Дефекти адгезії лейкоцитів

Адгезія між лейкоцитами та ендотелієм, іншими лейкоцитами та бактеріями необхідна для виконання основних фагоцитарних функцій – руху до місця інфекції, зв'язку між клітинами, формування запальної реакції. До основних молекул адгезії належать селектини та інтегрини. Дефекти самих молекул адгезії або білків, що беруть участь у передачі сигналу від молекул адгезії, призводять до виражених дефектів антиінфекційної відповіді фагоцитів. В останні роки було описано кілька подібних дефектів, але першим з описаних у цій групі та найбільш типовим за своїми клінічними проявами є дефект адгезії лейкоцитів I.

Патогенез дефектів адгезії лейкоцитів

LAD I – це аутосомно-рецесивне захворювання, спричинене мутацією в гені спільного ланцюга родини бета-2 інтегринів – CD18. Ген називається ITGB2 і розташований на довгому плечі 21-ї хромосоми. Інтегрини – це трансмембранні білки, присутні на поверхні всіх лейкоцитів. Вони необхідні для щільної адгезії лейкоцитів (переважно нейтрофілів) до ендотелію та їх подальшої трансендотеліальної міграції до місця інфекції. Дефект бета-ланцюга інтегринів CD18 призводить до відсутності експресії всього рецептора, що призводить до недостатньої міграції нейтрофілів.

Симптоми дефектів адгезії лейкоцитів

На сьогодні описано понад 600 випадків захворювання. Інфекції вражають переважно шкіру та слизові оболонки. У пацієнтів виникають параректальні абсцеси, піодермія, отит, виразковий стоматит, гінгівіт, пародонтит, що призводить до втрати зубів. Пацієнти також страждають від респіраторних інфекцій, асептичного менінгіту та сепсису. Першим проявом захворювання часто є пізня втрата кукси пуповини (більше 21 дня) та омфаліт. Поверхневі інфекції часто призводять до некрозу, характерною ознакою захворювання є відсутність гнійних утворень з вираженим нейтрофілізмом у периферичній крові. Часто утворюються хронічні, тривало не загоювані виразкові ураження. Основними збудниками є золотистий стафілокок та грамнегативні бактерії. У деяких пацієнтів спостерігаються важкі грибкові інфекції. Частота вірусних інфекцій не підвищена.

Клінічні прояви значно менш виражені у пацієнтів з деякими міссенс-мутаціями, які демонструють низьку експресію CD18 (2,5-10%). У цих пацієнтів діагноз зазвичай ставлять пізніше, і вони можуть не страждати від інфекцій, що загрожують життю. Однак навіть у легких випадках спостерігаються лейкоцитоз, погане загоєння ран та тяжкі захворювання пародонту.

Носії мутації мають 50% експресію CD18, що клінічно не проявляється.

Діагностика дефектів адгезії лейкоцитів

Патогномонічною ознакою захворювання є лейкоцитоз (15-160 x 10 ⁹ /л) з 50-90% нейтрофілів. При проведенні функціональних проб виявляються порушення міграції нейтрофілів (шкірне вікно), адгезії гранулоцитів до пластику, скла, нейлону тощо, а також значне зниження комплементзалежного фагоцитозу. Інші тести функцій нейтрофілів зазвичай нормальні.

Проточне цитометричне дослідження нейтрофілів виявляє відсутність або значне зниження експресії CD18 та пов'язаних з ним молекул CD11a, CD11b та CD11c на нейтрофілах та інших лейкоцитах. Однак описано кілька випадків нормальної експресії CD18 за наявності його повної дисфункції.

Лікування дефектів адгезії лейкоцитів

ТГСК є методом вибору. Більше того, пацієнти із синдромом ЛАД, принаймні I типу, є певною мірою ідеальними кандидатами для трансплантації, оскільки молекули адгезії відіграють ключову роль у відторгненні трансплантата. Відповідно, дефект цих молекул ускладнює відторгнення трансплантата та забезпечує його приживлення. Розуміння сутності ЛАД I призвело на початку 1990-х років до розробки фармакологічної профілактики відторгнення за допомогою моноклональних антитіл (МА) до LFA1, методу, який довів свою ефективність у пацієнтів з різними показаннями до ТГСК. Таким чином, введення МА проти ЛФА1 призводить до штучного дефекту адгезії, тобто фактично «емулює» синдром ЛАД у пацієнта, зменшуючи ймовірність відторгнення. Цей метод особливо успішний у групі пацієнтів з апріорі високим потенціалом відторгнення, наприклад, при гемофагоцитарних лімфогістіоциозах. Окрім ТГСК, одним із підходів до лікування пацієнтів із ЛАД є боротьба з інфекціями, які потребують ранньої та масивної антибактеріальної терапії. Превентивна антибактеріальна терапія суттєво не знижує частоту інфекцій.

Генна терапія була невдалою у двох пацієнтів.

Прогноз

Без трансплантації гемопоетичних стволових клітин (HSCT) 75% дітей з тяжкою формою ЛАД I не доживають до 5 років.

[ 1 ], [ 2 ]