Патогенез системного червоного вовчака

Відмітна особливість патогенезу системного червоного вовчака - порушення імунної регуляції, що супроводжуються втратою імунологічної толерантності до власних антигенів і розвитком аутоімунного відповіді з продукцірованіем широкого спектру антитіл, в першу чергу до хроматину (нуклеосоме) і його окремих компонентів, нативной ДНК і гістонів.

В основі аутоімунних порушень при системний червоний вовчак лежать 2 взаємопов'язані процеси: поліклональних активація В-лімфоцитів в ранній фазі захворювання і антігенспеціфіческую Т-залежна стимуляція синтезу аутоантитіл. У хворих на системний червоний вовчак відзначають збільшення кількості В-клітин, що корелює з наявністю гипергаммаглобулинемии; антігенспеціфіческую проліферацію або вроджений дефект їх певних підтипів, що синтезують органонеспеціфіческіе аутоантитіла; зменшення кількості природних кілерів і супресорних Т-клітин; збільшення популяції CD4 ⁴ Т-клітин (хелперів); порушення сигнальних функцій імунних клітин; гиперпродукция Тh2-цитокінів (ІЛ-4, ІЛ-6, ІЛ-10); підвищений фетальний мікрохімерізма.

Встановлено, що активацію і диференціювання В-клітин регулює стимулятор В-лімфоцитів (b-lymphcyte stimulator - BlyS). Вважають, що взаємодія BlyS і відповідного рецептора, що відноситься до суперсімейство (ФНП), грає важливу роль в патогенезі системного червоного вовчака, що продемонстровано в експерименті (у трансгенних мишей з гіперекспресією BlyS розвивається вовчакоподібний синдром, що нагадує системний червоний вовчак у людини).

Основна ланка в патогенезі системного червоного вовчака - генетично детерміновані або індуковані дефекти апоптозу (програмованої загибелі клітин). Порушення кліренсу апоптозних клітин (часто з експресувати на їх поверхні ядерними антигенами) і їх фрагментів визначає накопичення клітинних антигенів в крові і тканинах-мішенях, що сприяє ініціації імунної відповіді.

Розвиток багатьох симптомів системного червоного вовчака пов'язано з пошкодженням тканин, обумовленим утворенням антитіл і формуванням імунних комплексів.

При нирковому ураженні імунні комплекси містять нуклеарні антигени (в тому числі ДНК), комплементсвязивающіе антинуклеарні антитіла (IgGl, IgG3) і AT до ДНК. Ці комплекси утворюються в судинному руслі або формуються in situ, де антитіла з'єднуються з ядерними антигенами, пов'язаними з компонентами клубочків, або нативними гломерулярними антигенами. Утворивши депозити в мезангії або субендотеліальному шарі базальної мембрани, імунні комплекси активують систему комплементу, що призводить до генерації хемотаксичних факторів і міграції лейкоцитів і мононуклеарів. Ці клітини фагоцитуються імунні комплекси і вивільняють медіатори (цитокіни та активатори згортання крові), що підтримують Гломерулярний запалення. Хронічний запальний процес може призводити до розвитку склерозу і зниження ниркових функцій.

При мембранозной нефропатії депозити формуються в субепітеліально шарі і комплемент активується в області, відокремленої від циркулюючих в крові клітин базальноїмембраною. Протеїнурія у цих пацієнтів розвивається внаслідок пошкодження клітин епітелію, а не активного запалення.

Імунні комплекси також виявляють при імунофлюоресценції або електронної мікроскопії в дермо-епідермальному стику шкіри, хоріоідальном сплетінні і ін. У розвитку васкуліту, тромбоцитопенії, лейкопенії, анемії, органічного ураження головного мозку можуть грати роль антитіл до різних антигенів на поверхні клітин (лейкоцитів, еритроцитів, тромбоцитів, нейрональних клітин і ін.).

Системне імунне запалення при системний червоний вовчак також може бути пов'язано з цітокінзавісімим (ІЛ-1 і ФНП-а) ушкодженням ендотелію, активацією лейкоцитів і системи комплементу, що має велике значення в ураженні органів, недоступних для імунних комплексів, наприклад, ЦНС.

