Фізіологічні ефекти тиреоїдних гормонів і механізм їх дії

Тиреоїдні гормони мають широкий спектр дії, але найбільше їх вплив позначається на клітинному ядрі. Вони можуть безпосередньо впливати і на процеси, що протікають в мітохондріях, а також в клітинній мембрані.

У ссавців і людини тиреоїднігормони особливо важливі для розвитку ЦНС і для росту організму в цілому.

Давно відомо стимулюючу дію цих гормонів на швидкість споживання кисню (калорігенний ефект) всім організмом, а також окремими тканинами і субклітинному фракціями. Істотну роль в механізмі фізіологічного калорігенного ефекту Т ₄ і Т ₃ може грати стимуляція синтезу таких ферментних білків, які в процесі свого функціонування використовують енергію аденозинтрифосфату (АТФ), наприклад, чутливої до оубаін мембранної натрій-калій-АТФази, що перешкоджає внутрішньоклітинного накопичення іонів натрію. Тиреоїдні гормони в поєднанні з адреналіном і інсуліном здатні безпосередньо підвищувати захоплення кальцію клітинами і збільшувати концентрацію в них циклічної аденозинмонофосфорной кислоти (цАМФ), а також транспорт амінокислот і Сахаров через клітинну мембрану.

Особливу роль відіграють тиреоїднігормони в регуляції функції серцево-судинної системи. Тахікардія при тиреотоксикозі і брадикардія при гіпотиреозі - характерні ознаки порушення тиреоїдного статусу. Ці (так само як і багато інших) прояви захворювань щитовидної залози довгий час відносили за рахунок підвищення симпатичного тонусу під дією тиреоїдних гормонів. Однак в даний час доведено, що надмірний вміст останніх в організмі призводить до зниження синтезу адреналіну і норадреналіну в надниркових і зменшення концентрації катехоламінів в крові. При гіпотиреозі концентрація катехоламінів зростає. Чи не отримали підтвердження і дані про уповільнення деградації катехоламінів в умовах надмірного вмісту тиреоїдних гормонів в організмі. Найімовірніше, що за рахунок безпосереднього (без участі адренергічних механізмів) дії тиреоїдних гормонів на тканини змінюється чутливість останніх до катехоламінів і медіаторів парасимпатичних впливів. Дійсно, при гіпотиреозі описано збільшення числа бета-адреноблокатори в ряді тканин (у тому числі в серце).

Механізми проникнення тиреоїдних гормонів в клітини вивчені недостатньо. Незалежно від того, чи має тут місце пасивна дифузія або активний транспорт, ці гормони проникають в клітини «мішені» досить швидко. Зв'язують місця для Т ₃ і Т ₄ виявлені не тільки в цитоплазмі, мітохондріях і ядрі, але і на клітинній мембрані, проте саме в ядерному хроматині клітин містяться ділянки, в найбільшою мірою задовольняють критеріям гормональних рецепторів. Спорідненість відповідних білків до різних аналогам Т ₄ зазвичай пропорційно біологічної активності останніх. Ступінь зайнятості таких ділянок в ряді випадків пропорційна і величиною клітинної реакції на гормон. Зв'язування тиреоїдних гормонів (переважно Тз) в ядрі здійснюється негістонових білками хроматину, молекулярна маса яких після солюбилизации приблизно 50000 дальтон. Для ядерного дії тиреоїдних гормонів, цілком ймовірно, не потрібно попереднього взаємодії з білками цитозоля, як це описано для стероїдних гормонів. Концентрація ядерних рецепторів зазвичай особливо велика в тканинах, відомих своєю чутливістю до тиреоїдних гормонів (передня частка гіпофіза, печінка), і дуже низька в селезінці і сім'яниках, які, за наявними даними, не реагують на Т ₄ і Т ₃.

Після взаємодії тиреоїдних гормонів з рецепторами хроматину досить швидко зростає активність РНК-полімерази і збільшується утворення високомолекулярної РНК. Показано, що, крім генералізованого впливу на геном, Тз може вибірково стимулювати синтез РНК, що кодують утворення специфічних білків, наприклад, альфа2-макроглобуліну в печінці, гормону росту в пітуіцітах і, можливо, мітохондріального ферменту альфа-гліцерофосфат-дегідрогенази і цитоплазматического малик-ферменту . При фізіологічної концентрації гормонів ядерні рецептори більш ніж на 90% пов'язані з Т ₃, тоді як Т4 присутній в комплексі з рецепторами в дуже невеликій кількості. Це виправдовує думка про Т4 як прогормонов і про Т ₃ як про справжній тиреоїдних гормонів.

