Вроджені нейтропенії

Нейтропенія визначається як зниження кількості циркулюючих нейтрофілів у периферичній крові нижче 1500/мкл (у дітей віком від 2 тижнів до 1 року нижня межа норми становить 1000/мкл). Зниження кількості нейтрофілів менше 1000/мкл вважається легкою нейтропенією, 500-1000/мл - помірною, менше 500 - тяжкою нейтропенією (агранулоцитозом).

Розрізняють вроджену та набуту нейтропенію.

До основних форм вродженої нейтропенії належать два рідкісні захворювання, пов'язані з первинним дефектом продукції нейтрофілів, – тяжка вроджена нейтропенія (ТВН) та циклічна нейтропенія (ЦН). Результати молекулярно-генетичних досліджень за останнє десятиліття вказують на спільний генетичний дефект, що лежить в основі обох захворювань.

Тяжка вроджена нейтропенія

Патогенез

Тяжка вроджена нейтропенія – це генетично гетерогенний синдром з аутосомно-домінантним типом успадкування. Представники обох статей уражаються з однаковою частотою. Найпоширенішим генетичним дефектом у пацієнтів з циклічною нейтропенією є мутація в гені ELA2 (локалізований на хромосомі 19 p13.3), що кодує нейтрофільну еластазу ELA-2. Мутації в цьому гені також виявляються при циклічній нейтропенії. При циклічній нейтропенії мутації відбуваються по всій довжині гена BLA2. Молекулярний скринінг гена ELA2 у пацієнтів виявив близько 30 різних мутацій. Нейтрофільна еластаза, ксеринова протеаза, міститься в первинних гранулах нейтрофілів і синтезується на стадії промієлоцитів. Точна роль цього ферменту залишається неясною, але передбачається, що промієлоцити з мутантною нейтрофільною еластазою зазнають прискореного апоптозу в кістковому мозку.

Крім того, у рідкісних випадках СХН виявляються мутації в генах GFII (фактор активації еластази нейтрофілів) та 6-CSFR, що кодують рецептор G-CSF. Синдром Костманна

Синдром Костмана – це варіант SCN, який успадковується аутосомно-рецесивним типом.

У 1956 році Р. Костманн одним із перших описав випадок вродженого агранулоцитозу у шести дітей від кровного шлюбу у шведській родині з простежуваним аутосомно-рецесивним типом успадкування захворювання. У всіх пацієнтів нейтропенія була пов'язана з блокуванням мієлопоезу на стадії промієлоцитів. У 1975 році було опубліковано опис ще 10 випадків у Швеції. На сьогоднішній день відомий лише один представник «родини Костманн», що вижив, у якій після 1975 року народилося ще 5 дітей.

Х-зв'язана нейтропенія (XLN)

У літературі описано кілька випадків Х-зв'язаної нейтропенії. У двох із цих пацієнтів була мутація в гені WASP, гені, який уражається у пацієнтів із синдромом Віскотта-Олдріча. Цікаво, що, незважаючи на мутації в тому ж гені, у пацієнтів з XLN немає тромбоцитопенії чи інших ознак синдрому Віскотта-Олдріча. Вважається, що мутація в XLIM призводить до постійної активації білка WASP. Однак сам патогенез нейтропенії невідомий.

Симптоми Х-зв'язаної нейтропенії

Перші ознаки тяжкої вродженої нейтропенії з'являються в перші місяці життя. У неонатальному періоді можуть спостерігатися епізоди невмотивованої лихоманки, локальні вогнища бактеріальної інфекції шкіри, підшкірної клітковини, тривале загоєння пупкової ранки, гнійний омфаліт. Відзначаються лімфаденіт та гепатоспленомегалія. Типовим проявом захворювання є рецидивуючий тяжкий виразковий стоматит та гінгівіт. Хворі страждають від гнійного отиту, важких інфекцій дихальних шляхів, рецидивуючої пневмонії, абсцесів легень, інфекцій сечовивідних шляхів та інфекцій шлунково-кишкового тракту. Без адекватної терапії розвиваються важкі септичні процеси, септицемія, абсцеси печінки та перитоніт. До типових збудників належать різні штами стафілокока, синьогнійної палички, кишкової палички та клостридій. Окрім інфекційних проявів, можлива затримка росту та фізичного розвитку.

