Патогенез системного червоного вовчака

Відмінною рисою патогенезу системного червоного вовчака є порушення імунної регуляції, що супроводжується втратою імунологічної толерантності до власних антигенів та розвитком аутоімунної відповіді з продукцією широкого спектру антитіл, насамперед до хроматину (нуклеосоми) та його окремих компонентів, нативної ДНК та гістонів.

Генетична схильність

Системний червоний вовчак – це багатофакторне захворювання, в основі якого лежить спадкова схильність, що реалізується в поєднанні з впливом факторів навколишнього середовища. Поліморфізми в генах, що кодують білки системи HLA (особливо HLA-DR2 та HLA-DR3), порушують процес презентації антигену та сприяють формуванню аутоімунної відповіді. Дефіцит або функціональні порушення компонентів комплементу (C1q, C2, C4) перешкоджають ефективному видаленню апоптотичних клітин та імунних комплексів. Ці зміни створюють умови для накопичення власних клітинних структур організму, які сприймаються імунною системою як чужорідні. Крім того, мутації в генах, що регулюють активацію толл-подібних рецепторів (TLR7 та TLR9), підвищують чутливість до нуклеїнових кислот та сприяють гіперактивації вродженого імунітету.

Епігенетичні зміни

У пацієнтів з ВКВ спостерігаються виражені епігенетичні зрушення, які впливають на експресію генів, що беруть участь у регуляції імунної відповіді. Глобальне гіпометилювання ДНК у CD4⁺ Т-клітинах призводить до активації генів, що кодують молекули адгезії (CD70, CD11a) та прозапальні цитокіни. Це сприяє зниженню порогу активації Т-лімфоцитів та їх аутоагресивності. Порушення модифікацій гістонів (наприклад, ацетилювання та метилювання) додатково посилює експресію прозапальних генів. Ці епігенетичні зміни можуть бути викликані зовнішніми факторами, такими як ультрафіолетове випромінювання, тютюновий дим та вірусні інфекції, які викликають оксидативний стрес та дестабілізують ферменти, що підтримують епігенетичний гомеостаз.

Порушення кліренсу апоптотичних тілець

Зазвичай апоптотичні клітини швидко видаляються макрофагами та дендритними клітинами, запобігаючи витоку внутрішньоклітинного вмісту. У пацієнтів з ВКВ процес кліренсу порушений через дефіцит компонентів комплементу та функціональні порушення фагоцитів. Це призводить до накопичення апоптотичних тілець, що містять ядерні антигени (ДНК, гістони, рибонуклеопротеїни). Ці антигени стають мішенями для аутоантитіл та утворюють імунні комплекси, які відкладаються в різних тканинах (нирках, шкірі, суглобах, кровоносних судинах), викликаючи запалення та пошкодження.

Гіперактивація вродженого імунітету та роль інтерферонів I типу

Плазмоцитоїдні дендритні клітини (пДК) відіграють ключову роль у патогенезі ВКВ, оскільки вони активно продукують інтерферони I типу (ІФН-α та ІФН-β) у відповідь на взаємодію з імунними комплексами, що містять нуклеїнові кислоти. Ці комплекси активують толл-подібні рецептори (TLR7 та TLR9) на пДК, що запускає потужний каскад продукції інтерферону. ІФН стимулюють експресію генів, стимульованих інтерфероном (ІГІ), у різних клітинах, включаючи Т- та В-лімфоцити, моноцити та нейтрофіли. Цей «інтерфероновий шторм» посилює аутоімунну відповідь та підтримує хронічне запалення.

Дисбаланс Th17/Treg та каскад цитокінів

В імунній системі пацієнтів з ВКВ порушується співвідношення між ефекторними Th17-клітинами та регуляторними Treg-клітинами. Th17-клітини продукують інтерлейкін-17 (IL-17), який активує нейтрофіли, збільшує продукцію прозапальних цитокінів (IL-6, TNF-α) та сприяє пошкодженню тканин. Водночас Treg-клітини, які зазвичай пригнічують аутоімунні реакції, мають недостатню кількість або мають функціональні дефекти. Таке зміщення в бік Th17-відповіді підтримує хронічне запалення та аутоагресію.

