійодтірозіна. Якщо до тирозину за допомогою ефірного зв'язку приєднується другий фенольное кільце, то утворюється тіроніна. До кожного з двох або відразу до обох фенольним кільцям тіроніна може примкнути один або два атоми йоду в метаположеніі по відношенню до амінокислотним залишком. Т4представляет собою 3,5,3 ', 5'-тетрайодтіронін, а Т ₃ - 3,5,3'-трийодтиронін, т. Е. Містить менше на один атом йоду в «зовнішньому» (позбавленому амінокислотної угруповання) кільці. При видаленні атома йоду з «внутрішнього» кільця Т ₄ перетворюється в 3,3'.5'-трийодтиронін або в зворотний (реверсивний) Т ₃ (рТ ₃ ). Дийодтиронин може існувати в трьох формах (3 ', 5'-Т ₂, 3,5-Т ₂ або 3,3'-Т ₂ ). При відщепленні від Т ₄ або Т ₃ аміногрупи утворюються відповідно тетрайод- і трійодтіроуксусние кислоти. Значна гнучкість просторової структури молекули тиреоїдних гормонів, яка визначається поворотом обох кілець тіроніна по відношенню до аланиновой частини, грає істотну роль у взаємодії цих гормонів з зв'язуючими білками плазми крові і клітинними рецепторами.

Основним природним джерелом йоду служать морські продукти. Мінімальна добова потреба в йоді (в перерахунку на йодид) для людини - близько 80 мкг, але в окремих місцевостях, де з профілактичною метою застосовується йодована сіль, споживання йодиду може досягати 500 мкг / сут. Зміст йодиду визначається не тільки тим його кількістю, яке надходить з шлунково-кишкового тракту, а й «витоком» з щитовидної залози (в нормі близько 100 мкг / добу), а також периферичних дейодування йодтиронінів.

Щитовидна залоза має здатність концентрувати йодид з плазми крові. Аналогічної здатністю володіють і інші тканини, наприклад, слизова оболонка шлунка і слинні залози. Процес перенесення йодиду в фолікулярний епітелій енергозавісім, насичуємо і здійснюється сопряженно зі зворотним транспортуванням натрію мембранної натрій-калій-аденозінтріфосфатаза (АТФазой). Система переміщення йодиду не строго специфічна і обумовлює доставку в клітку ряду інших аніонів (перхлорат, пертехнетатом і тіоціанат), які є конкурентними інгібіторами процесу накопичення йодиду в щитовидній залозі.

Як вже зазначалося, крім йоду складовою частиною тиреоїдних гормонів є тіроніна, що утворюється в надрах молекули білка - тиреоглобуліну. Його синтез відбувається в тиреоцитах. На частку тиреоглобуліну доводиться 75% всього міститься і 50% синтезується в кожен даний момент білка в щитовидній залозі.

Йодид, який потрапив всередину клітини, окислюється і ковалентно приєднується до залишків тирозину в молекулі тиреоглобуліну. Як окислення, так і йодування тірозільних залишків катализируются присутньої в клітці пероксидазою. Хоча активна форма йоду, йодується білок, точно невідома, але, перш ніж відбудеться таке йодування (т. Е. Процес органіфікації йоду), повинна утворитися перекис водню. Цілком ймовірно, вона продукується НАД-Н-цитохромом В- або НАДФ-Н-цитохром С-редуктази. Йодуванню піддаються як тірозільних, так і монойодтірозільние залишки в молекулі тиреоглобуліну. На цей процес впливає природа поруч розташованих амінокислот, а також третинна конформація тиреоглобуліну. Пероксидаза є мембранно-пов'язаний ферментний комплекс, простетичної групу якого утворює гем. Гематіновая угруповання абсолютно необхідна для прояву активності ферменту.

Йодування амінокислот передує їх конденсації, т. Е. Утворення тіронінових структур. Остання реакція вимагає присутності кисню і може здійснюватися через проміжне утворення активного метаболіту йодтірозінов, наприклад піровиноградної кислоти, яка потім приєднується до йодтірозільному залишку в складі тиреоглобуліну. Незалежно від того, який саме механізм конденсації існує, ця реакція також каталізується тиреоїдної пероксидазою.

Молекулярна маса зрілого тиреоглобуліну 660000 дальтон (коефіцієнт седиментації - 19). Він володіє, мабуть, унікальною третинної структурою, що сприяє конденсації йодтірозільних залишків. Дійсно, зміст тирозину в цьому білку мало відрізняється від такого в інших білках, причому йодування тірозільних залишків може відбуватися в будь-якому з них. Однак реакція конденсації здійснюється з досить високою ефективністю, ймовірно, тільки в тиреоглобулине.

