Як лікується системний червоний вовчак?

Системний червоний вовчак – це хронічне захворювання, при якому повне та остаточне вилікування неможливе. Цілями лікування є придушення активності патологічного процесу, збереження та відновлення функціональних можливостей уражених органів і систем, індукція та підтримка клініко-лабораторної ремісії, запобігання рецидивам для досягнення значної тривалості життя пацієнтів та забезпечення достатньо високої якості життя.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Показання для консультації з іншими спеціалістами

• Офтальмолог: уточнення генезу порушення зору.
• Невролог: уточнення характеру та генезу ураження нервової системи, підбір симптоматичної терапії при появі або збереженні неврологічних симптомів.
• Психіатр: визначення тактики ведення пацієнта при появі або збереженні психопатологічних симптомів, уточнення генезу психічних розладів (прояви основного захворювання, ускладнення при застосуванні глюкокортикостероїдів тощо), підбір симптоматичної терапії.

Показання до госпіталізації

В активний період захворювання пацієнтів слід лікувати в стаціонарі, по можливості у спеціалізованому відділенні. Показання до госпіталізації:

• клінічні та лабораторні ознаки активності системного червоного вовчака у пацієнта;
• необхідність корекції терапії, якщо вона неефективна або якщо виникають лікарські ускладнення;
• виникнення інфекційних ускладнень;
• поява ознак антифосфоліпідного синдрому.

При зниженні активності та розвитку ремісії лікування можна продовжити в амбулаторних умовах. Для раннього виявлення ознак загострення захворювання або розвитку можливих ускладнень необхідне тривале диспансерне спостереження та регулярні клінічні та інструментальні обстеження й лабораторні дослідження.

Немедикаментозне лікування системного червоного вовчака

Необхідно забезпечити пацієнту щадний режим. Контролювати масу тіла. З метою профілактики остеопорозу рекомендується заборонити куріння підліткам, порадити їм включати до раціону продукти з високим вмістом кальцію та вітаміну D. У період ремісії слід проводити лікувальну фізкультуру.

Медикаментозне лікування системного червоного вовчака

Лікування системного червоного вовчака базується на патогенетичних принципах, воно спрямоване на пригнічення синтезу аутоантитіл, зниження активності імунного запалення та корекцію гемостазу. Тактика лікування визначається для кожної дитини індивідуально з урахуванням її конституційних особливостей, клінічних симптомів та активності системного червоного вовчака, ефективності попереднього лікування та його переносимості пацієнтами, а також інших параметрів.

Лікування системного червоного вовчака є тривалим та безперервним; необхідно своєчасно чергувати інтенсивну та підтримуючу імуносупресивну терапію з урахуванням фази захворювання, а також постійно контролювати її ефективність та безпеку.

Лікування червоного вовчака глюкокортикостероїдами

Глюкокортикостероїди є препаратами першої лінії в лікуванні системного червоного вовчака; вони мають протизапальну, імуномодулюючу та антидеструктивну дію.

Принципи лікування системними глюкокортикостероїдами:

• Застосування глюкокортикостероїдів короткої дії (преднізолону або метилпреднізолону).
• Щоденне пероральне застосування глюкокортикостероїдів (альтернуюча глюкокортикостероїдна терапія – прийом препаратів через день при системному червоному вовчаку – неефективна, пов’язана з високим ризиком рецидиву та погано переноситься більшістю пацієнтів).
• Прийом глюкокортикостероїдів переважно вранці (перша половина дня), враховуючи фізіологічний ритм їх виведення.

Дозу глюкокортикостероїдів визначають залежно від тяжкості стану, активності та провідних клінічних симптомів захворювання, враховуючи індивідуальні особливості дитини. Доза преднізолону становить:

• при високій та кризовій активності системного червоного вовчака 1-1,5 мг/кг на добу (але не більше 70-80 мг/добу);
• при помірній активності системного червоного вовчака 0,7-1,0 мг/кг на добу;
• при низькій активності системного червоного вовчака 0,3-0,5 мг/кг на добу.