Формування NET та роль нейтрофілів

Нейтрофіли у пацієнтів з ВКВ схильні до надмірного утворення NET (позаклітинних пасток нейтрофілів). Ці мережі, що складаються з ДНК та гранулярних білків, вивільняються в міжклітинний простір і сприяють посиленню запалення. NET-структури містять аутоантигени та стимулюють pDC до вироблення інтерферонів, створюючи замкнене коло патологічної активації імунної системи.

Аутоантитіла та утворення імунних комплексів

Активація В-лімфоцитів та їх диференціація в плазматичні клітини призводить до продукування широкого спектру аутоантитіл: антинуклеарних антитіл (ANA), анти-дволанцюгової ДНК (анти-dsDNA), анти-Sm, анти-Ro (SSA), анти-La (SSB) тощо. Ці аутоантитіла зв'язуються з відповідними антигенами, утворюючи імунні комплекси, які відкладаються в тканинах та активують систему комплементу. Подальша активація каскаду медіаторів запалення призводить до васкуліту, гломерулонефриту та інших уражень органів.

Сучасні біомаркери активності ВКВ

Протеомні дослідження виявили низку молекул, пов'язаних з активністю захворювання та ризиком рецидиву. Серед них особливе значення має сироватковий амілоїд А1 (SAA1), оскільки він бере участь в активації клітин Th17 та підтримці запального процесу. Такі біомаркери пропонують можливості для раннього прогнозування загострень захворювання та моніторингу ефективності лікування.

Вплив факторів навколишнього середовища та гормонів

Ультрафіолетове випромінювання, інфекції (наприклад, віруси Епштейна-Барр), забруднення повітря (PM2.5, NO₂) та куріння провокують оксидативний стрес та активацію вродженого імунітету. Ці ефекти посилюють епігенетичні зрушення та сприяють загостренням ВКВ. Гормональні фактори (особливо естрогени) підвищують активність імунної системи та пояснюють високу поширеність ВКВ у жінок репродуктивного віку.

Інтегрована модель патогенезу ВКВ

1. Генетична основа + екзогенні тригери → епігенетичні зміни (гіпометилювання DNMT1, промоутерів та генів ISG)
2. Накопичення ангіогенних залишків через дефіцит комплементу
3. Активація продукції pDC та IFN-I → гіперекспресія ISG → підвищена чутливість клітин
4. Порушення балансу Th17/Treg, підвищення IL-17, IL-6, TNF-α
5. Провокація B-клітин – продукти: ANA, анти-dsDNA; утворення імунних комплексів
6. Протеомні маркери (SAA1) – раннє розпізнавання загострень
7. Хронічне аутоімунне запалення та мультисистемне ураження

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Дискоїдний червоний вовчак

Основними симптомами захворювання є еритема, фолікулярний гіперкератоз та атрофія шкіри. Переважна локалізація – обличчя, де ураження часто нагадують своїми контурами «метелика». Клінічні різновиди: відцентрова еритема, розацеаподібна, гіперкератотична, гіпсоподібна, себорейна, бородавчаста, папіломатозна, дисхромна, пігментована, геморагічна, пухлиноподібна, туберкулоїдна. Б. М. Пашков та ін. (1970) виділили три форми червоного вовчака на слизовій оболонці рота: типову, ексудативно-гіперемічну та ерозивно-виразкову.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Патоморфологія дискоїдного червоного вовчака

Основними гістологічними ознаками дискоїдного червоного вовчака є гіперкератоз, атрофія мальпігієвого шару, гідропічна дистрофія клітин базального шару, набряк з вазодилатацією, іноді екстравазація еритроцитів верхньої частини дерми та наявність вогнищевих, переважно лімфоцитарних, інфільтратів, розташованих переважно навколо шкірних придатків. Слід зазначити, що існування всіх перелічених ознак не завжди можливе, більше того, посилення будь-якої з них спричиняє появу клінічних різновидів тієї чи іншої форми червоного вовчака.

