Фізіологічні ефекти тиреоїдних гормонів і механізм їхньої дії

Гормони щитовидної залози мають широкий спектр дії, але найбільший їхній вплив на ядро клітини. Вони можуть безпосередньо впливати на процеси, що відбуваються в мітохондріях, а також у клітинній мембрані.

У ссавців і людини гормони щитовидної залози особливо важливі для розвитку центральної нервової системи та для росту організму в цілому.

Стимулюючий вплив цих гормонів на швидкість споживання кисню (калоригенний ефект) усім організмом, а також окремими тканинами та субклітинними фракціями відомий давно. Значну роль у механізмі фізіологічного калоригенного ефекту Т4 _та Т3 _може відігравати стимуляція синтезу таких ферментативних білків, які використовують енергію аденозинтрифосфату (АТФ) у процесі свого функціонування, наприклад, мембранної натрій-калій-АТФази, чутливої до убаїну, що запобігає внутрішньоклітинному накопиченню іонів натрію. Гормони щитовидної залози в поєднанні з адреналіном та інсуліном здатні безпосередньо збільшувати поглинання кальцію клітинами та збільшувати концентрацію в них циклічної аденозинмонофосфорної кислоти (цАМФ), а також транспорт амінокислот і цукрів через клітинну мембрану.

Гормони щитовидної залози відіграють особливу роль у регуляції серцево-судинної системи. Тахікардія при тиреотоксикозі та брадикардія при гіпотиреозі є характерними ознаками порушень статусу щитовидної залози. Ці (а також багато інших) прояви захворювань щитовидної залози довгий час пов'язували з підвищенням симпатичного тонусу під впливом гормонів щитовидної залози. Однак зараз доведено, що надлишковий рівень останніх в організмі призводить до зниження синтезу адреналіну та норадреналіну в надниркових залозах та зниження концентрації катехоламінів у крові. При гіпотиреозі концентрація катехоламінів збільшується. Дані про уповільнення деградації катехоламінів за умов надлишкового рівня гормонів щитовидної залози в організмі також не підтверджені. Найімовірніше, через пряму (без участі адренергічних механізмів) дію гормонів щитовидної залози на тканини змінюється чутливість останніх до катехоламінів та медіаторів парасимпатичних впливів. Дійсно, при гіпотиреозі описано збільшення кількості бета-адренергічних рецепторів у ряді тканин (включаючи серце).

Механізми проникнення гормонів щитовидної залози в клітини вивчені недостатньо. Незалежно від того, чи відбувається пасивна дифузія, чи активний транспорт, ці гормони досить швидко проникають у клітини-мішені. Сайти зв'язування Т3 _і Т4 _{знаходяться} не тільки в цитоплазмі, мітохондріях та ядрі, але й на клітинній мембрані; однак саме ядерний хроматин клітин містить сайти, які найкраще відповідають критеріям гормональних рецепторів. Спорідненість відповідних білків до різних аналогів Т4 _{зазвичай} пропорційна біологічній активності останніх. Ступінь зайнятості таких сайтів у деяких випадках пропорційний величині клітинної відповіді на гормон. Зв'язування гормонів щитовидної залози (насамперед Т3) у ядрі здійснюється негістоновими білками хроматину, молекулярна маса яких після солюбілізації становить приблизно 50 000 дальтон. Ядерна дія гормонів щитовидної залози, ймовірно, не вимагає попередньої взаємодії з цитозольними білками, як це описано для стероїдних гормонів. Концентрація ядерних рецепторів зазвичай особливо висока в тканинах, чутливих до гормонів щитовидної залози (передня частка гіпофіза, печінка), і дуже низька в селезінці та яєчках, які, як повідомляється, не реагують на _Т4 та _Т3.

Після взаємодії гормонів щитовидної залози з хроматиновими рецепторами активність РНК-полімерази досить швидко зростає, а також збільшується утворення високомолекулярної РНК. Було показано, що, окрім генералізованого впливу на геном, Т3 може вибірково стимулювати синтез РНК, що кодує утворення специфічних білків, наприклад, альфа2-макроглобуліну в печінці, гормону росту в гіпофізіцитах та, можливо, мітохондріального ферменту альфа-гліцерофосфатдегідрогенази та цитоплазматичного яблучного ферменту. При фізіологічній концентрації гормонів ядерні рецептори більш ніж на 90% зв'язані з Т3 _, тоді як Т4 присутній у комплексі з рецепторами у дуже малих кількостях. Це обґрунтовує думку про Т4 як прогормон, а Т3 _як справжній гормон щитовидної залози.

