Запальні захворювання кишечника у дорослих

Запальні захворювання кишечника, включаючи хворобу Крона та виразковий коліт, є рецидивуючими захворюваннями з періодами ремісії та характеризуються хронічним запаленням різних відділів шлунково-кишкового тракту, що призводить до діареї та болю в животі.

Запалення є результатом клітинно-опосередкованої імунної відповіді у слизовій оболонці шлунково-кишкового тракту. Точна етіологія невідома; деякі дослідження показують, що нормальна кишкова флора запускає імунну реакцію у пацієнтів з багатофакторною генетичною схильністю (можливо, порушення епітеліального бар'єру та імунного захисту слизової оболонки). Не виявлено жодних специфічних причин, пов'язаних з навколишнім середовищем, дієтою чи інфекцією. Імунна реакція включає вивільнення медіаторів запалення, включаючи цитокіни, інтерлейкіни та фактор некрозу пухлини (ФНП).

Хоча симптоми хвороби Крона та виразкового коліту схожі, у більшості випадків їх можна диференціювати. Приблизно 10% випадків коліту вважаються неспецифічними. Термін «коліт» застосовується лише до запальних захворювань товстої кишки (наприклад, виразковий, гранулематозний, ішемічний, променевий, інфекційний). Термін «спастичний (мукозний) коліт» іноді використовується неправильно, оскільки він стосується не запального, а функціонального захворювання кишечника.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Епідеміологія запальних захворювань кишечника

Запальні захворювання кишечника вражають людей різного віку, але зазвичай проявляються до 30 років, з піком захворюваності між 14 і 24 роками. Виразковий коліт може мати другий, але менший пік захворюваності між 50 і 70 роками; однак цей пізніший пік захворюваності може включати деякі випадки ішемічного коліту.

Запальні захворювання кишечника у дорослих найчастіше зустрічаються у людей північноєвропейського та англосаксонського походження та в кілька разів частіше у євреїв. Захворюваність на запальні захворювання кишечника нижча в Центральній та Південній Європі, а також у Південній Америці, Азії та Африці. Однак захворюваність збільшується у чорношкірих та латиноамериканців, які проживають у Північній Америці. Обидві статі уражаються однаково. У родичів першого покоління пацієнтів із запальними захворюваннями кишечника ризик розвитку захворювання зростає в 4-20 разів; абсолютний ризик розвитку захворювання може перевищувати 7%. Сімейний анамнез набагато вищий при хворобі Крона, ніж при виразковому коліті.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Що викликає запальні захворювання кишечника у дорослих?

Було виявлено специфічну генну мутацію, яка визначає високий ризик розвитку хвороби Крона (але не виразкового коліту).

Куріння може сприяти розвитку або погіршенню хвороби Крона, але воно знижує ризик виразкового коліту. Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) можуть погіршити перебіг запального захворювання кишечника.

Симптоми запального захворювання кишечника

Хвороба Крона та виразковий коліт вражають органи, окрім кишечника. Більшість позакишкових проявів частіше зустрічаються при виразковому коліті (ВК) та хворобі Крона, ніж при хворобі Крона, обмеженій тонким кишечником. Позакишкові симптоми запального захворювання кишечника поділяються на три категорії:

1. Розлади, які зазвичай супроводжують (тобто то посилюються, то спадають) загострення запального захворювання кишечника. До них належать периферичний артрит, епісклерит, афтозний стоматит, вузлувата еритема та гангренозна піодермія. Артрит зазвичай мігруючий, тимчасовий та вражає великі суглоби. Одне або декілька з цих супутніх захворювань розвиваються у більш ніж третини пацієнтів, госпіталізованих із запальним захворюванням кишечника.
2. Розлади, які ймовірно є вторинними по відношенню до запальних захворювань кишечника, але виникають незалежно від загострень запальних захворювань кишечника. До них належать анкілозуючий спондиліт, сакроілеїт, увеїт та первинний склерозуючий холангіт. Анкілозуючий спондиліт частіше зустрічається у пацієнтів із запальними захворюваннями кишечника та антигеном HLA-B27. Більшість пацієнтів зі захворюваннями хребта або крижово-клубової системи мають ознаки увеїту та навпаки. Первинний склерозуючий холангіт є фактором ризику раку жовчовивідних шляхів, який може виникнути навіть через 20 років після колектомії. Захворювання печінки (наприклад, жирова дистрофія печінки, аутоімунний гепатит, перихолангіт, цироз) зустрічаються у 3%-5% пацієнтів, хоча легкі відхилення в печінкових пробах є більш поширеними. Деякі з цих розладів (наприклад, первинний склерозуючий холангіт) можуть передувати запальним захворюванням кишечника, і, якщо їх діагностувати, їх слід оцінити на можливість прогресування запальних захворювань кишечника.
3. Розлади, що виникають внаслідок деструктивних змін у кишечнику. Вони розвиваються переважно при тяжкій хворобі Крона тонкої кишки. Мальабсорбція може бути наслідком обширної резекції клубової кишки та спричиняти дефіцит вітаміну B12 _та мінералів, що призводить до анемії, гіпокальціємії, гіпомагніємії, порушень згортання крові, демінералізації кісток, а у дітей – затримки росту та розвитку. Інші розлади включають камені в нирках через надмірне всмоктування оксалатів, гідроуретер та гідронефроз через здавлення сечоводу, запальні захворювання кишечника, жовчнокам'яну хворобу через порушення реабсорбції жовчних солей у клубовій кишці та амілоїдоз через тривалий гнійно-запальний процес.