У гострому періоді захворювання спостерігається різкий набряк дерми, розширення кровоносних та лімфатичних судин, які утворюють так звані лімфатичні озера. Стінки капілярів набряклі, іноді в них можна виявити фібрин, можливі екстравазації еритроцитів, іноді значні. Запальні інфільтрати, переважно лімфогістіоцитарного характеру з домішкою нейтрофільних гранулоцитів, розташовуються як периваскулярно, так і перифоллікулярно, часто проникаючи в епітеліальні оболонки волосся. Це супроводжується вакуолізацією базальних клітин, а також сальних залоз. Колагенові та еластичні волокна в місцях інфільтратів, як правило, руйнуються. Зміни в епідермісі вторинного характеру та на початкових стадіях не особливо виражені; відзначається лише незначний гіпер- та паракератоз. Набрякові зміни у вигляді вакуолізації клітин базального шару, навпаки, виражені значно та є прогностичною ознакою цього захворювання навіть на початкових стадіях процесу.

У хронічних стадіях дискоїдного червоного вовчака зміни більш виражені та типові. Набряк дерми зменшується; інфільтрати, зберігаючи периваскулярне та перифолікулярне розташування, складаються переважно з лімфоцитів. Серед яких плазматичні клітини. Волосяні фолікули атрофічні, волосся в них відсутнє, на їх місці є рогові маси. Стінки капілярів потовщені, гомогенізовані. PAS-позитивний. Колагенові волокна в області інфільтратів такі ж, як і при гострій формі, пластичні волокна руйнуються з явищами потовщення в субепідермальних відділах. В епідермісі - гіперкератоз з наявністю рогових пробок у заглибленнях та гирлах волосяних фолікулів (фолікулярний гіперкератоз), а також набряк та вакуолізація клітин базального шару, що є патогномонічним для цього захворювання. Мальпігієвий шар може бути різної товщини, але здебільшого він стоншений зі згладжуванням епідермальних виростів. Більшість епідермальних клітин виглядають набряклими з блідо забарвленими ядрами; як правило, спостерігається виражений гіперкератоз, при бородавчастих формах – папіломатоматоз. Часто виявляються два типи гіалінових або колоїдних тілець (тільця Ціватта), круглі або овальні, еозинофільні, діаметром 10 мкм. Перший тип тілець утворюється в результаті дистрофічних змін клітин епідермісу, вони частіше знаходяться в його базальному шарі або в сосочках дерми, другий тип тілець виникає при зміні базальної мембрани. Обидва типи гіалінових гелів є PAS-позитивними, діастазорезистентними, дають пряму реакцію імунофлуоресценції, містять IgG, IgM, IgA, комплемент і фібрин.

Різновиди дискоїдного червоного вовчака залежать від вираженості того чи іншого симптому захворювання. Так, при еритематозних вогнищах частіше спостерігаються гідропічна дистрофія клітин базального шару та набряк дерми, крововиливи надають вогнищам геморагічного характеру, а поява великої кількості меланіну у верхніх відділах дерми в результаті його нетримання ураженими базальними епітеліальними клітинами викликає пігментацію тощо.

При пухлиноподібній формі гістологічно виявляються гіперкератоз з вогнищевим паракератозом та роговими пробками в розширених отворах волосяних фолікулів. Мальпігієвий шар атрофічний, а в базальних клітинах присутня вакуолярна дистрофія. У дермі спостерігаються виражений набряк та телеангіїт, щільні лімфоцитарні інфільтрати, розташовані вогнищами в товщі дерми та підшкірній клітковині. У цьому щільному інфільтраті завжди виявляються так звані реактивні центри, що нагадують структури лімфатичних вузлів, що складаються з клітин з великими, бідними на хроматин ядрами. Ці центри можуть містити гігантські клітини та мітотичні фігури. Інфільтрат з епідермотропізмом інвазує фолікулярні структури. Базальна мембрана потовщена, еластична мережа розріджена. Пряма імунофлуоресценція виявляє відкладення компонентів комплементу IgG, IgM, C3 та C1q в зоні базальної мембрани.