Лікування максимальною супресивною дозою глюкокортикостероїдів зазвичай проводять протягом 4-8 тижнів до досягнення клінічного ефекту та зниження активності патологічного процесу, після чого дозу препарату зменшують до індивідуально підібраної підтримуючої дози (>0,2-0,3 мг/кг на добу) через 6-12 місяців від початку лікування. Дозу глюкокортикостероїдів знижують поступово, уповільнюючи темпи її зниження у міру зменшення дози (принцип зниження добової дози препарату на 5-10% кожні 7, 10, 14, 30 днів) залежно від швидкості розвитку терапевтичного ефекту, реакції пацієнта на попереднє зниження дози та тяжкості побічних ефектів глюкокортикостероїдів.

Рекомендується тривале застосування підтримуючої дози глюкокортикостероїдів, що сприяє підтримці ремісії (порушення режиму прийому глюкокортикостероїдів або їх швидка відміна може призвести до загострення захворювання або розвитку синдрому відміни). Повна відміна кортикостероїдів можлива лише за умови тривалої клініко-лабораторної ремісії та збереження функціональних можливостей надниркових залоз.

Пульс-терапія глюкокортикостероїдами передбачає внутрішньовенне введення надвисоких доз метилпреднізолону (10-30 мг/кг на добу, але не більше 1000 мг/добу; доза для дорослих пацієнтів зазвичай становить 500-1000 мг/добу) протягом 3 днів.

Пульс-терапія призводить до швидшої позитивної динаміки стану пацієнта порівняно з пероральним застосуванням глюкокортикостероїдів, у деяких випадках дозволяє досягти позитивного ефекту в лікуванні пацієнтів, резистентних до пероральних глюкокортикостероїдів, та швидше розпочати зниження дози (стероїдзберігаючий ефект), що дозволяє зменшити вираженість побічних ефектів.

Пульс-терапія глюкокортикостероїдами показана для купірування кризових станів та лікування важких форм системного червоного вовчака з високоактивним нефритом, тяжким ураженням ЦНС, активним васкулітом, ексудативним плевритом та перикардитом, тромбоцитопенією, гемолітичною анемією тощо.

Протипоказаннями для пульс-терапії глюкокортикостероїдами можуть бути: неконтрольована артеріальна гіпертензія, уремія, серцева недостатність, гострий психоз.

Цитотоксичні засоби в лікуванні системного червоного вовчака

Для адекватного контролю перебігу системного червоного вовчака та забезпечення високої якості життя пацієнтів у багатьох випадках необхідно включати до терапевтичних схем цитотоксичні засоби (ЦЗ) з імуносупресивною активністю.

Показання до застосування цитотоксичних засобів: високоактивний нефрит, тяжке ураження ЦНС, резистентність до попередньої глюкокортикостероїдної терапії, необхідність посилення імуносупресивної терапії у разі тяжких побічних ефектів глюкокортикостероїдів, реалізація стероїдозберігаючого ефекту, підтримка більш стійкої ремісії.

Залежно від тяжкості захворювання та ураження конкретного органу слід використовувати один з наступних цитостатиків: циклофосфамід, азатіоприн, циклоспорин, мікофенолату мофетилу та метотрексат.

Циклофосфамід є препаратом вибору серед цитостатиків, переважно для лікування активного вовчакового нефриту. Згідно з метаоглядом, переваги комбінованої терапії глюкокортикостероїдами та циклофосфамідом при дифузному проліферативному вовчаковому нефриті (клас IV за ВООЗ) порівняно з монотерапією глюкокортикостероїдами включають збереження функції нирок, зниження ризику подвоєння креатиніну сироватки крові, збільшення ниркової та загальної виживаності, зниження смертності та ризику рецидиву. Глюкокортикостероїдна терапія в поєднанні з циклофосфамідом порівняно з монотерапією глюкокортикостероїдами має переваги щодо впливу на протеїнурію, гіпоальбумінемію та частоту рецидивів при мембранозному вовчаковому нефриті (клас V за ВООЗ). Поєднання глюкокортикостероїдів з циклофосфамідом, допомагаючи підтримувати більш стабільну та тривалу ремісію, дозволяє максимально зменшити дозу глюкокортикостероїдів, що приймаються перорально (стероїдозберігаючий ефект).

