Вроджені нейтропенії

Нейтропенія визначається як зменшення кількості циркулюючих нейтрофілів периферичної крові нижче 1500 / мм (у дітей а віці від 2 тижнів до 1 року нижньою межею норми є 1000 / МКП). Зниження нейтрофілів менше 1000 / мкл розцінюється як легкий ступінь нейтропенії, 500-1 000 / mL - середня, менше 500 - тяжкий ступінь нейтропенії (агранулоцитоз).

Виділяються вроджені та набуті нейтропенії.

До основних форм вроджених нейтропенії відносяться два рідкісних захворювання, пов'язаних з первинним дефектом продукції нейтрофілів - важка вроджена нейтропенія (severe congenital neutropenia - SCN) і циклічна нейтропенія (cyclic neutropenia - CN). Результати молекулярно-генетичних досліджень останнього десятиліття вказують на загальний генетичний дефект, що лежить в основі обох захворювань.

Важка вроджена нейтропенія

Патогенез

Важка вроджена нейтропенія є генетично гетерогенним синдромом з аутосомно-домінантним характером успадкування. Представники ібоіх поло хворіють з однаковою частотою. Найбільш частим генетичним дефектом у хворих з SCN є мутація в гені ELA2 (локалізованому на хромосомі 19 р13.3), що кодує еластазу нейтрофілів ELA2. Мутації цього ж гена виявляються при циклічної нейтропенії. При SCN мутації зустрічаються на всій протяжності гена BLA2. В результаті молекулярного скринінгу гена ELA2 у хворих виявлено близько 30 різних мутацій. Нейтрофільна еластаза, що відноситься ксеріновим протеазам, міститься в первинних гранулах нейтрофілів і синтезується на стадії проміелоціти. Точна роль цього ферменту залишається нез'ясованою, однак передбачається, що проміелоціти з мутантної нейтрофильной еластазою піддаються прискореному апоптозу в кістковому мозку.

Крім того, в окремих випадках SCN виявляються мутації генів GFII (фактора активації нейтрофильной еластази) і 6-CSFR, що кодує рецептора Г-КСФ. Синдром Костманна (Kostmann syndrome)

Синдромом Костмана називається різновид SCN, що має аутосомно-рецесивний тип спадкування.

У 1956 році R. Kostmann одним з перших описав випадок вродженого агранулоцитозу у шістьох дітей від близькоспорідненого шлюбу, в шведській сім'ї з прослеженности аутосомно-рецесивним успадкуванням хвороби. У всіх хворих нейтропенія була пов'язана з блоком мієлопоез на стадії проміелоціти. У 1975 році було опубліковано опис ще 10 випадків в Швеції. До теперішнього часу відомо лише про єдиний вижив представника «сім'ї Костманна», в якій після 1975 року народилося ще 5 дітей.

Х-зчеплена нейтропенія (XLN)

У літературі описано декілька випадків Х-зчепленої нейтропенії. У двох з цих хворих була виявлена мутація гена WASP - гена, ураженого у хворих з синдромом Віскотта-Олдріча. Цікаво, що, незважаючи на мутації того ж гена, у хворих з XLN не відзначається тромбоцитопенії та інших ознак синдрому Віскотта-Олдріча. Передбачається, що мутація при XLIM веде до постійної активації білка WASP. Однак безпосередньо патогенез нейтропенії невідомий.

Симптоми Х-зчепленої нейтропенії

Перші ознаки важкої вродженої нейтропенії з'являються в перші місяці життя. У періоді новонародженості можуть відзначатися епізоди невмотивованою лихоманки, локальні вогнища бактеріальної інфекції шкіри, підшкірної клітковини, тривале загоєння пупкової ранки, гнійний омфаліт. Відзначається лімфаденіт, гепато-спленомегалія. Типовим проявом захворювання є рецидивуючий важкий виразковий стоматит, гінгівіти. Хворі страждають від гнійних отитів, важких інфекцій респіраторного тракту, повторних пневмоній, абсцесів легких, інфекцій сечовивідних шляхів, шлунково-кишкового тракту. Без адекватної терапії розвиваються важкі септичні процеси, септицемія, абсцеси печінки, перитоніт. Серед типових збудників виявляються різні штами Staphylococcus, pseudomonas, E. Coli, Clostridia. Крім інфекційних проявів можливі вдержка зростання, фізичного розвитку.

