Йонделіс

Хіміотерапевтичний монопрепарат натурального походження, що перешкоджає процесу зростання і розвитку ряду новоутворень. Активний компонент - трабектедину (трістетрагідроізохіноліновий алкалоїд, екстрагований з морського гідробіонтів асцидії).

Додаткові інгредієнти: тростинний цукор, калію дигідроортофосфат, 0,1H розчину фосфорної кислоти, 0,1 розчину калію гідроксиду.

Показання до застосування Йонделіс

Рецидив злоякісного новоутворення яєчників після хіміотерапії карбоплатином або цисплатином. Йонделіс призначається в комбінації з доксілом.

Ліпосаркома і Лейоміосаркома м'яких тканин при непереносимості Іфоса і препаратів групи антрациклінів або в разі їх неефективності. 

[1], [2], [3]

Форма випуску

Ліофілізований порошок для виготовлення розчину для внутрішньовенних вливань, розфасований у флакони зі скла, що містять 1 мг діючої речовини.

Фармакодинаміка

Трабектедину пригнічує процес перенесення онкогенетичні коду з дезоксирибонуклеази на рибонуклеазу в клітинах новоутворень, що, в результаті порушує кругової процес розвитку ракових клітин. Це призводить до нормалізації неопластического видозміни клітин і уповільнення зростання новоутворення. 

Випробування in vitro і in vivo свідчать, що трабектедину перешкоджає розмноженню ракових клітин деяких людських новоутворень, в тому числі саркоми, меланоми, карциноми легені, злоякісних новоутворень молочної залози і яєчників.

Застосування в комплексі з доксілом значно підвищує ефективність препаратів. 

[4], [5], [6], [7]

Фармакокінетика

Тривалість помітного дії порції трабектедину, введеної методом безперервного вливання, порівнянна з введенням кількістю препарату (аж до 1,8 мг / м²). Фармакокінетичніпараметри відповідають мультікамерного моделі розподілу з періодом напіввиведення 175 годин. Застосування один раз в три тижні не викликає його акумуляції в плазмі крові.

Йонделіс характеризується значним обсягом розподілу (більш 5000л), що відповідає великій площі поширення в периферичних тканинах. Препарат добре зв'язується з альбуміном; при щільності в плазмі крові 10 і 100 нг / мл незв'язана з білками частина дорівнює 2,23% і 2,72% відповідно.

Процес метаболізму інтенсивний. При клінічно суттєвої щільності в плазмі діючий інгредієнт окислюється, головним чином, за рахунок ізоферменту CYP3А4, не виключена причетність інших ферментів сімейства 450 до його метаболізму. Активної реакції другої фази метаболізму трабектедину не простежується.

Екскреція препарату відбувається головним чином через кишечник, в десять разів менше виводиться нирками, в незмінному вигляді - менше 1%. Коефіцієнт очищення в цільної крові дорівнює приблизно 35л в годину (1/2 печінкового кровотоку) - отже, печінку захоплює помірна кількість препарату. Швидкість очищення плазми крові від 28 до 49%. Вона не зумовлена вагою пацієнта, площею поверхні тіла, його віком і статтю.

Результати клінічних досліджень показують, що дисфункція нирок майже не впливає на екскрецію даного препарату і продуктів його метаболізму.

Наявність дисфункції печінки може знижувати швидкість виведення трабектедину з відповідним зростанням його щільності в плазмі крові.

[8], [9], [10], [11], [12]

Спосіб застосування та дози

приготування складу

В порошок у флаконі доливають 20 мл води для ін'єкцій і, збовтуючи, розчиняють вміст. Концентрація отриманої однорідної суміші 50 г / мл, вона не повинна бути каламутній, не мати кольору або бути з жовтувато-коричневим відтінком, не мати осаду. Після цього необхідно розвести суміш.

Якщо вливати суміш в центральну вену (з використанням венозного катетера), її додатково розводять у такий спосіб - наповнюють шприц необхідної ємністю отриманої суміші і, проколів гумову пробку флакона крапельниці, впорскують в нього суміш. Для додаткового розведення Йонделіса вживають фізрозчин або ізотонічний розчин d-глюкози 5% ємністю не менше 0,5 л (іншими розчинами розводити даний препарат не можна).

У разі неможливості вливання в центральну вену - суміш вливають в периферичну. У цьому випадку використовують для розведення не менш 1л фізрозчину або ізотонічного розчину d-глюкози 5%.

Якщо проводиться комплексна терапія з доксілом, то перед описаною процедурою систему крапельниці необхідно добре промити фізіологічним розчином d-глюкози 5%, оскільки залишки Докса не повинні змішуватися з фізіологічним розчином.