У клінічній практиці використовуються 2 різні схеми введення циклофосфаміду:

• щоденне пероральне застосування в дозі 1,0-2,5 мг/кг на добу з метою зниження кількості лейкоцитів у периферичній крові до 3,5-4,0x10 ⁹ /л (>3,0x10 ⁹ /л) протягом кількох місяців;
• пульс-терапія – періодичне внутрішньовенне введення надвисоких доз препарату. Поширеною схемою є введення циклофосфаміду один раз на місяць у дозах 0,5 (0,75-1,0) г/м2 ^з урахуванням переносимості протягом 6 місяців, з подальшим введенням препарату один раз на 3 місяці протягом 2 років.

Принципи пульс-терапії циклофосфамідом

• Дозу циклофосфаміду слід підбирати відповідно до значення клубочкової фільтрації (якщо воно падає нижче 30 мл/хв, дозу препарату слід зменшити).
• Кількість лейкоцитів у крові слід контролювати на 10-14-й день після введення препарату (якщо рівень лейкоцитів знижується до <4,0x10 ⁹ /л, наступну дозу слід зменшити на 25 %).
• Необхідно збільшити інтервал між прийомами циклофосфаміду, якщо розвиваються інфекційні ускладнення.

Прийом циклофосфаміду перорально пов'язаний з вищою частотою ускладнень у дітей, тому цей метод використовується рідше.

Інтермітуюча пульс-терапія циклофосфамідом у поєднанні з глюкокортикостероїдами визнана стандартним методом лікування проліферативного вовчакового нефриту (класи ВООЗ III. IV), але терапевтичні схеми можуть відрізнятися. При тяжких формах нефриту після індукційної пульс-терапії циклофосфамідом протягом 6 місяців рекомендується спочатку перейти на введення препарату один раз на 2 місяці протягом наступних 6 місяців і лише потім вводити препарат один раз на квартал. Для підтримки ремісії деякі фахівці пропонують продовжувати введення циклофосфаміду один раз на квартал протягом 30 місяців.

Для дітей запропоновано менш агресивний режим пульс-терапії циклофосфамідом у дозі 10 мг/кг один раз на 2 тижні до досягнення очевидного ефекту з подальшим переходом на введення препарату один раз на квартал.

Слід зазначити, що, згідно з метаоглядом (RS Flanc et al., 2005), не спостерігалося статистично значущих відмінностей в ефективності пульс-терапії при використанні високих або нижчих доз циклофосфаміду, а також тривалих (24 місяці) або коротких (6 місяців) курсів лікування у дорослих.

Ризик розвитку побічних ефектів під час лікування циклофосфамідом залежить від загальної курсової дози препарату: якщо доза не перевищує 200 мг/кг, ймовірність тяжких побічних ефектів низька, але вона значно зростає при кумулятивній дозі понад 700 мг/кг. З огляду на це розробляються комбіновані схеми лікування, в яких циклофосфамід після досягнення ремісії замінюють менш токсичними цитостатиками.

У дорослих продемонстрована ефективність короткочасної (6 місяців) пульс-терапії циклофосфамідом у дозі 0,5-1,0 г/м2 ^у поєднанні з пероральними глюкокортикостероїдами з подальшим переведенням пацієнта на базисну терапію мікофенолатом мофетилом (0,5-3,0 г/добу) або азатіоприном (1-3 мг/кг на добу) та продовженням лікування глюкокортикостероїдами. Рандомізовані дослідження у дорослих з проліферативним нефритом (III, IV класи за класифікацією ВООЗ) показали, що короткі курси циклофосфаміду (6 пульсів) у дозі 500 мг кожні 2 тижні з подальшим переходом на азатіоприн є такими ж ефективними, як і лікування за класичною схемою, але цей метод менш токсичний.

