Синтез, секреція та метаболізм тиреоїдних гормонів

Попередником Т4 _та Т3 _є амінокислота L-тирозин. Приєднання йоду до фенольного кільця тирозину забезпечує утворення моно- або дийодтирозинів. Якщо до тирозину через ефірний зв'язок приєднати друге фенольне кільце, утворюється тиронін. Один або два атоми йоду можуть бути приєднані до кожного з двох або обох фенольних кілець тироніну в мета-положенні відносно залишку амінокислоти. Т4 – це 3,5,3',5'-тетрайодтиронін, а Т3 _{– це} 3,5,3'-трийодтиронін, тобто він містить на один атом йоду менше у «зовнішньому» (позбавленому амінокислотної групи) кільці. Коли атом йоду видаляється з «внутрішнього» кільця, Т4 _{перетворюється} на 3,3',5'-трийодтиронін або на зворотний Т3 ₍ pT3 ₎. Дійодтиронін може існувати у трьох формах (3',5'- _Т2, 3,5-Т2 _або 3,3'-Т2 ₎. При відщепленні аміногрупи від Т4 _або Т3 _{утворюються} відповідно тетрайод- та трийодтироцтові кислоти. Значна гнучкість просторової структури молекули гормону щитовидної залози, що визначається обертанням обох тиронінових кілець відносно аланінової частини, відіграє значну роль у взаємодії цих гормонів зі зв'язуючими білками плазми крові та клітинними рецепторами.

Основним природним джерелом йоду є морепродукти. Мінімальна добова потреба в йоді (у перерахунку на йодид) для людини становить близько 80 мкг, але в деяких районах, де йодована сіль використовується з профілактичною метою, споживання йодиду може сягати 500 мкг/день. Вміст йодиду визначається не тільки кількістю, що надходить зі шлунково-кишкового тракту, але й «витоком» зі щитовидної залози (зазвичай близько 100 мкг/день), а також периферичним дейодуванням йодотиронінів.

Щитоподібна залоза має здатність концентрувати йодид з плазми крові. Інші тканини, такі як слизова оболонка шлунка та слинні залози, мають подібну здатність. Процес перенесення йодиду в фолікулярний епітелій є енергозалежним, насичуваним і здійснюється разом зі зворотним транспортом натрію мембранною натрій-калій-аденозинтрифосфатазою (АТФазою). Система транспорту йодиду не є суворо специфічною та зумовлює доставку в клітину ряду інших аніонів (перхлорату, пертехнетату та тіоціанату), які є конкурентними інгібіторами процесу накопичення йодиду в щитоподібній залозі.

Як уже зазначалося, крім йоду, компонентом гормонів щитовидної залози є тиронін, який утворюється в глибині молекули білка – тиреоглобуліну. Його синтез відбувається в тиреоцитах. Тиреоглобулін становить 75% від загального вмісту білка та 50% білка, що синтезується в будь-який момент часу в щитовидній залозі.

Йодид, що потрапляє в клітину, окислюється та ковалентно приєднується до залишків тирозину в молекулі тиреоглобуліну. Як окислення, так і йодування залишків тирозилу каталізуються пероксидазою, присутньою в клітині. Хоча активна форма йоду, яка йодує білок, точно не відома, перекис водню має утворитися до того, як відбудеться таке йодування (тобто процес органіфікації йоду). Найімовірніше, його утворює NADH-цитохром B або NADP-H-цитохром C редуктаз. Як тирозильні, так і монойодтирозильні залишки в молекулі тиреоглобуліну піддаються йодування. На цей процес впливає природа сусідніх амінокислот, а також третинна конформація тиреоглобуліну. Пероксидаза - це мембранозв'язаний ферментний комплекс, простетична група якого утворена гемом. Гематинова група абсолютно необхідна для прояву активності ферменту.

Йодування амінокислот передує їх конденсації, тобто утворенню тиронінових структур. Остання реакція вимагає присутності кисню та може відбуватися через проміжне утворення активного метаболіту йодтирозину, такого як піровиноградна кислота, яка потім приєднується до йодотирозильного залишку в тиреоглобуліні. Незалежно від точного механізму конденсації, ця реакція також каталізується тиреоїдною пероксидазою.

Молекулярна маса зрілого тиреоглобуліну становить 660 000 дальтон (коефіцієнт седиментації - 19). Він, очевидно, має унікальну третинну структуру, що сприяє конденсації йодотирозильних залишків. Дійсно, вміст тирозину в цьому білку мало відрізняється від вмісту в інших білках, і йодування тирозильних залишків може відбуватися в будь-якому з них. Однак реакція конденсації здійснюється з достатньо високою ефективністю, ймовірно, лише в тиреоглобуліні.