Останні роки характеризуються підвищеною увагою до ще однієї групи аутоантитіл - антифосфоліпідним антитіл, а також антинейтрофільних цитоплазматическим антитіл. Останні розглядаються в якості одного з потенційних механізмів тканинного пошкодження поряд з антитілами до ДНК. Вони реагують з різними ферментами цитоплазми, в першу чергу з протеиназой і мієлопероксидази. При взаємодії з останніми відбувається посилення дегрануляції нейтрофілів, що призводить до пошкодження ендотеліальних клітин, продукції окису азоту. Імунні комплекси, фіксуючи в тканинах, викликають активацію системи комплементу, міграцію нейтрофілів, сприяють вивільненню кининов, простагландинів та інших ушкоджують тканини речовин. Дані процеси, в свою чергу, призводять до різноманітних порушень гемостазу, розвитку ДВС-синдрому, імунної тромбоцитопенії, синдрому множинного микротромбообразования, що характерно для системного червоного вовчака.

У хворих на системний червоний вовчак підвищена частота спонтанного апоптозу лімфоцитів крові поєднується зі зниженою здатністю до репарації і більш високим фоновим рівнем дефектів в ДНК, а тип дефектів ДНК може стати стійким сигналом до апоптозу; при енергетичної незабезпеченості (АТФ спустошені клітини) апоптоз переходить в некроз. Показано, що інгібітор топоізомерази (етопозид) індукував в нестимульований лімфоцитах людини двухнитьові розриви ДНК, запускаючи механізм апоптозу лімфоцитів.

Клінічно виділяють переважно шкірну дискоїдний (обмежену, дисеміновану) і системну (гостру, підгостру, рідко - хронічну) форму, при якій дивуються в основному внутрішні органи, а шкірні зміни спостерігаються не завжди. Між ними можливі перехідні форми.

[1], [2], [3],

Дискоїдний червоний вовчак

Основними симптомами захворювання є еритема, фолікулярний гіперкератоз і атрофія шкіри. Переважна локалізація - лице, де осередки за своїми контурами часто нагадують "метелика". Клінічні різновиди: відцентрова еритема, розацеаподобная, гіперкератотіческая, гіпсовідная, себорейна, веррукозная, папілломатозних, дісхроміческая, пігментна, геморагічна, пухлиноподібних, туберкулоідная. Б.М. Пашков і співавт. (1970) виділили три форми червоного вовчака на слизовій оболонці порожнини рота: типову, ексудативно-гіпереміческімі і ерозивно-виразкову.

[4], [5], [6], [7]

Патоморфологія дискоїдний червоний вовчак

Основними гістологічними ознаками дискоїдний червоний вовчак є гіперкератоз, атрофія мальпигиева шару, гідропічна дистрофія клітин базального шару, набряк з розширенням судин, іноді екстравазацією еритроцитів верхній частині дерми і наявність вогнищевих, переважно лимфоцитарних, інфільтратів, розташованих головним чином навколо придатків шкіри. Слід зазначити, що існування всіх перерахованих ознак не завжди можливо, більш того, посилення будь-якого з них обумовлює появу клінічних різновидів тієї чи іншої форми червоного вовчака.

У гострому періоді захворювання відзначаються різкий набряк дерми, розширення кровоносних і лімфатичних судин, які утворюють так звані лімфатичні озера. Стінки капілярів набряклі, іноді в них можна виявити фібрин, можливі екстравазати еритроцитів, іноді значні. Запальні інфільтрати і основному лімфогістіоцитарного характеру з домішкою нейтрофілів, розташовуються як периваскулярно, так і періфоллікулярное, нерідко проникають в епітеліальні піхви волоса. Це супроводжується вакуолізацією базальних клітин, а також сальних залоз, Колагенові та еластичні волокна в місцях інфільтратів, як правило, зруйновані. Зміни в епідермісі вторинного характеру і в початкових стадіях не дуже виражені; відзначаються лише невеликий гіпер- і паракератоз. Набряклі зміни у вигляді вакуолизации клітин базального шару, навпаки, виражені значно і чи є прогностичним ознакою цього захворювання навіть в початкових стадіях процесу.