Перед тим як ставити крапельницю, приготовані суміші уважно оглядають з метою переконатися у відсутності осаду і зміни кольору. Готова суміш може зберігатися 30 годин при температурі повітря 25 ° С (проте, краще її вжити відразу). Після закінчення більше 30 годин суміш підлягає утилізації.

Йонделіс цілком сумісний з полімерними матеріалами системи для внутрішньовенних вливань, а також з титаном венозних катетерів.

дозування Йонделіса

Сполучнотканинна саркома - кожні три тижні вливають внутрішньовенно протягом 24-х годин дозування 1,5 мг на 1 м² площі поверхні тіла.

Злоякісна пухлина яєчника з рецидивами - Йонделіс вживають разом з доксілом з проміжком в три тижні. Препарат вливають внутрішньовенно в дозі 1,1 мг / м² на протязі трьох годин після вливання Докса (30 мг / м² на протязі години).

Всім пацієнтам для запобігання розвитку печінкової недостатності проводиться попереднє внутрішньовенне введення глюкокортикостероїдів за півгодини до кожного вливання Йонделіса, можна додатково призначити протиблювотні засоби. Дозування призначає лікуючий лікар індивідуально.

Хіміотерапія Йонделісом проводиться тільки при належних результатах аналізів:

• абсолютне число нейтрофілів (АЧН) незгірш від 1,5 × 10³клеток / мкл;
• число тромбоцитів не менш 100 × 10³клеток / мкл;
• показник гемоглобіну не менше 90г / л;
• зміст прямого білірубіну більше 5,1мкмоль / л;
• показник активності фосфатаз не перевищує максимального значення норми в 2,5 рази, (при більшому відхиленні цього показника лікуючий лікар може призначити додаткові аналізи);
• показник активності амінотрансфераз не перевищує максимального значення норми в 2,5 рази;
• показник альбуміну не менше 25 г / л;

Комплексне лікування проводиться при швидкості очищення крові від креатиніну не менше 60 мл / хв і показнику активності креатінфоскінази, що не перевищує максимум норми в 2,5 рази.

Повторювати вливання даного ліки необхідно, дотримуючись викладених вище умов. В іншому випадку хіміотерапію відкладають до трьох тижнів, поки результати аналізів не стабілізуються в необхідних межах. Дозування вливань ті ж, за умови відсутності небажаних дій Йонделіса на інші системи організму III-IVст. Тяжкості (відповідно до класифікації Національного інституту раку США).

Якщо інтоксикація не проходить більше трьох тижнів, то слід проаналізувати ймовірність зняття препарату.

Коригування дозування в процесі хіміотерапії

В процесі двох початкових тритижневих курсів препарату контролювати показники активності фосфатаз, креатінфоскінази, амінотрансфераз і щільність білірубіну слід щотижня, а в наступних курсах, як мінімум, один раз в інтервалі між вливаннями.

При появі в будь-якому інтервалі між вливаннями навіть одного з нижченаведених ефектів, дозування Йонделіса в наступний раз зменшують до 1,2 мг / м² - при монотерапії і 0,9мг / м² - при комплексній:

• агранулоцитоз менше 0,5 × 10³клеток / мкл, що залишається довше п'яти днів або ускладнений збільшенням температури або інфекцією;
• зниження кількості тромбоцитів менше 25 × 10³клеток / мкл;
• щільність білірубіну вище максимального показника норми;
• показник активності фосфатаз, що перевершує максимум норми більш, ніж в 2,5 рази (диференціювати з відхиленнями при патологічних змінах скелетної системи);
• показник активності амінотрансфераз, що перевершує максимум норми більше, ніж в 2,5 рази, і не прийшов в норму через три тижні;

При комплексному лікуванні (дозування Докса знижується до 25мг / м²):

• показник активності амінотрансфераз, що перевершує максимум норми більше, ніж в 5 разів, і не прийшов в норму через три тижні;
• будь-яка небажана прояв III-IVст. Тяжкості (наприклад, безсоння, анорексія, біль у м'язах).

Підвищувати раніше знижену через інтоксикацію дозування в наступних курсах препарату не рекомендується. У випадках прояви інтоксикації препаратом при його одночасному сприятливому клінічному дії дозування зменшується далі (монотерапія - до 1 мг / м², комплексне лікування - до 0,75мг / м²).

У випадках появи необхідності додаткового зменшення дозування слід розглянути ймовірність відміни препарату.

Щоб усунути токсичну дію на склад крові, в наступні курси препарату включають колониестимулирующие чинники.

У хворих похилого віку з новоутвореннями різної локалізації і онкогенеза не виявляються істотні відмінності індексів безпеки або ефективності. Належність хворих до різних вікових груп на показники фармакокінетики не впливає і змін дозування не вимагає.