Схеми лікування активного вовчакового нефриту

Фаза індукції ремісії	Фаза підтримки ремісії
Пульс-терапія метилпреднізолоном, глюкокортикостероїди перорально в дозі 0,5 мг/кг на добу + пульс-терапія циклофосфамідом (7 внутрішньовенних ін'єкцій) J один раз на місяць протягом 6 місяців у дозі 0,5-1 г/м2 ( можливе поєднання з пульс-терапією метилпреднізолоном). За показаннями щомісячне введення циклофосфаміду можна продовжити до 9-12 місяців.	Глюкокортикостероїди перорально у зменшуваній дозі + пульс-терапія циклофосфамідом у дозі 0,5-1,0 г/м2 один раз на 3 місяці до 24 місяців
Пульс-терапія метилпреднізолоном у дозі 750 мг/добу протягом 3 днів, глюкокортикостероїди перорально 0,5 мг/кг на добу (1 мг/кг на добу) протягом 4 тижнів + пульс-терапія циклофосфамідом (6 внутрішньовенних ін'єкцій) один раз на місяць протягом 6 місяців у дозі 0,5 г/м2 ( потім 0,75 та 1,0 г/ м2 з урахуванням переносимості препарату, але не більше 1,5 г на ін'єкцію).	Пероральні глюкокортикостероїди (зменшувати дозу на 2,5 мг/добу кожні 2 тижні до підтримуючої) + пульс-терапія циклофосфамідом (2 ін'єкції 1 раз на квартал), потім азатіоприн через 2 тижні після циклофосфаміду у початковій дозі 2 мг/кг на добу (зменшити до 1 мг/кг на добу з урахуванням переносимості препарату)
Пульс-терапія метилпреднізолоном у дозі 750 мг/добу протягом 3 днів, глюкокортикостероїди перорально у дозі 0,5 мг/кг на добу (1 мг/кг на добу) протягом 4 тижнів + пульс-терапія циклофосфамідом (6 ін'єкцій по 500 мг кожні 2 тижні - загальна доза циклофосфаміду 3,0 г)	Пероральні глюкокортикостероїди (зменшувати дозу на 2,5 мг/день кожні 2 тижні до підтримуючої) + азатіоприн через 2 тижні після циклофосфаміду у початковій дозі 2 мг/кг на день (зменшити до 1 мг/кг на день з урахуванням переносимості препарату)
Пульс-терапія метилпреднізолоном у дозі 750 мг/добу протягом 3 днів, глюкокортикостероїди перорально у дозі 0,5-1,0 мг/кг на добу + пульс-терапія циклофосфамідом (6 внутрішньовенних ін'єкцій) 1 раз на місяць протягом 6 місяців у дозі 0,5-1,0 г/м2 ( але не більше 1,5 г на ін'єкцію)	Глюкокортикостероїди перорально у зменшуваній дозі + мікофенолату мофетилу перорально у дозі 0,5-3,0 г/добу
Пульс-терапія метилпреднізолоном, потім пероральні глюкокортикостероїди + циклофосфамід у дозі 2 мг/кг на добу протягом 3 місяців	Пероральні глюкокортикостероїди + азатіоприн протягом 21 місяця

Пульс-терапія циклофосфамідом також дозволяє контролювати екстраренальні симптоми високоактивного системного червоного вовчака: вона ефективніша та безпечніша при тяжкому ураженні ЦНС, ніж пульс-терапія метилпреднізолоном, і показана при стероїдорезистентній або стероїдозалежній тромбоцитопенії, активному васкуліті, легеневих кровотечах, інтерстиціальному легеневому фіброзі та при лікуванні високоактивного системного червоного вовчака з антифосфоліпідним синдромом.

Пульс-терапія циклофосфамідом дозволяє подолати резистентність до традиційної глюкокортикостероїдної терапії, а також може бути використана як альтернативний метод, коли активне лікування глюкокортикостероїдами необхідне у пацієнтів з тяжкими ускладненнями.

Для лікування найважчих пацієнтів із системним червоним вовчаком, резистентних до комбінованої терапії глюкокортикостероїдами та цитостатиками, але пов'язаних з високим ризиком ускладнень (агранулоцитоз, сепсис тощо), пропонується високодозована терапія циклофосфамідом (з подальшою трансплантацією стовбурових клітин або без неї). Схема лікування включає пульс-терапію циклофосфамідом у дозі 50 мг/кг на добу протягом 4 днів поспіль з подальшим введенням G-CSF до досягнення кількості нейтрофілів щонайменше 1,0x10 9^/ л протягом 2 днів поспіль.

Азатіоприн менш ефективний, ніж циклофосфамід, у лікуванні проліферативного вовчакового нефриту. Препарат використовується для підтримки циклофосфамід-індукованої або іншою цитостатичною ремісії вовчакового нефриту, а також застосовується для лікування стероїдозалежних та стероїдорезистентних пацієнтів з менш тяжкими формами системного червоного вовчака, включаючи тромбоцитопенію, тяжкий та поширений шкірний синдром, що сприяє зниженню активності процесу, зменшенню кількості рецидивів захворювання та зменшенню потреби в глюкокортикостероїдах у пацієнтів (стероїдозберігаючий ефект).