У хронічних стадіях дискоїдний червоний вовчак зміни більш виражені і типові. Набряклість дерми зменшується; інфільтрати, зберігаючи перпваскулярное і періфоллікулярное розташування, складаються в основному з лімфоцитів. Серед яких знаходять плазмоцити. Волосяні фолікули атрофічні, волосся в них відсутні, на їх місці є рогові маси. Стінки капілярів потовщені, гомогенізовані. ШИК-позитивні. Колагенові волокна в області інфільтратів так само. Як і при гострій формі, зруйновані пластічеекіе волокна з явищами згущення в субепідермальной відділах. В епідермісі - гіперкератоз з наявністю рогових пробок в поглибленнях і гирлах волосяних фолікулів (фолікулярний гіперкератоз), а також набряклість і вакуолізація клітин базального шару, що патогномонично для цього захворювання. Мальпигиев шар може бути різної товщини, але здебільшого він истончен зі згладжуванням епідермальних виростів. Більшість клітин епідермісу виглядають набряклими з блідо пофарбованими ядрами; як правило, відзначається різко виражений гіперкератоз, при бородавчатих формах - папіломатоз. Нерідко знаходять два типи гіалінових або колоїдних тілець (тільця Сіватта) округлої або овальної форми, еозинофільні, діаметром 10 мкм. Тельця першого типу формуються в результаті дистрофічних змін клітин епідермісу, зустрічаються чаші в його базальному шарі або в сосочках дерми, тільця другого типу виникають при зміні базальної мембрани. Обидва типи гіалінових гелів ШИК-позитивні, діастазорезістентние, дають пряму реакцію імунофлюоресценції, містять IgG, IgM, IgA, комплемент і фібрин.

Різновиди дискоїдний червоний вовчак залежать від вираженості тієї чи іншої ознаки захворювання. Так, в еритематозних вогнищах більш часто зустрічаються гідропічна дистрофія клітин базального шару і набряк дерми, крововиливи надають вогнищ геморагічний характер, поява ж у верхніх відділах дерми великої кількості меланіну в результаті нетримання його ураженими базальними епітеліоцитами викликає пігментацію і т.д.

При опухолевидной формі гістологічно знаходять гіперкератоз з вогнищевим паракератозом і роговими пробками в розширених гирлах волосяних фолікулів. Мальпигиев шар атрофічний, в базальних клітинах - вакуольна дистрофія. У дермі - різко виражений набряк і телеангіетазіі, щільні лімфоцитарні інфільтрати, що розташовуються вогнищами в товщі дерми і підшкірній клітковині. У цьому щільному інфільтраті знаходять завжди так звані реактивні центри, що нагадують структури лімфатичних вузлів, що складаються з клітин з великими, бідними хроматином ядрами. У цих центрах можуть бути гігантські клітини і фігури мітозу. Інфільтрат з явищами епідермотропізма інвазірует фолікулярні структури. Базальна мембрана потовщена, еластична мережа розріджена. При прямий іммунофлюорсеценпіі в зоні базальної мембрани визначаються депозити IgG, IgM. С3 і С1q-компонентів комплементу.

Зміни епідермісу при дискоидной формі червоного вовчака слід діфференпіровать від таких при червоному плоскому лишаї, особливо якщо різко виражена вакуольна дистрофія банального шару епідермісу і утворюється субепідермальной міхур. У цих випадках слід звертати увагу на характерні зміни епідермісу при червоному плоскому лишаї, епідермальні вирости при якому набувають форму "зубів пилки". Зміни в дермі можуть нагадувати лімфоцитів Шпіглер-Фендта і лімфоцитарна інфільтрацію Еснера-Канофа. Однак при лимфоцитарной інфільтрації і лімфоцітоме інфільтрат не має тенденції розташовуватися навколо волосяних фолікулів, крім того, при цих захворюваннях в інфільтраті часто зустрічаються незрілі клітини, а при лімфоцітоме Шпіглер-Фендта серед лімфоцитів багато гистиоцитов, місцями в інфільтраті зустрічаються світлі центри, що нагадують герменатівние центри лімфатичних фолікулів. При лімфоїдної інфільтрації Еснера-Канофа дермальний інфільтрат не відрізняється oт такого в ранніх стадіях червоного вовчака. У цих випадках при диференціальної діагностики застосовують імунофлюоресцентний мікроскопію для виявлення імуноглобулінів, а також тест виявлення циркулюючих LE-клітин.