Вміст амінокислот йоду в нативному тиреоглобуліні залежить від його доступності. У нормі тиреоглобулін містить 0,5% йоду у формі 6 залишків монойодтирозину (MIT), 4 - дийодтирозину (DIT), 2 - T4 _та 0,2 - T3 на молекулу білка. Зворотний T3 _та дийодтироніни присутні в дуже невеликих кількостях. Однак за умов дефіциту йоду ці співвідношення порушуються: співвідношення MIT/DIT та T3 _/ T4 _{збільшуються}, що вважається активною адаптацією гормоногенезу в щитовидній залозі до дефіциту йоду, оскільки T3 _має більшу метаболічну активність порівняно з _T4.

Весь процес синтезу тиреоглобуліну у фолікулярній клітині щитоподібної залози спрямований в одному напрямку: від базальної мембрани до апікальної мембрани, а потім у колоїдний простір. Утворення вільних тиреоїдних гормонів та їх надходження в кров передбачає існування зворотного процесу. Останній складається з низки стадій. Спочатку тиреоглобулін, що міститься в колоїді, захоплюється відростками мікроворсинок апікальної мембрани, утворюючи піноцитозуючі везикули. Вони переміщуються в цитоплазму фолікулярної клітини, де називаються колоїдними краплями. У свою чергу, вони зливаються з мікросомами, утворюючи фаголізосоми, і мігрують до базальної клітинної мембрани у їх складі. Під час цього процесу відбувається протеоліз тиреоглобуліну, під час якого утворюються Т4 та Т3 _. Останні дифундують _з фолікулярної клітини в кров. У самій клітині також відбувається часткове дейодування Т4 _з утворенням Т3 _. У кров також потрапляє частина йодотирозинів, йод та невелика кількість тиреоглобуліну. Остання обставина має велике значення для розуміння патогенезу аутоімунних захворювань щитоподібної залози, які характеризуються наявністю в крові антитіл до тиреоглобуліну. На відміну від попередніх уявлень, згідно з якими утворення таких аутоантитіл було пов'язане з пошкодженням тканини щитоподібної залози та надходженням тиреоглобуліну в кров, зараз доведено, що тиреоглобулін надходить туди нормально.

Під час внутрішньоклітинного протеолізу тиреоглобуліну не тільки йодотироніни, а й йодотирозини, що містяться в білку у великих кількостях, проникають у цитоплазму фолікулярної клітини. Однак, на відміну від Т4 _та Т3 _, вони швидко дейодуються ферментом, присутнім у мікросомальній фракції, утворюючи йодид. Більша частина останнього реутилізується у щитовидній залозі, але деяка його частина все ж залишає клітину в крові. Дейодування йодотирозинів забезпечує в 2-3 рази більше йодиду для нового синтезу гормонів щитовидної залози, ніж транспорт цього аніона з плазми крові до щитовидної залози, і тому відіграє важливу роль у підтримці синтезу йодотиронінів.

_{Щитовидна залоза виробляє приблизно 80-100 мкг Т4} на добу. Період напіввиведення цієї сполуки з крові становить 6-7 днів. Близько 10% секретованого Т4 розщеплюється в організмі щодня _. Швидкість його деградації, як і Т3 _, залежить від їх зв'язування з сироватковими та тканинними білками. За нормальних умов понад 99,95% Т4 та понад 99,5% Т3, присутніх у крові, _{зв'язані} з білками плазми. Останні діють як буфер для рівня вільних гормонів щитовидної залози та одночасно служать місцем для їх зберігання. Розподіл Т4 _та Т3 _між різними зв'язуючими білками залежить від pH та іонного складу плазми. У плазмі приблизно 80% Т4 _{зв'язується} з тироксинзв'язуючим глобуліном (ТЗГ), 15% - з тироксинзв'язуючим преальбуміном (ТЗЗП), а решта - з сироватковим альбуміном. ТТГ зв'язує 90% Т3 _, а ТЗЗП - 5% цього гормону. Загальновизнано, що лише та крихітна фракція гормонів щитовидної залози, яка не зв'язана з білками та здатна дифундувати через клітинну мембрану, є метаболічно активною. В абсолютних цифрах кількість вільного Т4 _у сироватці крові становить близько 2 нг%, а Т3 0,2 нг%. Однак останнім часом отримано ряд даних про можливу метаболічну активність тієї частини гормонів щитовидної залози, яка пов'язана з ТСПА. Можливо, що ТСПА є необхідним медіатором у передачі гормонального сигналу з крові до клітин.