Епідермальні зміни при дискоїдному червоному вовчаку слід диференціювати від таких при плоскому лишаї, особливо якщо різко виражена вакуолярна дистрофія банального шару епідермісу та утворюється субепідермальний пухир. У цих випадках слід звернути увагу на характерні зміни епідермісу при плоскому лишаї, при яких епідермальні вирости набувають форми "зубців пилки". Зміни в дермі можуть нагадувати лімфоцитому Шпіглера-Фендта та лімфоцитарну інфільтрацію Єснера-Канофа. Однак при лімфоцитарній інфільтрації та лімфоцитомі інфільтрат не схильний розташовуватися навколо волосяних фолікулів, і при цих захворюваннях в інфільтраті часто виявляються незрілі клітини, тоді як при лімфоцитомі Шпіглера-Фендта серед лімфоцитів багато гістіоцитів, а місцями в інфільтраті виявляються світлі вогнища, що нагадують зародкові центри лімфатичних фолікулів. При лімфоїдній інфільтрації Єснера-Канофа дермальний інфільтрат не відрізняється від такого на ранніх стадіях червоного вовчака. У цих випадках імунофлуоресцентна мікроскопія використовується в диференціальній діагностиці для виявлення імуноглобулінів, а також як тест для виявлення циркулюючих клітин ЛЕ.

[ 8 ], [ 9 ]

Дисемінований червоний вовчак

Дисемінований червоний вовчак характеризується множинними ураженнями, подібними до тих, що спостерігаються при дискоїдній формі. Частіше, ніж при дискоїдній формі, виявляються ознаки ураження внутрішніх органів, існує висока ймовірність розвитку системного процесу.

Патоморфологія

Зміни виражені значно сильніше, ніж при дискоїдній формі. Особливо різко виявляються атрофія епідермісу, вакуолярна дегенерація клітин базального шару та набряк дерми, що в деяких випадках призводить до утворення субепідермальних тріщин і навіть пухирів. Запальний інфільтрат має дифузний характер, його склад подібний до такого при хронічній дискоїдній формі. Фібриноїдні зміни колагенових волокон більш значні.

Гістогенез

Імуногістохімічне дослідження лімфоцитарного інфільтрату при дискоїдному червоному вовчаку з використанням моноклональних антитіл показало, що у більшості пацієнтів виявлені OKT6-позитивні епідермальні макрофаги та HLA-DP-позитивні активовані Т-лімфоцити. В основному виявляються популяції CD4+ Т-лімфоцитів, CD8+ клітини знаходяться переважно в епідермісі в зоні пошкодження базальних кератиноцитів. Вказано на роль генетичних факторів у патогенезі дискоїдного червоного вовчака. Так, В. Фойгтландер та ін. (1984) виявили, що при сімейних формах цього захворювання дефіцит С4 виявлявся як у пацієнтів, так і у здорових родичів.

Глибокий червоний вовчак

Глибокий червоний вовчак (син. вовчаковий панікуліт) зустрічається рідко і не має тенденції до розвитку системної форми. Клінічно характеризується наявністю одного або кількох глибоко розташованих щільних вузлуватих утворень, шкіра над якими не змінена або має застійно-синюшний колір. Ураження розташовані переважно в ділянці плечей, щік, чола, сідниць, існують тривалий час, можлива кальцифікація. Після регресії зберігається глибока атрофія шкіри. Типові ураження дискоїдного червоного вовчака зазвичай виявляються одночасно. Розвивається переважно у дорослих, але може спостерігатися і у дітей.

Патоморфологія

Епідерміс зазвичай без суттєвих змін; у сосочковому шарі дерми спостерігаються дрібні периваскулярні лімфогістіоцитарні інфільтрати. В окремих ділянках жирові часточки майже повністю некротичні; відзначаються гомогенізація та гіаліноз колагенових волокон строми. Крім того, в ньому виявляються вогнища мукоїдного перетворення та щільні вогнищеві лімфогістіоцитарні інфільтрати, серед яких велика кількість плазматичних клітин, іноді еозинофільні гранулоцити. Виявляються ділянки, що складаються із залишків некротичних клітин. Судини інфільтровані лімфоцитами та гістіоцитами, окремі артеріоли з фібриноїдним некрозом. Методом прямої імунофлуоресценції виявлено відкладення IgG та С3-компонента комплементу в зоні базальної мембрани епідермісу та фолікулярного епітелію.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Системний червоний вовчак