[8], [9],

Дисемінована червоний вовчак

Дисемінована червоний вовчак характеризується множинними вогнищами ураження, схожими з такими при дискоидной формі. Частіше, ніж при дискоидной формі, виявляються ознаки ураження внутрішніх органів, є велика ймовірність розвитку системного процесу.

Патоморфологія

Зміни виражені значно сильніше, ніж при дискоидной формі. Особливо різко виявляютея атрофія епідермісу, вакуольна дистрофія клітин базального шару і набряк дерми, що в деяких випадках призводить до утворення субепідермальной щілин і навіть бульбашок. Запальний інфільтрат має дифузний характер, склад його аналогічний такому при хронічній дискоидной формі. Більш значні фібриноїдні зміни колагенових волокон.

Гістогенез

Иммуногистохимическое вивчення лимфоцитарного інфільтрату при дискоїдний червоний вовчак з допомогою моноклональних антитіл показало, що у більшості хворих є Жов6-позитивні епідермальні макрофаги і HLA-DP-позитивні активовані Т-лімфоцити. В основному виявляють CD4 + -популяціі Т-лімфоцитів, СD8 + -клітини виявляють переважно в епідермісі в зоні пошкодження базальних кератиноцитів. Вказується на роль генетичних факторів в патогенезі дискоїдний червоний вовчак. Так, V. Voigtlander і співавт. (1984) виявили, що при сімейних формах цього захворювання виявлено дефіцит С4 як у хворих, так і у здорових родичів.

Глибока червоний вовчак

Глибока червоний вовчак (син. Люпус-панникулит) зустрічається рідко, не має схильності до переходу в системну форму. Клінічно характеризується наявністю одного або декількох глибоко розташованих плотноватих вузлуватих утворень, шкіра над якими не змінена або застійно-синюшного кольору. Вогнища розташовуються переважно в області плечей, щік, лоба, сідниць, існують тривалий час, можлива кальцифікація. Після регресування залишається глибока атрофія шкіри. Зазвичай одночасно виявляють типові осередки дискоїдний червоний вовчак. Розвивається переважно у дорослих, але може спостерігатися і у дітей.

Патоморфологія

Епідерміс зазвичай без особливих змін, в сосочковом шарі дерми невеликі периваскулярні лімфогістіоцитарні інфільтрати. У деяких ділянках жирові дольки майже повністю некротизованих, відзначаються гомогенізація і гіаліноз колагенових волокон строми. У ній, крім того, виявляють осередки мукоїдного перетворення і щільні вогнищеві лімфогістіоцитарні інфільтрати, серед яких знаходять велику кількість плазматичних клітин, іноді - еозинофільні гранулоцити. Виявляються ділянки, що складаються із залишків некротизованих клітин. Судини інфільтровані лімфоцитами і гістіоцитами, окремі артеріоли з явищами фибриноидного некрозу. Методом прямої імунофлюоресценції виявлено депозити IgG і С3-компонента комплементу в зоні базальної мембрани епідермісу і фолікулярного епітелію.