Регуляція секреції. Т4 _і Т3 _можуть залежати не тільки від гіпофізарного ТТГ, а й від інших факторів, зокрема концентрації йодиду. Однак основним регулятором активності щитовидної залози все ж залишається ТТГ, секреція якого знаходиться під подвійним контролем: гіпоталамічним ТРГ та периферичними гормонами щитовидної залози. У разі підвищення концентрації останніх реакція ТТГ на ТРГ пригнічується. Секреція ТТГ гальмується не тільки Т3 _і Т4 _, але й гіпоталамічними факторами - соматостатином і дофаміном. Взаємодія всіх цих факторів визначає дуже тонку фізіологічну регуляцію функції щитовидної залози відповідно до змінних потреб організму.

ТТГ – це глікопептид з молекулярною масою 28 000 дальтон. Він складається з 2 пептидних ланцюгів (субодиниць), з'єднаних нековалентними силами, та містить 15% вуглеводів; альфа-субодиниця ТТГ нічим не відрізняється від інших поліпептидних гормонів (ЛГ, ФСГ, хоріонічного гонадотропіну людини). Біологічна активність та специфічність ТТГ визначаються його бета-субодиницею, яка синтезується окремо гіпофізарними тиреотрофами, а згодом приєднується до альфа-субодиниці. Ця взаємодія відбувається досить швидко після синтезу, оскільки секреторні гранули в тиреотрофах містять переважно готовий гормон. Однак невелика кількість окремих субодиниць може вивільнятися під дією ТРГ у нерівноважному співвідношенні.

Секреція ТТГ гіпофізом дуже чутлива до змін концентрації Т4 та Т3 у сироватці крові. Зниження або збільшення цієї концентрації навіть на 15-20% призводить до реципрокних зрушень у секреції ТТГ та його реакції на екзогенний ТРГ. Активність Т4-5 дейодинази _{вгіпофізі} особливо висока, тому сироватковий Т4 _{перетворюється} там на Т3 активніше, _ніж в інших органах. Ймовірно, саме тому зниження рівня Т3 ₍ при збереженні нормальної концентрації Т4 _у сироватці крові), що реєструється при тяжких нетиреоїдних захворюваннях, рідко призводить до збільшення секреції ТТГ. Гормони щитовидної залози зменшують кількість рецепторів ТРГ у гіпофізі, і їх гальмівний вплив на секрецію ТТГ лише частково блокується інгібіторами синтезу білка. Максимальне гальмування секреції ТТГ відбувається через тривалий час після досягнення максимальної концентрації Т4 _та Т3 _у сироватці крові. І навпаки, різке падіння рівня гормонів щитовидної залози після тиреоїдектомії призводить до відновлення базальної секреції ТТГ та його реакції на ТРГ лише через кілька місяців або навіть пізніше. Це слід враховувати під час оцінки стану гіпофізарно-тиреоїдної осі у пацієнтів, які проходять лікування захворювань щитоподібної залози.

Гіпоталамічний стимулятор секреції ТТГ, тироліберин (трипептид піроглутамілгістидилпролінамід), присутній у найвищій концентрації в серединному піднесенні та дугоподібному ядрі. Однак він також виявляється в інших ділянках мозку, а також у шлунково-кишковому тракті та острівцях підшлункової залози, де його функція мало вивчена. Як і інші пептидні гормони, ТРГ взаємодіє з мембранними рецепторами гіпофізів. Їх кількість зменшується не тільки під впливом гормонів щитовидної залози, але й зі збільшенням рівня самого ТРГ («зниження регуляції»). Екзогенний ТРГ стимулює секрецію не тільки ТТГ, але й пролактину, а у деяких пацієнтів з акромегалією та хронічною дисфункцією печінки та нирок – утворення гормону росту. Однак роль ТРГ у фізіологічній регуляції секреції цих гормонів не встановлена. Період напіввиведення екзогенного ТРГ у сироватці крові людини дуже короткий – 4-5 хв. Гормони щитовидної залози, ймовірно, не впливають на його секрецію, але проблема його регуляції залишається практично невивченою.