Аналізи крові з перших місяців життя показують виражену нейтронепію, у більшості випадків кількість нейтрофілів не перевищує 200/мл, навіть у разі тяжкої інфекції. Зазвичай спостерігаються моноцитоз, збільшення кількості тромбоцитів та легка анемія. Загальна кількість лейкоцитів часто нормальна через моноцитоз. Протеїнограма показує гіпергаммаглобулінемію, рівень комплементу в більшості випадків нормальний. Антинейтрофільні антитіла не виявляються. При дослідженні фагоцитарної функції нейтрофілів показники метаболізму супероксиду близькі до норми, здатність до всмоктування та перетравлення не порушена. На відміну від здорових донорів, нейтрофіли пацієнтів експресують CD64+ (рецептор FcyR1), експресія рецептора CD16+ FcyIII знижена. Також знижена реакція на IL-8.

При дослідженні кісткового мозку на тлі мієлоїдної гіперплазії виявляється підвищена кількість мієлобластів, порушення дозрівання на рівні промієлоцитів, часто зустрічається еозинофілія. Цитогенетичне дослідження виявляє нормальний каріотип клітин кісткового мозку.

Усі пацієнти з СНН мають високий ризик розвитку мієлодиспластичного синдрому та гострого мієлоїдного лейкозу, але зв'язок між цими ускладненнями та терапією G-CSF залишається незрозумілим. Згідно з французьким реєстром, який включає понад 350 пацієнтів з вродженою тяжкою нейтропенією, рівень трансформації в гострий мієлоїдний лейкоз становить приблизно 2% на рік. У цій групі пацієнтів не спостерігалося зв'язку між злоякісною трансформацією захворювання та віком, статтю, тривалістю лікування або дозою G-CSF.

Ці дані свідчать про необхідність постійного моніторингу пацієнтів, включаючи регулярний клінічний огляд, моніторинг лабораторних показників та мієлограми принаймні один раз на рік.

Лікування Х-зв'язаної нейтропенії

Результати клінічних випробувань із застосуванням глюкокортикостероїдів, андрогенів, препаратів літію, внутрішньовенного імуноглобуліну показали їх неефективність. Препарати гранулоцитарного колонієстимулюючого фактора (Г-КСФ), що застосовуються з кінця 80-х років, значно покращили перебіг захворювання у більшості пацієнтів. Початкова добова доза зазвичай становить 3-5 мкг/кг, потім підбирається ефективна доза та частота введення препарату. У деяких випадках необхідне значне збільшення дозування, що досягає 100 мкг/кг на добу і більше. Тривалі спостереження за пацієнтами, які отримують терапію Г-КСФ, показують, що у них не спостерігається зниження ефективності лікування, пов'язаного з утворенням антитіл, виснаженням кісткового мозку. Серед побічних ефектів найпоширенішим є грипоподібний синдром, приблизно у 5% пацієнтів розвивається легка або помірна тромбоцитопенія. Однак у деяких випадках терапія Г-КСФ виявляється неефективною. Такі випадки є показанням до трансплантації кісткового мозку та периферичних стовбурових клітин.

Важливим компонентом лікування пацієнта є адекватна антибактеріальна терапія, що призначається, серед іншого, профілактично.

Прогноз

Перебіг захворювання важкий; без адекватної терапії більшість пацієнтів помирають у молодому віці, рівень смертності сягає 70%.

Циклічна нейтропенія

Циклічна нейтропенія також є рідкісним захворюванням і характеризується значним (менше 200/мл) зниженням кількості нейтрофілів у периферичній крові, що виникає з періодичністю близько 3 тижнів. Частота в популяції становить приблизно 1-2 випадки на 1 мільйон. Представники обох статей уражаються з однаковою частотою.

Патогенез циклічної нейтропенії

Захворювання виникає спорадично або має аутосомно-домінантний тип успадкування. Як зазначалося вище, воно ґрунтується на мутації гена ELA2. У спорадичних випадках циклічної нейтропенії мутації зазвичай локалізуються в інтроні 4 гена. Прискорений апоптоз попередників нейтрофілів, більш виражений при SCN, є спільною рисою цих захворювань.