Зміст йодамінокіслот в нативному тиреоглобулине залежить від доступності йоду. У нормі тиреоглобулін містить 0,5% йоду в складі 6 залишків монойодтірозіна (МІТ), 4 - дийодтирозина (ДІТ), 2 - Т ₄ і 0,2 - Тз на молекулу білка. Зворотний Т ₃ і дийодтиронин присутні в дуже малих кількостях. Однак в умовах дефіциту йоду ці співвідношення порушуються: зростають відносини МІТ / ДІТ і Т ₃ / Т ₄, що розглядають як активне пристосування гормогенеза в щитовидній залозі до дефіциту йоду, оскільки Т ₃ має більшу метаболічної активністю в порівнянні з Т ₄.

Весь процес синтезу тиреоглобуліну в фолікулярної клітці щитовидної залози спрямований в одну сторону: від базальної мембрани до апікальної і далі - в колоїдне простір. Утворення вільних тиреоїдних гормонів і надходження їх в кров передбачає існування і зворотного процесу. Останній складається з ряду етапів. Спочатку міститься в колоїді тиреоглобулін захоплюється відростками мікроворсинок апікальної мембрани, утворюють пухирці пиноцитоза. Вони переміщаються в цитоплазму фолікулярної клітини, де їх називають колоїдними краплями. У свою чергу вони сплавляються з мікросомами, утворюючи фаголізосоми, і в їх складі мігрують до базальної клітинній мембрані. В ході цього процесу відбувається протеоліз тиреоглобуліну, під час якого утворюються Т ₄ і Т ₃. Останні дифундують з фолікулярної клітини в кров. У самій клітині відбувається також часткове дейодирование Т ₄ з утворенням Т ₃. У кров потрапляє і деяка частина йодтірозінов, йоду і невелика кількість тиреоглобуліну. Остання обставина має істотне значення для осмислення патогенезу аутоімунних захворювань щитовидної залози, для яких характерна присутність в крові антитіл до тиреоглобуліну. На відміну від колишніх уявлень, згідно з якими утворення таких ауто-антитіл пов'язували з пошкодженням тиреоїдної тканини і попаданням тиреоглобуліну в кров, в даний час доведено, що тиреоглобулін надходить туди і в нормі.

В процесі внутрішньоклітинного протеолізу тиреоглобуліну в цитоплазму фолікулярної клітини проникають не тільки іодтіроніни, а й містяться в білку у великій кількості йодтірозінов. Однак, на відміну від Т ₄ і Т ₃, вони швидко дейодіруется ферментом, присутнім в мікросомного фракції, з утворенням йодиду. Велика частина останнього піддається в щитовидній залозі реутилізацію, але деяка його кількість все ж виходить з клітки в кров. Дейодирование йодтірозінов забезпечує в 2-3 рази більше йодиду для нового синтезу тиреоїдних гормонів, ніж транспортування цього аніону з плазми крові в щитовидну залозу, і тому відіграє основну роль у підтримці синтезу йодт-іронінов.

За добу щитовидна залоза продукує приблизно 80-100 мкг Т ₄. Період напіврозпаду цього з'єднання в крові становить 6-7 днів. Щодоби в організмі розпадається близько 10% секретується Т ₄. Швидкість його деградації, як і Т ₃, залежить від їх зв'язування з білками сироватки і тканин. У нормальних умовах більш 99,95% присутнього в крові Т ₄ і більше 99,5% Тз пов'язано з білками плазми. Останні виступають в ролі буфера рівня вільних тиреоїдних гормонів і одночасно служать як би місцем їх зберігання. На розподіл Т ₄ і Т ₃ серед різних зв'язуючих білків впливають рН і іонний склад плазми. У плазмі приблизно 80% Т ₄ скомплексіровано з тироксинзв'язуючого глобуліном (ТСГ), 15% - з тироксинзв'язуючого преальбуміном (ТСПА), а інша частина - з альбуміном сироватки. ТСГ пов'язує і 90% Т ₃, а ТСПА - 5% цього гормону. Прийнято вважати, що метаболічно активною є лише та незначна частка тиреоїдних гормонів, що не приєднана до білків і здатна до дифузії через клітинну мембрану. В абсолютних цифрах кількість вільного Т ₄ в сироватці становить близько 2 нг%, а Т ₃ - 0,2 нг%. Однак останнім часом отримано ряд даних про можливу метаболічну активність і тієї частини тиреоїдних гормонів, яка пов'язана з ТСПА. Не виключено, що ТСПА є необхідним посередником в передачі гормонального сигналу з крові в клітини.