Регуляція секреції. Т ₄ і Т ₃ може залежати не тільки від ТТГ гіпофіза, але і від інших факторів, зокрема концентрації йодиду. Однак головним регулятором активності щитовидної залози служить все-таки ТТГ, секреція якого знаходиться під подвійним контролем: з боку гипоталамического ТРГ і периферичних тиреоїдних гормонів. У разі підвищення концентрації останніх реакція ТТГ на ТРГ пригнічується. Секреція ТТГ гальмується не тільки Т ₃ і Т ₄, а й гипоталамическими факторами - соматостатином і дофамином. Взаємодія всіх цих факторів і визначає досить тонку фізіологічну регуляцію тиреоїдної функції відповідно до мінливими потребами організму.

ТТГ є глікопептид з молекулярної масою 28 000 дальтон. Він складається з 2 пептидних ланцюгів (субодиниць), пов'язаних нековалентними силами, і містить 15% вуглеводів; альфа-субодиниця ТТГ не відрізняється від такої в інших поліпептидних гормонах (ЛГ, ФСГ, хоріонічний гонадотропін). Біологічна активність і специфічність ТТГ обумовлюється його бета-субодиницею, яка окремо синтезується тіреотрофов гіпофіза і згодом приєднується до альфа-субодиниці. Ця взаємодія відбувається досить швидко після синтезу, так як секреторні гранули в тіреотрофов містять в основному готовий гормон. Однак невелика кількість окремих субодиниць може виділятися під дією ТРГ в нерівноважному співвідношенні.

Гіпофізарна секреція ТТГ дуже чутлива до змін концентрації Т ₄ і Т ₃ в сироватці крові. Зниження або підвищення цієї концентрації навіть на 15-20% призводить до реципрокним зрушень в секреції ТТГ і його реакції на екзогенний ТРГ. Активність Т ₄ -5-дейодінази в гіпофізі особливо висока, тому сироватковий Т ₄ в ньому перетворюється в Т ₃ більш активно, ніж в інших органах. Ймовірно, саме тому зниження рівня Т ₃ (при збереженні нормальної концентрації Т ₄ в сироватці), реєстроване при важких нетіреоідних захворюваннях, рідко призводить до підвищення секреції ТТГ. Тиреоїдні гормони знижують число рецепторів ТРГ в гіпофізі, причому їх гальмівний вплив на секрецію ТТГ лише частково блокується інгібіторами білкового синтезу. Максимальна гальмування секреції ТТГ виникає через тривалий час після досягнення максимальної концентрації Т ₄ і Т ₃ в сироватці. І навпаки, різке падіння рівня тиреоїдних гормонів після видалення щитовидної залози призводить до відновлення базальної секреції ТТГ і його реакції на ТРГ лише через кілька місяців або навіть пізніше. Це необхідно брати до уваги при оцінці стану гіпофізарно-тиреоїдної осі у хворих, що піддаються лікуванню з приводу захворювань щитовидної залози.

Гіпоталамічний стимулятор секреції ТТГ - тиреоліберином (трипептид піроглютамілгістіділпролінамід) - в найбільшої концентрації присутній в серединному підвищенні і аркуатних ядрі. Однак він виявляється і в інших ділянках мозку, а також у шлунково-кишковому тракті і панкреатичних острівцях, де його функція мало вивчена. Подібно до інших пептидним гормонам ТРГ взаємодіє з мембранними рецепторами пітуіцітов. Їх число зменшується не тільки під дією тиреоїдних гормонів, але і при підвищенні рівня самого ТРГ ( «знижує регуляція»). Екзогенний ТРГ стимулює секрецію не тільки ТТГ, а й пролактину, а у деяких хворих акромегалію і хронічними порушеннями функцій печінки і нирок - і утворення гормону росту. Однак роль ТРГ в фізіологічної регуляції секреції цих гормонів не встановлена. Час напіввиведення екзогенного ТРГ в сироватці людини досить невелика - 4-5 хв. Тиреоїдні гормони, ймовірно, не впливають на його секрецію, але проблема регуляції останньої залишається практично невивченою.