Багато аспектів патофізіології цих захворювань залишаються незрозумілими, зокрема, немає точного пояснення циклічності нейтропенії. Можливо, що циклічність може спостерігатися у випадках помірного прискорення апоптозу, при якому не відбувається втрати значної кількості попередників, як це спостерігається при SCN. Таким чином, різні фенотипи захворювань можуть залежати від специфічних мутацій, що визначають швидкість апоптозу мієлоїдних попередників.

Не зовсім зрозуміло, чому трансформація в ГМЛ відбувається лише при тяжкій вродженій нейтропенії. Можливо, у відповідь на значну втрату мієлоцитів у кістковому мозку пацієнтів з СЦН відбувається інтенсивніше вивільнення стовбурових клітин, які більш схильні до лейкемічної трансформації.

Симптоми циклічної нейтропенії

Порівняно з тяжкою вродженою нейтропенією, циклічна нейтропенія має більш сприятливий перебіг. Перші ознаки захворювання з'являються на першому році життя. Клінічна картина характеризується рецидивуючими бактеріальними інфекціями різної локалізації з певною періодичністю. Періодичність становить від 14 до 36 днів, у 70% пацієнтів – 21 день. Епізоди нейтропенії зазвичай тривають від 3 до 10 днів, після чого кількість нейтрофілів повертається до нормальних або субнормальних значень. Під час нейтропенії збільшується кількість моноцитів. У пацієнтів з фебрильною лихоманкою виникають інфекційно-запальні ураження шкіри, глибоких тканин, лімфаденіт, парапроктит. Розвиваються важкі виразкові ураження пародонта, афтозний стоматит, глосит, гінгівіт. Також залучаються різні відділи дихальних шляхів, рецидивують отити. Серед етіологічно значущих: гнійна флора, збудники опортуністичних інфекцій, гриби. Найбільшу загрозу для життя становить анаеробна бактеріємія, спричинена Clostridium spp., яка є причиною деструктивного ентероколіту та перитоніту.

Лікування циклічної нейтропенії

Більшість випадків циклічної нейтропенії реагують на терапію Г-КСФ, що призначається в дозі 2-3 мкг/кг на добу, щодня або через день (у деяких пацієнтів – 2 рази на тиждень). Введення Г-КСФ не впливає на циклічність захворювання, але може зменшити тривалість нейтралізуючих епізодів та тяжкість нейтропенії.

На відміну від пацієнтів з тяжкою вродженою нейтропенією, трансформації захворювання в ГМЛ не спостерігалося.

Окрім описаних форм вродженої тяжкої нейтропенії, існує велика кількість вроджених синдромів, одним із проявів яких є нейтропенія.

Вибрані вроджені синдроми, пов'язані з нейтропенією

Синдром	Тип успадкування	Джин	Клінічна картина
Синдром Гілера IgM (HIGM1)	Загальна школа	Гр39	Комбінований імунодефіцит, нейтропенія різного ступеня тяжкості (відомі циклічні форми)
Ретикулярний ДНК-генез		Невідомо	Комбінований імунодефіцит, нейтропенія, анемія
Синдром WHIM	Доповнена реальність	CXCR4	Гіпогаммаглобупінемія, нейтропенія, бородавки, рецидивуючі бактеріальні інфекції
Синдром Чедіака-Хігаші	Доповнена реальність	ЛІСТ	Нейтропенія, альбінізм, гігантські цитоплазматичні гранули, лімфогістіоцитарна інфільтрація, тромбоцитопагія, дисфункція NK-клітин
Синдром Швахмана-Дамонда (Швахманн - Діамант)	Доповнена реальність		Нейтропенія, апластична анемія, аномалії скелета, затримка росту, панкреатична недостатність
Синдром Барта	Загальна школа	ТАЗ	Нейтропенія, часто циклічна, кардіоміопатія, аміачна ацидурія
Дисморфія при синдромі Коена	Доповнена реальність	COH1	Нейтропенія, розумова відсталість,

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]