[10], [11], [12], [13],

Системна червона вовчанка

Системний червоний вовчак - важко протікає захворювання з ураженням різних внутрішніх органів і систем (люпус-нефрит, полісерозит, артрити та ін.). Зміни шкіри поліморфні: типу відцентрової еритеми, рожеподобний гіперемії лиця, еритематозних, ерітемато-уртикарних, ерітемато-сквамозних, плямистих, вузликових елементів. Висипання можуть нагадувати скарлатинозного, псоріатичні, себорейниє, токсікодерміческіе, часто мають геморагічний компонент, іноді утворюються бульбашки, як при багатоформна ексудативна еритеми. Характерні капілляріти на шкірі кистей, особливо на кінчиках пальців. Відзначаються лейкопенія, гіпергамаглобулінемія, тромбоцитопенія, порушення показників клітинного імунітету, виявляють LE-клітини, антинуклеарних фактор. У дітей, матері яких страждали на системний червоний вовчак, в період новонародженості можуть бути обмежені або зливаються еритематозні плями на обличчі, рідше на інших ділянках тіла, зникаючі зазвичай до кінця 1-го року життя і залишають дисхромії або атрофічні зміни шкіри. З віком у таких дітей можливий розвиток системного червоного вовчака.

Патоморфологія

У початкових стадіях процесу в шкірі зміни неспецифічні і слабко виражені. Надалі в більш розвинених вогнищах гістологічна картина нагадує таку при дискоїдний червоний вовчак, проте з більш вираженими змінами колагену і основний субстанції дерми. Спостерігаються атрофія епідермісу, помірний гіперкератоз і вакуольна дистрофія клітин базального шару, різкий набряк верхніх відділів дерми, нерідко видно екстравазати еритроцитів, периваскулярні лімфогістіоцитарні інфільтрати. У різко оточених і еритематозних вогнищах знаходять відкладення фібрину у вигляді гомогенних еозинофільних мас, розташованих як в основний субстанції, так і навколо капілярів (фібриноїд). Подібні маси можуть перебувати й глибше, серед набряклих і гомогенізують колагенових волокон. Відзначається дифузна проліферація гістіоцитів і фібробластів. Для системного червоного вовчака характерно мукоїдне набухання основної речовини дерми, колагенових волокон і стінок судин. В стадії мукоїдного набухання колагенові волокна товщають, набувають базофильную забарвлення, пикрофуксином фарбуються в жовтий колір, толуїдиновим синім - в рожевий (Метахромазія). Надалі настає більш глибока дезорганізація сполучної тканини - фибриноидное набухання, в основі якого лежить деструкція колагену і міжклітинної речовини, що супроводжується різким порушенням судинної проникності. Змінені волокна забарвлюються азан в червоний колір, що пов'язано з просочуванням їх білками плазми, іноді з домішкою фібрину, вони різко аргірофільні і дають виражену ШИК-реакцію. Фібриноїдні зміни можуть спостерігатися і в стінках судин. Аналогічні зміни є і в підшкірному жировому шарі, де розвивається вогнищева мукоїдного дистрофія з реактивної лімфоцитарною інфільтрацією. Трабекули, що відокремлюють дольки жировій тканині, потовщені, набряклі, з явищами фибриноидного припинення. Зміни підшкірної клітковини схожі з такими при глибокої червоний вовчак та звуться "люпус-панникулит". Пагогномонічнимі є зміни в судинах шкіри, які аналогічні таким у внутрішніх органах. Деякі дослідники відзначають при системний червоний вовчак проліферативно-деструктивні васкуліти з інфільтрацією судинних стінок лімфоцитами, плазмоцитами і гістіоцитами, в деяких з них - явища склерозу і пікнозу. В.В. Сєров і співавт. (1974), вивчаючи судини нирок методом електронної мікроскопії, виявив і значні зміни базальних мембран капілярів клубочків ( "мембранозная трансформація"), пов'язані з наявністю субендотеліальних депозитів імунних комплексів. У деяких випадках відзначають гістологічну картину лейкокластіческого васкуліту. Особливо в уртікароподобних осередках. Зустрічаються іноді явища атрофії при системний червоний вовчак дуже подібні клінічно і гістологічно зі злоякісним атрофується папулезе ЛЄГОС.