Лікування Йонделісом осіб з дисфункцією печінки ретельно не досліджували. Точних призначень про первісну дозуванні Йонделіса для цієї групи пацієнтів поки немає, проте при їх лікуванні варто скорегувати дозування для усунення ризику гепатотоксичності.

Йонделіс не рекомендований пацієнтам з дисфункцією нирок і в дитячому віці, тому що його вплив на ці категорії не вивчено.

[15]

Використання Йонделіс під час вагітності

Вагітним і годуючим жінкам застосовувати протипоказано, тому що дане лікарсько засіб може сприяти появі вроджених патологій.

Особам фертильного віку при лікуванні Йонделісом необхідно використовувати контрацептиви в період лікування і після нього (пацієнтам жіночої статі - три місяці, чоловічого - 5 місяців).

Завагітнівши, пацієнтка зобов'язана терміново поставити до відома лікаря.

Протипоказання

Сенсибілізація до інгредієнтів Йонделіса, інтенсивний інфекційний процес.

З обережністю у випадках печінкової і / або ниркової дисфункції, збільшення показника креатінфоскінази, дисфункції кісткового мозку.

[13], [14]

Побічна дія Йонделіс

Вельми ймовірно, - агранулоцитоз, нудота, блювота, збільшення активності аспартатамінотрансферази і аланінамінотрансферази, недокрів'я, слабкість, зниження кількості тромбоцитів, повна відсутність апетиту, пронос.

Зрідка розвиток побічних ефектів приводило до смерті пацієнтів - при монотерапії Йонделісом (1,9% випадків), при комплексній терапії (0,9%). Летальний результат зазвичай наступав від поєднання небажаних дій препарату, в т.ч. Різкого зниження еритроцитів, лейкоцитів, тромбоцитів, фебрильного агранулоцитозу (іноді - з септіціміей), печінкової, ниркової або мультиорганной дисфункції і м'язового некрозу.

Далі йде список побічних ефектів, зарахованих до ймовірних в зв'язку з використанням цього препарату і спостерігалися хоча б в 1% випадків.

Для порівняння частоти побічних ефектів:

• велика ймовірність (дуже часто) - не рідше 0,1%,
• часто (нерідко) - не рідше 0,01 до 0,1%,
• нечасто - не рідше 0,001% до 0,01%.

Відхилення від норми індексів лабораторних аналізів: великий відсоток випадків підвищення активності креатінфоскінази в сироватці крові (III-IV ст. - 4%), підвищення щільності креатиніну, зниження щільності альбуміну; дуже часто - втрата ваги; приблизно у чверті випадків збільшується рівень креатінфоскінази в різній мірі, менше 1% з них - в комбінації з м'язовим некрозом.

Відхилення від норми функцій органів кровотворення: велика ймовірність агранулоцитозу, зниження кількості тромбоцитів, еритроцитів, лейкоцитів, анемія; нерідко - фебрильний агранулоцитоз.

Агранулоцитозом частіше за все проявляється гематологічна інтоксикація, цей симптом III і IV ст. Простежувався в 19% і 8% курсів Йонделіса відповідно. Агранулоцитоз був оборотним, йому практично не супроводжували лихоманка і / або ендемію.

Зниження кількості тромбоцитів простежувалося в 3% і менше 1% курсів відповідно. Прояви геморагії, що виникли через це зустрічалися менше, ніж у 1% хворих при терапії тільки Йонделісом.

Зниження гемоглобіну - при терапії тільки Йонделісом і в комплексі у 93% і 94% пацієнтів відповідно. Цей симптом III і IV ст. Простежувався в 3% і 1% курсів відповідно.

Відхилення від норми функцій органів травлення: велика ймовірність нудоти (III-IV ст.- 6%), блювання (III-IV ст.- 6,5%), запору (III-IV ст. - менше 1%); нерідко - пронос (III-IV ст. - менше 1%), стоматит (III-IV ст. - менше 1%), абдомінальні та епігастральні болю, порушення травлення.

Відхилення від норми функцій печінки: велика ймовірність підвищення рівня білірубіну (III ст. - 1%), збільшення активності аланінамінотрансферази (III ст. - 38%, IV ст. - 3%), аспартатамінотрансферази (III ст.- 44%, IV ст.- 7%), відхилення від норми лужноїфосфатази і гамма-глутамілтрансферази.

Показник білірубіну підвищувався до максимуму приблизно протягом тижня, ще тижнів зо було досить для його нормалізації. Частина небажаних наслідків у вигляді жовтяниці, збільшення печінки і болів в її зоні, як і частина померлих через порушення печінкової діяльності хворих, не перевищувала 1%.