ТСГ має молекулярну масу 63 000 дальтон і являє собою глікопротеїн, який синтезується в печінці. Його спорідненість до Т ₄ приблизно в 10 разів вище, ніж до Т ₃. Вуглеводний компонент ТСГ представлений сиаловой кислотою і грає істотну роль в комплексуванні гормонів. Печінкова продукція ТСГ стимулюється естрогенами і гальмується андрогенами і великими дозами глюкокортикоїдів. Крім того, існують вроджені аномалії продукції цього білка, які можуть позначитися на загальній концентрації тиреоїдних гормонів в сироватці крові.

Молекулярна маса ТСПА 55000 дальтон. В даний час встановлена повна первинна структура цього білка. Його просторова конфігурація визначає існування проходить через центр молекули каналу, в якому розташовані два однакових зв'язують місця. Комплексирование Т ₄ з одним з них різко знижує спорідненість другого до гормону. Подібно ТСГ, ТСПА володіє набагато більшою спорідненістю до Т ₄, ніж до Т ₃. Цікаво, що інші ділянки ТСПА здатні зв'язувати невеликий за розміром (21 000) білок, специфічно взаємодіє з вітаміном А. Приєднання цього білка стабілізує комплекс ТСПА з Т ₄. Важливо відзначити, що важкі нетіреоідних захворювання, а також голодування супроводжуються швидким і значним падінням рівня ТСПА в сироватці.

Сироватковий альбумін має найменше з перерахованих білків спорідненість до тиреоїдних гормонів. Оскільки в нормі з альбуміном зв'язано не більше 5% загальної кількості присутніх в сироватці тиреоїдних гормонів, зміна його рівня лише дуже слабо впливає на концентрацію останніх.

Як уже зазначалося, з'єднання гормонів з білками сироватки крові не тільки запобігає біологічні ефекти Т ₃ і Т ₄, але і в значній мірі уповільнює швидкість їх деградації. До 80% Т ₄ метаболізується шляхом монодейодування. У разі відщеплення атома йоду в 5'-м положенні утворюється Тз, що володіє набагато більшою біологічною активністю; при відщепленні йоду в положенні 5 утворюється рТ ₃, біологічна активність якого вкрай незначна. Монодейодування Т ₄ в тому чи іншому положенні є не випадковим процесом, а регулюється цілою низкою чинників. Однак в нормі дейодирование в обох положеннях протікає зазвичай з рівною швидкістю. Невеликі кількості Т ₄ піддаються дезамінуванню і декарбоксилюванню з утворенням тетрайодтіроуксусной кислоти, а також кон'югірованію з сірчаною і глюкуроновою кислотами (у печінці) з подальшою екскрецією кон'югатів з жовчю.

Монодейодування Т ₄ поза щитовидної залози служить основним джерелом Т ₃ в організмі. Цей процес забезпечує майже 80% з 20-30 мкг Т ₃, що утворюється за добу. Таким чином на частку секреції Т ₃ щитовидною залозою припадає не більше 20% його добової потреби. Внетіреоідное утворення Тз з Т ₄ каталізується Т ₄ -5'-дейодіназ. Фермент локалізується в клітинних микросомах і вимагає в якості кофактора відновлених сульфгідрильних груп. Вважають, що основне перетворення Т ₄ в Т з відбувається в тканинах печінки і нирок. Т ₃ слабкіше, ніж Т ₄, пов'язаний з білками сироватки, тому піддається більш швидкої деградації. Період його напіввиведення в крові становить близько 30 год. Він перетворюється переважно в 3,3 '-Т ₂ і 3,5-Т ₂; утворюються і невеликі кількості трійодтіроуксусной і трійодтіропропіоновой кислот, а також кон'югатів із сірчаною і глюкуроновою кислотами. Всі ці сполуки практично позбавлені біологічної активності. Різні дийодтиронин перетворюються потім в монойодтіроніни і, нарешті, у вільний тіроніна, який виявляється в сечі.

Концентрація різних йодтиронінів в сироватці здорової людини становить, мкг%: Т ₄ - 5-11; нг%: Т ₃ - 75-200, тетрайодтіроуксусная кислота - 100-150, рТ ₃ - 20-60, 3,3 '-Т ₂ - 4-20, 3,5-Т ₂ - 2-10, трійодтіроуксусная кислота - 5-15, 3 ', 5'-Т ₂ - 2-10, 3-Т, - 2,5.