Окрім вищезгаданого інгібуючого впливу соматостатину та дофаміну на секрецію ТТГ, вона модулюється низкою стероїдних гормонів. Так, естрогени та пероральні контрацептиви посилюють реакцію ТТГ на ТРГ (можливо, через збільшення кількості рецепторів ТРГ на мембрані клітин передньої долі гіпофіза), обмежують інгібуючу дію дофамінергічних засобів та гормонів щитовидної залози. Фармакологічні дози глюкокортикоїдів знижують базальну секрецію ТТГ, його реакцію на ТРГ та підвищення його рівня у вечірні години. Однак фізіологічне значення всіх цих модуляторів секреції ТТГ невідоме.

Таким чином, у системі регуляції функції щитоподібної залози центральне місце займають тиреотрофи передньої частки гіпофіза, що секретують ТТГ. Останній контролює більшість метаболічних процесів у паренхімі щитоподібної залози. Його основний гострий ефект зводиться до стимуляції продукції та секреції гормонів щитоподібної залози, а хронічний ефект — до гіпертрофії та гіперплазії щитоподібної залози.

На поверхні мембрани тиреоцитів розташовані рецептори, специфічні для альфа-субодиниці ТТГ. Після взаємодії гормону з ними розгортається більш-менш стандартна послідовність реакцій для поліпептидних гормонів. Гормонально-рецепторний комплекс активує аденілатциклазу, розташовану на внутрішній поверхні клітинної мембрани. Білок, що зв'язує гуанінові нуклеотиди, найімовірніше, відіграє сполучну роль у взаємодії гормонально-рецепторного комплексу та ферменту. Фактором, що визначає стимулюючий вплив рецептора на циклазу, може бути β-субодиниця гормону. Багато ефектів ТТГ, очевидно, опосередковуються утворенням цАМФ з АТФ під дією аденілатциклази. Хоча повторно введений ТТГ продовжує зв'язуватися з рецепторами тиреоцитів, щитовидна залоза є резистентною до повторних введень гормону протягом певного періоду. Механізм цієї ауторегуляції відповіді цАМФ на ТТГ невідомий.

ЦАМФ, що утворюється під дією ТТГ, взаємодіє в цитозолі з цАМФ-зв'язуючими субодиницями протеїнкіназ, що призводить до їх відокремлення від каталітичних субодиниць та активації останніх, тобто до фосфорилювання низки білкових субстратів, що змінює їх активність і тим самим метаболізм усієї клітини. Щитоподібна залоза також містить фосфопротеїнфосфатази, які відновлюють стан відповідних білків. Хронічна дія ТТГ призводить до збільшення об'єму та висоти тиреоїдного епітелію; потім збільшується і кількість фолікулярних клітин, що спричиняє їх випинання в колоїдний простір. У культурі тиреоцитів ТТГ сприяє утворенню мікрофолікулярних структур.

ТТГ спочатку знижує йодидконцентруючу здатність щитовидної залози, ймовірно, через цАМФ-опосередковане збільшення проникності мембрани, що супроводжує її деполяризацію. Однак хронічна дія ТТГ різко збільшує поглинання йодиду, на що, очевидно, опосередковано впливає посилений синтез молекул-переносників. Великі дози йодиду не тільки пригнічують транспорт та організацію останніх, але й знижують цАМФ-відповідь на ТТГ, хоча й не змінюють його впливу на синтез білка в щитовидній залозі.

ТТГ безпосередньо стимулює синтез та йодування тиреоглобуліну. Під впливом ТТГ споживання кисню щитовидною залозою швидко та різко зростає, що, ймовірно, пов'язано не стільки зі збільшенням активності окислювальних ферментів, скільки зі збільшенням доступності аденіндифосфорної кислоти - АДФ. ТТГ підвищує загальний рівень піридинових нуклеотидів у тканині щитовидної залози, прискорює кровообіг та синтез фосфоліпідів у ній, підвищує активність фосфоліпази А1, що впливає на кількість попередника простагландинів - арахідонової кислоти.

Катехоламіни стимулюють активність аденілатциклази та протеїнкіназ щитоподібної залози, але їх специфічні ефекти (стимуляція утворення колоїдних крапель та секреції Т4 _і Т3 ₎ чітко проявляються лише на тлі зниженого рівня ТТГ. Окрім впливу на тиреоцити, катехоламіни впливають на кровотік у щитоподібній залозі та змінюють метаболізм гормонів щитоподібної залози на периферії, що, у свою чергу, може впливати на її секреторну функцію.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]