Тимчасове збільшення інтенсивності аланінамінотрансферази і аспартатамінотрансферази III ст. Виявлялося в 12% і 20% курсів, а IV ст.- в 1% і 2% курсів відповідно. Напівперіод досягнення найбільшого показника становив п'ять діб. У більшості випадків показник активності цих ферментів приблизно за два тижні зменшувався до Iст. Або до норми, менш, ніж в 2% циклів - процес нормалізації дещо перевищив три тижні. Збільшення числа інфузій у пацієнта сприяло тенденції до нормалізації активності ферментів.

Відхилення від норми функцій нервової системи: велика ймовірність появи головного болю; нерідко - сенсорна полінейропатія, парорексія, запаморочення, парестезія, інсомнія.

Відхилення від норми функцій серцево-судинної системи: велика ймовірність появи гіпотонії, припливів крові.

Відхилення від норми функцій дихальної системи: велика ймовірність появи задишки (III-IV ст. - 2%), кашлю.

Відхилення від норми функцій шкіри: велика ймовірність випадання волосся (при монотерапії - 3%).

Відхилення від норми функцій кістково-м'язової системи: часті болі в попереку, а також - суглобові і м'язові.

Відхилення від норми обмінних функцій: велика ймовірність відсутності апетиту (III-IV ст. - менше 1%); нерідко дегідратація, зниження вмісту калію в крові.

Інші побічні дії: велика ймовірність слабкості (III-IV ст. - 9%), підвищеної стомлюваності (III-IV ст. - 1%); нерідко - долучений вторинних інфекцій, лихоманка, набряки, місцеві реакції на введення трабектедину.

За результатами постреєстраційних досліджень спостерігалося трохи епізодів потрапляння препарату в тканини з їх некротізаціей і необхідністю хірургічного усунення даних ділянок тканин.

Зрідка спостерігалось прояв гострої дисфункції печінки (включаючи летальні випадки) у хворих на тлі важкої супровідної клініки при инфузиях трабектедину.

Фактори ризику, можливо, посприяло зазначеного в даних ситуаціях підвищенню токсичних властивостей трабектедину:

• дозування препарату не відповідали рекомендованим;
• імовірна реакція з конкурентними Біоми ізоферменту CYP3A4 або його сповільнювачами;
• не проводилася профілактична терапія (дексаметазоном).

Передозування

Відомості про дію доз Йонделіса, що перевищують рекомендовані, мізерні. Основними симптомами, які очікуються від цього - токсична дія на шлунково-кишкового тракту і печінка, а також пригнічення кісткового мозку.

Оскільки на сьогоднішній день специфічний антидот для даного препарату не виявлено, у випадках перевищення рекомендованої дози слід регулярно моніторити самопочуття хворого і в разі потреби надавати симптоматичну допомогу.

[16], [17]

Взаємодія з іншими препаратами

Призначення разом з медикаментами, інактивує ізоформу цитохрому 450 CYP3A4 (головний каталізатор процесу метаболізму Йонделіса), може уповільнити виведення діючої речовини препарату та підвищити його концентрацію в крові. Якщо одночасне використання Йонделіса з апрепітант, флуконазолом, ритонавіром, кетоконазолом та кларитроміцином і ін. Викликано необхідністю, то потрібно регулярно моніторити прояви токсичності.

Дослідження фармакокінетики свідчать, що накопичення трабектедину підвищується в разі спільного застосування з дексаметазоном (на 19%).

Спільне застосування з рифампіцином, фенобарбіталом, препаратами, що містять звіробій, індукують ізоформу цитохрому 450 CYP3A4, збільшує коефіцієнт очищення трабектедину.

Призначення разом з лікарськими засобами, що пригнічують білок множинної лікарської стійкості, наприклад, циклоспорину, впливає на розподіл і / або екскрецію трабектедину (тому такі поєднання необхідно застосовувати з обережністю).

 Чинний інгредієнт Йонделіса в лабораторних умовах не виявляв активують або уповільнюють властивостей по відношенню до основних ізоформами Р450.

У процесі досліджень фармакокінетичні показники плазми крові при використанні Докса (30мг / м²) одночасно з Йонделісом (1,1мг / м²) були аналогічні їм же при монотерапії Доксілом.

Спільне вживання з фенітоїном не показано, оскільки може привести до посилення судом.

Спільне вживання з живими ослабленими вакцинами не показано.

Під час лікування не слід вживати спиртне, тому що посилюється печінкова інтоксикація. 

[18], [19]

Умови зберігання

Зберігати дотримуючись температурний режим 2-8ºС. Берегти від дітей. 

Термін придатності

Не більше 3 років.