Дефекти адгезії лейкоцитів

Адгезія між лейкоцитами і ендотелієм, іншими лейкоцитами і бактеріями необхідна для виконання основних фагоцитарних функцій - переміщення в осередок інфекції, комунікації між клітинами, формування реакції запалення. До основних молекулам адгезії відносяться селектіни і інтегрини. Дефекти самих молекул адгезії або білків, що беруть участь у передачі сигналу від молекул адгезії ведуть до виражених дефектів протіінфекціонного відповіді фагоцитів. За останні роки було описано кілька подібних дефектів, проте першим серед описаних в цій групі і найбільш типовим за своїми клінічними проявами є дефект адгезії лейкоцитів I.

Патогенез дефектів адгезії лейкоцитів

LAD I є аутосомно-рецесивним захворюванням, викликаним мутацією гена загальному ланцюжку сімейства beta-2-інтегринів - CD18. Ген носить назву ITGB2 і розташований на довгому плечі 21 хромосоми, Інтегріни є трансмембранними білками, присутніми на поверхні всіх лейкоцитів. Вони необхідні для щільної адгезії лейкоцитів {в першу чергу, нейтрофілів) до ендотелію і їх подальшої трансендотеліальной міграції у вогнище інфекції. Дефект beta-ланцюга интегринов CD18 веде до відсутності експресії всього рецептора, наслідком чого є неадекватна міграція нейтрофілів.

Симптоми дефектів адгезії лейкоцитів

До теперішнього часу описано більше 600 випадків захворювання. Інфекції в основному вражають шкіру і слизові. У хворих відзначаються параректальні абсцеси, піодермії, отити, виразкові стоматити, гінгівіти, парадонтитом, що ведуть до випадання зубів. Також хворі страждають інфекціями дихальних шляхів, асептичним менінгітом, сепсисом. Першим проявом захворювання часто є пізніше відпадання пуповинної залишку (більше 21 дня) і омфаліт. Поверхневі інфекції часто призводять до некрозу, при цьому характерною ознакою захворювання є відсутність формування гною при вираженому нейтрофільоз в периферичної крові. Нерідко формуються хронічні, які тривалий час не загоюються виразкові вогнища. Основними збудниками є S. Aureus та грамнегативні бактерії. У деяких хворих відзначаються важкі грибкові ураження. Частота вірусних інфекцій не збільшена.

Виразність клінічних проявів значно менше у хворих з деякими міссенc-мутаціями, при яких відзначається невелика експресія CD18 (2,5-10%). Ці хворі, як правило, бувають діагностовано пізніше і можуть не страждати жізнеугрожающімі інфекціями. Проте, навіть в легких випадках відзначається лейкоцитоз, погане загоєння ран і важкий парадонтоз.

У носіїв мутації відзначається 50% експресія CD18, яка не проявляється клінічно.

Діагностика дефектів адгезії лейкоцитів

Патогномонічним ознакою захворювання є лейкоцитоз (15 - 160 x 10 ⁹ / л) при 50-90% нейтрофілів. При проведенні функціональних тестів виявляються порушення міграції нейтрофілів (шкірне вікно}, адгезії гранулоцитів до пластику, скла, нейлону і ін., А також значите тельное зниження комплемент-залежного фагоцитозу. Інші тести функцій нейтрофілів, як правило, в нормі.

Флоуцітометріческое дослідження нейтрофілів дозволяє виявити відсутність або значне зниження експресії CD18 і асоційованих з ним молекул CD11a, CD11b і CD11c на нейтрофілах і інших лейкоцитах. Однак описано кілька випадків нормальної експресії CD18 при його повної дисфункції.

Лікування дефектів адгезії лейкоцитів

ТГСК є терапією вибору. Більш того, пацієнти з LAD синдромом, по крайней мере, I типу, певною мірою, є ідеальними кандидатами на трансплантацію, оскільки молекули адгезії грають ключову роль у відторгненні трансплантата. Відповідно, дефект цих молекул ускладнює відторгнення трансплантата і забезпечує його приживлення. Розуміння суті LAD I призвело на початку 90-х років до розвитку фармакологічної профілактики відторгнення за допомогою моноклональних антитіл (МАТ) до LFA1 - методу, який показав свою ефективність у пацієнтів з різними показаннями до ТГСК. Таким чином, введення анти-LFAl МАТ призводить до штучного дефекту адгезії, тобто, по суті справи, «емулює» у пацієнта LAD синдром, знижуючи ймовірність відторгнення. Особливо успішно цей метод застосовується в групі пацієнтів з a priori високим потенціалом відторгнення, наприклад, при гемофагоцитарний лімфогістіоціозах. Крім ТГСК, одним з підходів до лікування пацієнтів з LAD є боротьба з інфекціями, які вимагають ранньої і масивної антибактеріальної терапії. Призначення упреждающей антибактеріальної терапії не призводить до значного зниження частоти інфекцій.

Проведення генної терапії у двох хворих не увінчалося успіхом.

Прогноз

За відсутності ТГСК, 75% дітей з важкою формою LAD I не доживають до п'ятирічного віку.

[1], [2]