Системний червоний вовчак – це важке захворювання з ураженням різних внутрішніх органів і систем (вовчаковий нефрит, полісерозит, артрит тощо). Зміни шкіри поліморфні: такі як центрифужна еритема, бешихоподібна гіперемія обличчя, еритематозні, еритематозно-уртикарні, еритематозно-сквамозні, плямисті, вузлуваті елементи. Висипання можуть нагадувати скарлатину, псоріатичну, себорейну, токсикодермію, часто мають геморагічний компонент, іноді утворюються пухирі, як при багатоформній ексудативній еритемі. Характерний капілярит на шкірі рук, особливо на кінчиках пальців. Відзначаються лейкопенія, гіпергаммаглобулінемія, тромбоцитопенія, порушення клітинного імунітету, виявляються LE-клітини та антинуклеарний фактор. У дітей, матері яких хворіли на системний червоний вовчак, у період новонародженості можуть виникати обмежені або зливні еритематозні плями на обличчі, рідше на інших частинах тіла, які зазвичай зникають до кінця першого року життя та залишають після себе дисхромію або атрофічні зміни шкіри. З віком у таких дітей може розвинутися системний червоний вовчак.

Патоморфологія

На початкових стадіях процесу зміни шкіри неспецифічні та слабо виражені. Пізніше, у більш розвинених вогнищах, гістологічна картина нагадує дискоїдний червоний вовчак, але з більш вираженими змінами колагену та основної речовини дерми. Спостерігаються епідермальна атрофія, помірний гіперкератоз та вакуолярна дегенерація клітин базального шару, виражений набряк верхніх відділів дерми, часто видно еритроцитарні екстравазати та периваскулярні лімфогістіоцитарні інфільтрати. У різко набряклих та еритематозних вогнищах виявляються відкладення фібрину у вигляді гомогенних еозинофільних мас, розташованих як в основній речовині, так і навколо капілярів (фібриноїд). Подібні маси можуть розташовуватися і глибше, серед набряклих та гомогенізованих колагенових волокон. Відзначається дифузна проліферація гістіоцитів та фібробластів. Системний червоний вовчак характеризується мукоїдним набряком основної речовини дерми, колагенових волокон та стінок судин. У стадії мукоїдного набряку колагенові волокна потовщуються, набувають базофільного кольору, забарвлюються в жовтий колір пікрофуксином, а в рожевий – толуїдиновим синім (метахромазія). Пізніше відбувається глибша дезорганізація сполучної тканини – фібриноїдний набряк, в основі якого лежить руйнування колагену та міжклітинної речовини, що супроводжується різким порушенням проникності судин. Змінені волокна забарвлюються в червоний колір азаном, що пов'язано з їх просоченням білками плазми, іноді з домішкою фібрину, вони різко аргірофільні та дають виражену ПАС-реакцію. Фібриноїдні зміни можуть спостерігатися також у стінках судин. Подібні зміни присутні й у підшкірному жировому шарі, де розвивається вогнищева мукоїдна дистрофія з реактивною лімфоцитарною інфільтрацією. Трабекули, що розділяють часточки жирової тканини, потовщені, набряклі, з ознаками припинення утворення фібриноїду. Зміни в підшкірній клітковині подібні до таких при глибокому червоному вовчаку та називаються «вовчаковий панікуліт». Пагогномонічними є зміни в судинах шкіри, подібні до таких у внутрішніх органах. Деякі дослідники відзначають проліферативно-деструктивний васкуліт з інфільтрацією судинних стінок лімфоцитами, плазматичними клітинами та гістіоцитами при системному червоному вовчаку, у деяких з них – явища склерозу та пікнозу. В. В. Сєров та ін. (1974), вивчаючи судини нирок за допомогою електронної мікроскопії, також виявили значні зміни в базальних мембранах клубочкових капілярів («мембранна трансформація»), пов’язані з наявністю субендотеліальних відкладень імунних комплексів. У деяких випадках відзначається гістологічна картина лейкокластичного васкуліту, особливо в кропив’яноподібних вогнищах. Зрідка зустрічаються явища атрофії при системному червоному вовчаку клінічно та гістологічно дуже схожі на злоякісний атрофічний папульоз Легоса.