Бульозні висипання червоного вовчака дуже важко диференціювати від різних бульозних дерматозів, особливо якщо протягом червоного вовчака відносно спокійний. Диференціація від пемфітоіда може бути тільки на підставі даних імуногістохімії. Методом прямої іммунофлюоресценпіі виявляють депозити IgG і С3-компонента комплементу, що розташовуються лінійно на дермоепідермальной мембрані, саме в базальної платівці, а не lamina lucida. При іммуноедектронном дослідженні були виявлені депозити IgA і IgG поблизу базальної мембрани в зоні кріплять фібрил, що характерно для системного червоного вовчака.

Гістологічно епідерміс атрофічен, гіперкератоз з роговими пробками в гирлах волосяних фолікулів, вакуолізація клітин базального шару. Дерма різко набрякла, особливо у верхній її половині з утворенням в цих місцях бульбашок, заповнених нитками фібрину. Подібні зміни спостерігають і поблизу атрофованих волосяних фолікулів.

Гістогенез

Як вказувалося, червоний вовчак - аутоімунне захворювання, при цьому виявлено як гуморальні, так і Т-клітинні (дефект Т-супресорів) порушення. Антигенами можуть служити найрізноманітніші тканинні і клітинні структури: колаген, ДНК, РНК, нуклеопротеїнами, гістони, кардиолипин, рибосоми та ін. Найбільше діагностичне значення надається антитіл проти ДНК. Виявлено, що визначення антитіл проти денатурированной ДНК (ssDNA) - високочутливий метод, а проти нативной ДНК (nDNA) - більш специфічний, але менш чутливий метод, патогномонічний для системного червоного вовчака. З меншою частотою і варіабельністю залежно від форми і активності процесу виявляються антитіла до малих ядерним і цитоплазматическим рибонуклеопротеидов (Ro (SS-A); Sm; La (SS-B)). Утворення імунних комплексів, що відкладаються в стінках дрібних судин і під базальноїмембраною епідермісу, пригнічення Т-лімфоцитів, переважно за рахунок Т-супресорів, активація В-клітин, асоціація з іншими аутоімунними захворюваннями, в тому числі шкіри (герпетиформний дерматит Дюринга, пемфігоїд), також підтверджують розвиток запалення в шкірі при цьому захворюванні на імунній основі. Крім того, BS Andrews і співавт. (1986) виявили в осередках ураження зменшення числа епідермальних макрофагів, знижену експресію HLA-DR-антигену на поверхні епітеліоцитів і переважання серед клітин інфільтрату Т-хелперів, збільшення числа мононуклеарних макрофагів при рідкісному виявленні В-клітин. Причина появи аутоантитіл не встановлена. Про роль генетичної схильності з можливим аутосомно-домінантним типом успадкування свідчать сімейні випадки, в тому числі розвиток захворювання у близнюків, асоціація червоного вовчака і окремих її форм з деякими генетичними маркерами, наприклад з HLA-A1, HLA-А24, HLA-B25, HLA -B7, HLA-B8, HLA-B15, HLA-C4, HLA-DR2, HLA-DR3, HLA-DRw6 і ін., спадковою недостатністю деяких компонентів комплементу, особливо С2 і С4, виявлення імунних порушень у здорових родичів. Передбачається роль хронічної інфекції, поява аутоантигенов під впливом ультрафіолетового опромінення та інших несприятливих впливів, лікарських препаратів (гидролизин, прокаїнамід, ізотіазід, пеніциламін, гризеофульвін, резерпін, метилдофа, контрацептиви і т.д.), наявність мутацій в стовбурових клітинах лімфоїдного ряду у генетично схильних осіб. Показано значення порушення метаболізму нуклеотидів. Відзначається виникнення порушень при нейроендокринних дисфункциях, особливо гіперестрогенії і гіпофункції кори надниркових залоз. В.К. Подиміти (1983) надає основне значення недостатності N-ацетилтрансферази і пригнічення лізілоксілази. Ймовірно, це може бути одним з факторів, що сприяють розвитку системного червоного вовчака, спровокованої лікарськими препаратами. За типом підгострій шкірної форми червоного вовчака може протікати паранеопластический синдром.