ТТГ має молекулярну масу 63 000 дальтонів і є глікопротеїном, що синтезується в печінці. Його спорідненість до Т4 приблизно в 10 разів вища, ніж до Т3 _{.Вуглеводним} компонентом ТТГ є сіалова кислота, яка відіграє значну роль у гормональній комплексоутворенні. Вироблення ТТГ печінкою стимулюється естрогенами та пригнічується андрогенами та високими дозами глюкокортикоїдів. Крім того, існують вроджені аномалії у виробленні цього білка, які можуть впливати на загальну концентрацію гормонів щитовидної залози в сироватці крові.

Молекулярна маса TSPA становить 55 000 дальтон. Повна первинна структура цього білка зараз встановлена. Його просторова конфігурація визначає існування каналу, що проходить через центр молекули, в якому розташовані два однакові сайти зв'язування. Комплексоутворення Т4 _з одним з них різко знижує спорідненість другого до гормону. Як і ТТГ, TSPA має набагато вищу спорідненість до Т4, _ніж до Т3 _. Цікаво, що інші сайти TSPA здатні зв'язуватися з невеликим білком (21 000), який специфічно взаємодіє з вітаміном А. Приєднання цього білка стабілізує комплекс TSPA з Т4 _. Важливо зазначити, що важкі нетиреоїдні захворювання, а також голодування, супроводжуються швидким і значним падінням рівня TSPA в сироватці крові.

Сироватковий альбумін має найнижчу спорідненість до гормонів щитовидної залози з перелічених білків. Оскільки альбумін зазвичай зв'язує не більше 5% від загальної кількості гормонів щитовидної залози, присутніх у сироватці крові, зміни його рівня мають лише дуже слабкий вплив на концентрацію останніх.

Як уже зазначалося, поєднання гормонів із білками сироватки крові не тільки запобігає біологічним ефектам Т3 _та Т4 _, але й значно уповільнює швидкість їх деградації. До 80% Т4 _{метаболізується} шляхом монодейодування. У разі відщеплення атома йоду в 5'-положенні утворюється Т3, який має значно більшу біологічну активність; при відщепленні йоду в положенні 5 утворюється pТ3, біологічна _{активність} якого вкрай незначна. Монодейодування Т4 _в тому чи іншому положенні не є випадковим процесом, а регулюється низкою факторів. Однак у нормі дейодування в обох положеннях зазвичай відбувається з однаковою швидкістю. Невеликі кількості Т4 _{піддаються} дезамінуванню та декарбоксилюванню з утворенням тетрайодтироцтової кислоти, а також кон'югації з сірчаною та глюкуроновою кислотами (у печінці) з подальшим виведенням кон'югатів з жовчю.

Монодейодування Т4 _поза щитовидною залозою є основним джерелом Т3 _в організмі. Цей процес забезпечує майже 80% від 20-30 мкг Т3, _що утворюються на добу. Таким чином, секреція Т3 _{щитовидною} залозою становить не більше 20% її добової потреби. Екстратиреоїдне утворення Т3 з Т4 _{каталізується} Т4-5' дейодиназою. Фермент локалізований у клітинних мікросомах і потребує відновлених сульфгідрильних груп як кофактора. Вважається, що основне перетворення Т4 _на Т3 відбувається в тканинах печінки та нирок. Т3 _менш зв'язується з білками сироватки крові, ніж Т4 _, і тому піддається швидшій деградації. Його період напіввиведення в крові становить близько 30 годин. Він перетворюється переважно на 3,3'-Т2 _та 3,5- _Т2; Також утворюються невеликі кількості трийодтироцтової та трийодтиропіонової кислот, а також кон'югати із сірчаною та глюкуроновою кислотами. Всі ці сполуки практично позбавлені біологічної активності. Різні дієдотироніни потім перетворюються на монойодтироніни і, нарешті, на вільний тиронін, який виявляється в сечі.

Концентрація різних йодотиронінів у сироватці крові здорової людини становить, мкг%: Т4 5-11; нг%: Т3 75-200, тетрайодтирооцтова кислота - 100-150, рТ3 20-60, 3,3'-Т2 4-20, 3,5-Т2 2-10, трийодтирооцтова кислота - 5-15, 3',5'-Т2 2-10, 3-Т, - 2,5.