Терапевтична доза азатіоприну становить 1,0-3,0 мг/кг на добу (кількість лейкоцитів у крові не повинна бути нижчою за 5,0x10 ⁹ /л). Ефект від лікування розвивається повільно та чітко виражається через 5-12 місяців.

Циклоспорин у поєднанні з глюкокортикостероїдами значно знижує рівень протеїнурії, але є потенційно нефротоксичним, що обмежує можливість його застосування у пацієнтів з порушенням функції нирок. Показанням до застосування циклоспорину є наявність стероїдорезистентного або рецидивуючого стероїдозалежного нецукрового діабету, спричиненого мембранозним вовчаковим нефритом (клас V).

Циклоспорин можна використовувати як альтернативний препарат, коли традиційні алкілуючі агенти або антиметаболіти не можуть бути використані через цитопенію. Існують дані про ефективність циклоспорину при тромбоцитопенії.

Терапевтична доза циклоспорину становить 3-5 мг/кг на добу, його концентрація в крові не повинна перевищувати 150 нг/мл. Клінічний ефект зазвичай відзначається на 2-му місяці лікування. При досягненні ремісії дозу циклоспорину поступово знижують на 0,5-1,0 мг/кг на добу/місяць до підтримуючої дози (в середньому 2,5 мг/кг на добу). Враховуючи можливий розвиток циклоспоринової залежності після відміни препарату, можна рекомендувати азатіоприн або циклофосфамід.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Препарати мікофенолової кислоти

Мікофенолату мофетилу є селективним імуносупресантом. Згідно з метааналізом (Moore and Deny, 2006), мікофенолату мофетилу в комбінації з глюкокортикостероїдами порівнянний за ефективністю з пульс-терапією циклофосфамідом у комбінації з глюкокортикостероїдами, є менш токсичним і рідше викликає інфекційні ускладнення у дорослих, коли цей препарат використовується для лікування проліферативного та мембранозного вовчакового нефриту з метою індукції ремісії.

Мікофенолат мофетилу можна використовувати для індукції ремісії циклофосфамідоррезистентного вовчакового нефриту; його призначають, коли лікування циклофосфамідом неможливе через розвиток побічних ефектів або небажання пацієнта. Мікофенолат мофетилу можна використовувати для полегшення позаниркових симптомів системного червоного вовчака, коли він стійкий до інших цитотоксичних засобів. Мікофенолат мофетилу також рекомендується для підтримки ремісії, індукованої циклофосфамідом.

Терапевтична доза мікофенолату мофетилу для дорослих становить 2-3 г/добу, перорально у 2 прийоми. Для дітей рекомендована доза становить 600 мг/м2 ² рази на день.

Запропоновано кишковорозчинну форму доставки мікофенолової кислоти (препарат Міфортик ), ефективність якої подібна до ефективності мофетилу мікофенолату з меншою частотою диспептичних побічних ефектів. Добова терапевтична доза Міфортику для дорослих становить 1440 мг (720 мг 2 рази на день). Режим дозування для дітей: 450 мг/м2² рази на день перорально.

Плазмаферез у поєднанні з пульс-терапією метилпреднізолоном та циклофосфамідом («синхронна» терапія) є одним із найінтенсивніших методів лікування, що використовуються для лікування найважчих пацієнтів із системним червоним вовчаком.

Показання до «синхронної» терапії: системний червоний вовчак високої або кризової активності, що супроводжується тяжкою ендогенною інтоксикацією; високоактивний нефрит з нирковою недостатністю (особливо швидкопрогресуючий вовчаковий нефрит); тяжке ураження ЦНС; відсутність ефекту від комбінованої пульс-терапії з глюкокортикостероїдами та цитостатиками; кріоглобулінемія; наявність антифосфоліпідного синдрому, резистентного до стандартної терапії.

Метотрексат рекомендується застосовувати при лікуванні легких «неренальних» варіантів системного червоного вовчака зі стійкими шкірними та суглобово-м’язовими синдромами для швидшого досягнення ремісії та зниження дози глюкокортикостероїдів.