В аналізах крові з перших місяців життя відзначається глибока нейтронепія, в більшості випадків кількість нейтрофілів не перевищує 200 / mL, навіть в разі перебігу важкої інфекції. Як правило, відзначається моноцитоз, збільшення кількості тромбоцитів, легка анемія. Загальна кількість лейкоцитів часто буває нормальним за рахунок моноцитоза. У протеінограмма відзначається гіпергамаглобулінемія, рівень комплементу в більшості випадків в нормі. Антинейтрофільні антитіла не виявляються. При дослідженні фагоцитарної функції нейтрофілів показники супероксидного метаболізму близькі до норми, поглинальна і переваривающая здатність не порушені. На відміну від здорових донорів, нейтрофіли хворих експресують CD64 + (FcyR1 рецептор), експресія CD16 + FcyIII рецептор знижена. Знижено також відповідь на IL-8.

При дослідженні кісткового мозку на тлі мієлоїдній гіперплазії, підвищеної кількості мієлобластів виявляється обрив дозрівання на рівні промиелоцитов, часто зустрічається еозинофілія. Цитогенетичне обстеження виявляє нормальний каріотип клітин кісткового мозку.

Всі хворі з SCN відносяться до групи високого ризику по розвитку мієлодиспластичного синдрому та гострого мієлобластний лейкозу, проте взаємозв'язок цих ускладнень з терапією Г-КСФ залишається неясною. За даними французького регістра, що включає більше 350 хворих з вродженою тяжкою нейтропенією, рівень трансформації в гострий мієлобластний лейкоз становить приблизно 2% на рік. У даній групі хворих не відмічено зв'язку злоякісної трансформації захворювання з віком, статтю, тривалістю лікування, дозою Г-КСФ.

Ці дані вказують на необхідність постійного спостереження за хворими, що включає регулярне клінічне обстеження, контроль лабораторних показників, Мієлограма не рідше одного разу на рік.

Лікування Х-зчепленої нейтропенії

Результати клінічних випробувань з використанням глюкокортикостероїдів, андрогенів, препаратів літію, внутрішньовенного імуноглобуліну показали їх неефективність Препарати гранулоцитарного колонієстимулюючого фактора (Г-КСФ), що застосовуються з кінця 80-х років, а значною мірою покращили перебіг захворювання у більшості хворих. Початкова добова доза зазвичай становить 3-5 мкг / кг, потім підбирається ефективна доза і кратність введення препарату. У деяких випадках необхідно істотне збільшення дозування, що досягає 100 мкг / кг на добу і більше. Тривалі спостереження за хворими, які отримують терапію Г-КСФ, показують, що у них не спостерігається зниження ефективності лікування, пов'язаного з утворенням антитіл, виснаженням кісткового мозку. Серед побічних ефектів найбільш часто відзначається грипоподібний синдром, близько 5% хворих розвивають тромбоцитопению легкого або середнього ступеня. Проте, в ряді випадків терапія Г-КСФ буває неефективною. Такі випадки є показанням для трансплантації кісткового мозку, периферичних стовбурових клітин.

Важливою складовою лікування хворих є адекватна антибактеріальна терапія, що призначається, в тому числі, і профілактично.

Прогноз

Перебіг захворювання важкий, без адекватної терапії більшість хворих помирає в молодому віці, рівень смертності досягає 70%.

Циклічна нейтропенія

Циклічна нейтропенія також потрапило до рідкісних захворювань і характеризується значним (менше 200 / mL) зниженням кількості нейтрофілів периферичної крові, що виникають з періодичністю, що становить близько 3-х тижнів. Частота в популяції становить приблизно 1-2 випадки на 1 млн. Представники обох статей хворіють з однаковою частотою.

Патогенез циклічної нейтропенії

Захворювання виникає спорадично або має аутосомно-домінантний характер успадкування. В основі його, як було сказано вище, лежить мутація гена ELA2. У спорадичних випадках циклічної нейтропенії мутації, як правило, локалізуються в 4 интроне гена. Прискорений апоптоз попередників нейтрофілів, більш виражений при SCN, є спільною рисою цих захворювань.