Крім згадуваного гальмівного впливу соматостатину і дофаміну на секрецію ТТГ, вона модулюється поруч стероїдних гормонів. Так, естрогени і оральні контрацептиви збільшують реакцію ТТГ на ТРГ (можливо, за рахунок підвищення числа рецепторів ТРГ на мембрані клітин передньої долі гіпофіза), обмежують гальмівну дію дофаминергических засобів і тиреоїдних гормонів. Фармакологічні дози глюкокортикоїдів знижують базальну секрецію ТТГ, його реакцію на ТРГ і підйом його рівня в вечірні години доби. Однак фізіологічне значення всіх цих модуляторів секреції ТТГ невідомо.

Таким чином, в системі регуляції функції щитовидної залози центральне місце займають тіреотрофов передньої долі гіпофіза, що секретують ТТГ. Останній контролює більшість метаболічних процесів в тиреоїдної паренхіми. Його основний гострий ефект зводиться до стимуляції продукції і секреції тиреоїдних гормонів, а хронічний - до гіпертрофії і гіперплазії щитовидної залози.

На поверхні мембрани тиреоцитов присутні специфічні для альфа-субодиниці ТТГ рецептори. Після взаємодії гормону з ними розгортається більш-менш стандартна для поліпептидних гормонів послідовність реакцій. Гормон-рецепторний комплекс активує аденілатциклазу, розташовану на внутрішній поверхні клітинної мембрани. Білок, що зв'язує гуанілова нуклеотиди, цілком ймовірно, грає сопрягающую роль у взаємодії гормонрецепторную комплексу і ферменту. Фактором, що визначає стимулюючий вплив рецептора на циклазу, може з'явитися (3-суб'едіні-ца гормону. Багато ефекти ТТГ, мабуть, опосредуются утворенням цАМФ з АТФ під дією аденілатциклази. Хоча повторно введений ТТГ продовжує зв'язуватися з рецепторами тиреоцитов, щитовидна залоза протягом певного періоду виявляється рефрактерної до повторних введенням гормону. Механізм цієї ауторегуляції реакції цАМФ на ТТГ невідомий.

Утворений під дією ТТГ цАМФ взаємодіє в цитозолі з цАМФ-зв'язують субодиницями протеїнкінази, приводячи до їх відокремлення від каталітичних субодиниць і активації останніх, т. Е. До фосфорилювання ряду білкових субстратів, що змінює їх активність і тим самим метаболізм всієї клітини. У щитовидній залозі присутні і фосфатази фосфопротеинов, відновлюють стан відповідних білків. Хронічна дія ТТГ призводить до збільшення обсягу і висоти тиреоїдного епітелію; потім зростає і число фолікулярнихклітин, що обумовлює їх випинання в колоїдне простір. У культурі тиреоцитов ТТГ сприяє формуванню мікрофоллікулярних структур.

ТТГ спочатку знижує йодідконцентрірующую здатність щитовидної залози, ймовірно, за рахунок опосередкованого цАМФ збільшення мембранної проникності, супроводжуючого деполяризацию мембрани. Однак хронічна дія ТТГ різко підвищує поглинання йодиду, на що, мабуть, побічно впливає посилення синтезу молекул переносника. Великі дози йодиду не тільки самі по собі інгібують транспорт і органіфікацію останнього, але і знижують реакцію цАМФ на ТТГ, хоча і не змінюють його дії на синтез білка в щитовидній залозі.

ТТГ безпосередньо стимулює синтез і йодування тиреоглобуліну. Під дією ТТГ швидко і різко зростає споживання кисню щитовидною залозою, що, ймовірно, пов'язано не стільки з підвищенням активності окисних ферментів, скільки зі збільшенням доступності аденіндіфосфорной кислоти - АДФ. ТТГ збільшує загальний рівень піридиннуклеотидів в тканини щитовидної залози, прискорює кругообіг і синтез фосфоліпідів в ній, підвищує активність фосфоліпази Аг, що позначається на кількості попередника простагландинів - арахідонової кислоти.

Катехоламіни стимулюють активність тиреоїдних аденілатциклази і протеїнкінази, але їх специфічні ефекти (стимуляція утворення колоїдних крапель і секреції T ₄ і Т ₃ ) наочно проявляються лише на фоні зниженого змісту ТТГ. Крім дії на тиреоцитах, катехоламіни впливають на кровотік в щитовидній залозі і змінюють обмін тиреоїдних гормонів на периферії, що в свою чергу може позначатися на її секреторної функції.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]