Метотрексат зазвичай призначають перорально один раз на тиждень у дозі 7,5-10,0 мг/ ^м2 протягом 6 місяців або більше. Ефект лікування оцінюється не раніше ніж через 4-8 тижнів.

Для зменшення частоти та тяжкості побічних реакцій, пов'язаних з дефіцитом фолатів, пацієнтам рекомендується приймати фолієву кислоту.

Амінохінолінові препарати

Гідроксихлорохін та хлорохін мають подібну клінічну ефективність, але останній значно токсичніший.

Препарати амінохіноліну зазвичай використовуються при низькоактивному системному червоному вовчаку. Ці препарати сприяють усуненню шкірних висипань та уражень суглобів при шкірно-суглобовій формі системного червоного вовчака; знижують ризик тяжких загострень захворювання та зменшують потребу в глюкокортикостероїдах у пацієнтів. Препарати амінохіноліну включаються до лікування для підтримки ремісії та запобігання рецидивам при зменшенні доз глюкокортикостероїдів або припиненні прийому цитостатиків. У поєднанні з антиагрегантами препарати амінохіноліну використовуються для профілактики тромботичних ускладнень у пацієнтів із системним червоним вовчаком та антифосфоліпідним синдромом.

Гідроксихлорохін у максимальній дозі 0,1-0,4 г/добу (до 5 мг/кг на добу) та хлорохін у максимальній дозі 0,125-0,25 г/добу (до 4 мг/кг на добу) протягом 2-4 місяців з подальшим зниженням у 2 рази застосовують тривало, протягом 1-2 років і більше. Початковий терапевтичний ефект від застосування препаратів амінохінолінового ряду досягається в середньому через 6 тижнів, максимальний – через 3-6 місяців, а після скасування зберігається ще протягом 1-3 місяців.

Враховуючи можливість розвитку «офтальмологічних» побічних ефектів (дефекти акомодації та конвергенції, відкладення АКП у рогівці або токсичне пошкодження сітківки), необхідно проводити регулярне обстеження пацієнтів не рідше одного разу на рік.

Внутрішньовенний імуноглобулін використовується для лікування пацієнтів із системним червоним вовчаком з тяжкими загостреннями та неренальною патологією, тромбоцитопенією, ураженням ЦНС, поширеним ураженням шкіри та слизових оболонок, антифосфоліпідним синдромом, пневмонітом, у тому числі резистентним до глюкокортикостероїдів та цитостатиків. Крім того, внутрішньовенний імуноглобулін при системному червоному вовчаку активно використовується для лікування та профілактики інфекційних ускладнень.

Методи застосування внутрішньовенного імуноглобуліну не стандартизовані. Курсова доза препаратів становить 0,8-2,0 г/кг, зазвичай вводять внутрішньовенно у 2-3 прийоми протягом 2-3 днів поспіль або через день. Для профілактики та лікування опортуністичної інфекції при системному червоному вовчаку, що протікає з помірною активністю, достатньо дози 0,4-0,5 г/кг.

Поряд з базовою імуносупресивною терапією, при лікуванні системного червоного вовчака за показаннями використовуються прямі та непрямі антикоагулянти, антиагреганти, антигіпертензивні препарати, діуретики, антибіотики, препарати для профілактики та лікування остеопорозу та інші симптоматичні препарати.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Хірургічне лікування системного червоного вовчака

Вони проводяться за показаннями та базуються на загальноприйнятих принципах.

Прогноз системного червоного вовчака

При ранній діагностиці та тривалому лікуванні 5-річна виживаність пацієнтів із системним червоним вовчаком досягає 95-100%, а 10-річна виживаність — понад 80%.

Прогностично несприятливими вважаються такі фактори: чоловіча стать, початок захворювання до 20 років, нефрит на початку захворювання, дифузний проліферативний нефрит (клас IV), зниження кліренсу креатиніну, виявлення фібриноїдного некрозу, інтерстиціального фіброзу, канальцевої атрофії в біоптатах, артеріальна гіпертензія, високі титри АТ до ДНК та низький СЗ, приєднання інфекції, ураження ЦНС, значне збільшення індексу ураження органів ( індексу пошкодження за шкалою ACR) з 1-го по 3-й рік захворювання, наявність вовчакового антикоагулянту та кріоглобулінемії, тромбоз.