Багато аспектів патофізіології цих захворювань залишаються неясним, зокрема, немає точного пояснення циклічності нейтропенії. Можна припустити, що циклічність може спостерігатися у випадках помірного прискорення апоптозу, при яких не спостерігається втрати значної кількості попередників, як це спостерігається при SCN. Таким чином, різний фенотип захворювань може залежати від специфічних мутацій, що обумовлюють швидкість апоптозу мієлоїдних попередників.

Не зовсім зрозуміло, чому трансформація в ГМЛ відбувається тільки при важкій вродженій нейтропенії. Можливо, у відповідь на значну втрату мієлоцитів в кістковому мозку хворих SCN відбувається більш інтенсивний викид стовбурових клітин, в більшій мірі схильні до лейкемической трансформації.

Симптоми циклічної нейтропенії

У порівнянні з тяжкою уродженою нейтропенією, циклічна нейтропенія має більш сприятливий перебіг. Перші ознаки захворювання з'являються на першому році життя. Клінічна картина характеризується рецидивуючими з певною періодичністю бактеріальними інфекціями різної локалізації. Періодичність становить від 14 до 36 днів, у 70% хворих - 21 день. Епізоди нейтропенії зазвичай тривають від 3 до 10 днів, після чого кількість нейтрофілів повертається до нормальних або субнормальний показниками. У період нейтропенії зростає кількість моноцитів. У хворих на тлі фебрильною лихоманки виникають інфекційно-запальні ураження шкіри, глибокої клітковини, лімфаденіти, парапроктит. Розвиваються важкі виразкові ураження періодонта, афтозниі стоматит, глосит, гінгівіт. Залучаються також різні відділи респіраторного тракту, рецидивують отити. Серед етіологічно значущих зустрічаються: пиогенная флора збудники опортуністичних інфекцій, гриби, Найбільшу загрозу для життя представляє анаеробна бактериемия, обумовлена Clostridium spp., Що є причиною деструктивного ентероколіту, перитоніту.

Лікування циклічної нейтропенії

Більшість випадків циклічної нейтропенії відповідають на терапію Г-КСФ, який призначається в дозі 2-3 мкг / кг на добу щодня або через день (у частини хворих - 2 рази на тиждень). Призначення Г-КСФ не впливає на циклічність хвороби, але може зменшувати тривалість нейтраленіческіх епізодів і ступінь вираженість нейтропенії.

На відміну від хворих важкий ой вродженою нейтропенією, не відзначено трансформації захворювання в ГМЛ.

Крім описаних форм вродженої тяжкої нейтропенії існує велика кількість вроджених синдромів, одним з проявів яких є нейтропенія.

Окремі вроджені синдроми, що супроводжуються нейтропенією

Синдром	Тип успадкування	Ген	Клінічна картина
Гилер IgM синдром (HIGM1)	HS	Gr39	Комбінований імунодефіцит, нейтропенія різного ступеня тяжкості (ооісзни циклічні форми)
Ретикулярна днегенезмя		Невідомий	Комбінований імунодефіцит, нейтропенія, анемія
WHIM синдром	АР	CXCR4	Гіпогаммаглобупінемія, нейтропенія, бородавки, повторні бактеріальні інфекції
Синдром Чедіака-Хигаши (Chiidiak-Higashi)	АР	LIGHT	Нейтропенія, альбінізм, гігантські цитоплазматичні гранули, лімфогістіоцитарна інфільтрація, тромбоцітопагія, порушення функції НК клітин
Синдром Швахмена-Деймонд (Weakman - Diamond)	АР		Нейторопенія, апластична анемія, скелетні аномалії, затримка росту, панкреатична недостатність
Синдром Барт (Barlh)	HS	TAZ	Нейтропенія, часто циклічна, кардіоміопатії, аммноацідурія
Синдром Коен (Cohen) дісморфіем	АР	COH1	Нейтропенія. Розумова відсталість,

[1], [2], [3], [4]