Бульозні висипання при червоному вовчаку дуже важко диференціювати від різних бульозних дерматозів, особливо якщо перебіг червоного вовчака відносно спокійний. Диференціація від пемфітоїду може бути проведена лише на основі імуногістохімії. Пряма імунофлуоресценція виявляє відкладення IgG та С3-компонента комплементу, розташовані лінійно на дермоепідермальній мембрані, а саме в базальній пластинці, а не в блискучій пластинці. Імуноелектронне дослідження виявило відкладення IgA та IgG поблизу базальної мембрани в зоні закріплення фібрил, що характерно для системного червоного вовчака.

Гістологічно епідерміс атрофічний, гіперкератоз з роговими пробками в гирлах волосяних фолікулів, вакуолізація клітин базального шару. Дерма різко набрякла, особливо у верхній її половині з утворенням у цих ділянках пухирців, заповнених нитками фібрину. Подібні зміни спостерігаються поблизу атрофічних волосяних фолікулів.

Гістогенез

Як зазначалося, червоний вовчак – це аутоімунне захворювання, при якому виявляються як гуморальні, так і Т-клітинні (дефект Т-супресорів) порушення. Антигенами можуть служити найрізноманітніші тканинні та клітинні структури: колаген, ДНК, РНК, нуклеопротеїни, гістони, кардіоліпін, рибосоми тощо. Найбільше діагностичне значення мають антитіла проти ДНК. Встановлено, що виявлення антитіл проти денатурованої ДНК (оцДНК) є високочутливим методом, тоді як антитіла проти нативної ДНК (нДНК) є більш специфічним, але менш чутливим методом, патогномонічним для системного червоного вовчака. Антитіла до малих ядерних та цитоплазматичних рибонуклеопротеїнів (Ro (SS-A); Sm; La (SS-B)) виявляються з меншою частотою та варіабельністю залежно від форми та активності процесу. Утворення імунних комплексів, що відкладаються в стінках дрібних судин та під базальною мембраною епідермісу, пригнічення Т-лімфоцитів, переважно за рахунок Т-супресорів, активація В-клітин, асоціація з іншими аутоімунними захворюваннями, включаючи захворювання шкіри (герпетиформний дерматит Дюринга, пемфігоїд), також підтверджують розвиток запалення в шкірі при цьому захворюванні на імунній основі. Крім того, Б.С. Ендрюс та ін. (1986) виявили в осередках ураження зменшення кількості епідермальних макрофагів, знижену експресію антигену HLA-DR на поверхні епітеліальних клітин та переважання Т-хелперів серед клітин інфільтрату, збільшення кількості мононуклеарних макрофагів з рідкісним виявленням В-клітин. Причина появи аутоантитіл не встановлена. Роль генетичної схильності з можливим аутосомно-домінантним типом успадкування підтверджується сімейними випадками, включаючи розвиток захворювання у близнюків, асоціацію червоного вовчака та його окремих форм з деякими генетичними маркерами, такими як HLA-A1, HLA-A24, HLA-B25, HLA-B7, HLA-B8, HLA-B15, HLA-C4, HLA-DR2, HLA-DR3, HLA-DRw6 тощо, спадковим дефіцитом деяких компонентів комплементу, особливо C2 та C4, та виявленням імунних порушень у здорових родичів. Передбачається роль хронічної інфекції, появи аутоантигенів під впливом ультрафіолетового випромінювання та інших несприятливих ефектів, лікарських засобів (гідролізину, прокаїнаміду, ізотіазиду, пеніциламіну, гризеофульвіну, резерпіну, метилдопи, контрацептивів тощо), наявності мутацій у лімфоїдних стовбурових клітинах у генетично схильних осіб. Показано значення порушень обміну нуклеотидів. Відзначається виникнення порушень при нейроендокринних дисфункціях, особливо гіперестрогенізму та гіпофункції кори надниркових залоз. В. К. Подимов (1983) надає першочергового значення дефіциту N-ацетилтрансферази та пригніченню лізилоксилази. Ймовірно, це може бути одним із факторів, що сприяють розвитку системного червоного вовчака, спровокованого лікарськими засобами. Паранеопластичний синдром може проявлятися як підгостра шкірна форма червоного вовчака.