У всіх трьох групах тромбоемболічна хвороба може розвинутися внаслідок різних факторів.

Лікування запальних захворювань кишечника

Кілька класів ліків ефективні в лікуванні запальних захворювань кишечника. Деталі їх вибору та застосування обговорюються для кожного стану.

5-аміносаліцилова кислота

(5-АСК, месаламін). 5-АСК блокує вироблення простагландинів та лейкотрієнів і має інші корисні ефекти на запальний каскад. Оскільки 5-АСК активний лише внутрішньопросвітно та швидко абсорбується в проксимальному відділі тонкої кишки, це необхідно враховувати при створенні умов для уповільненого всмоктування при пероральному застосуванні. Сульфасалазин, оригінальний препарат цього класу, уповільнює всмоктування комплексу 5-АСК із сульфаніламідною групою сульфапіридину. Комплекс розщеплюється бактеріальною флорою в термінальному відділі клубової кишки та товстої кишки, вивільняючи 5-АСК. Однак сульфаніламідна група викликає численні побічні ефекти (наприклад, нудоту, диспепсію, головний біль), погіршує всмоктування фолатів та іноді викликає тяжкі побічні реакції (наприклад, гемолітичну анемію та агранулоцитоз, а рідко – гепатит або пневмоніт).

Оборотне зниження кількості та рухливості сперматозоїдів спостерігається у 80% чоловіків. При застосуванні сульфасалазину його слід приймати під час їди, спочатку в низькій дозі (наприклад, 0,5 г перорально двічі на день) і поступово збільшувати протягом кількох днів до 1-2 г 2-3 рази на день. Пацієнти повинні додатково приймати 1 мг фолієвої кислоти перорально щодня та проходити контрольний аналіз крові та печінкових проб кожні 6-12 місяців.

Новіші препарати, що поєднують 5-АСА з іншими транспортерами, також ефективні, але мають менше побічних ефектів. Олсалазин (димер 5-АСА) та бальзалазин (5-АСА, кон'югований з неактивним компонентом) розщеплюються бактеріальною азоредуктазою (як і сульфасалазин). Ці препарати активуються переважно в товстій кишці та менш ефективні при ураженнях проксимальних відділів тонкої кишки. Дозування олсалазину становить 500-1500 мг двічі на день, а бальсалазину - 2,25 г тричі на день. Олсалазин іноді викликає діарею, особливо у пацієнтів з панколітом. Цю проблему мінімізують, поступово збільшуючи дозу та приймаючи препарат під час їди.

Інші форми 5-АСА містять покриття для уповільнення вивільнення препарату. Асакол (звичайна доза 800-1200 мг 3 рази на день) – це 5-АСА, покрита акриловим полімером, розчинність якого за рівнем pH уповільнює вивільнення препарату в дистальні відділи клубової кишки та товстої кишки. Пентаса (1 г 4 рази на день) – це 5-АСА, інкапсульована в мікрогранули етилцелюлози, і лише 35% препарату вивільняється в тонкому кишечнику. Вторинний гострий інтерстиціальний нефрит, спричинений месаламіном, трапляється рідко; бажаний періодичний моніторинг функції нирок, оскільки більшість випадків є оборотними, якщо ускладнення розпізнати на ранній стадії.

При проктиті та ураженнях лівої половини товстої кишки 5-АСК можна застосовувати у формі супозиторіїв (500 мг 2-3 рази на день) або у формі клізм (4 г перед сном або 2 рази на день). Ректальне застосування препарату ефективне при гострому перебігу захворювання та тривалому застосуванні і може бути доцільним у поєднанні з пероральним прийомом 5-АСК.

[ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Глюкокортикоїди

Глюкокортикоїди показані в гострих випадках більшості форм запальних захворювань кишечника, якщо препаратів 5-АСК недостатньо, але вони не призначені для підтримуючого лікування. У важких випадках використовується внутрішньовенне введення гідрокортизону 300 мг/день або метилпреднізолону 60-80 мг/день безперервно крапельно або розділеними дозами; у випадках середньої тяжкості можна використовувати пероральний преднізолон або преднізолон 40-60 мг один раз на день. Лікування запальних захворювань кишечника триває до зникнення симптомів (зазвичай 7-28 днів), і дозу поступово знижують з 5 до 10 мг щотижня до 20 мг один раз на день, а потім зменшують з 2,5 до 5 мг щотижня з призначенням підтримуючої терапії 5-АСК або імуномодуляторами. Побічні ефекти короткочасної глюкокортикоїдної терапії у високих дозах включають гіперглікемію, гіпертензію, безсоння, підвищену активність та гострі епізоди психотичних розладів.

При проктиті та ураженнях лівого фланку товстої кишки можна використовувати гідрокортизонові клізми або промивання; 100 мг препарату в 60 мл ізотонічного розчину вводять у вигляді клізми 1-2 рази на день. Цей склад слід затримувати в кишечнику якомога довше; інстиляції перед сном у положенні пацієнта лежачи на лівому боці з підтягнутими до живота стегнами подовжують час затримки розчину та збільшують площу дії. Якщо лікування ефективне, щоденне лікування слід продовжити приблизно на 2-4 тижні, потім через день протягом 1-2 тижнів, з подальшим поступовим відміною протягом більше ніж 1-2 тижнів.

Будесонід – це глюкокортикоїд з високим (>90%) метаболізмом у печінці протягом першого циклу; таким чином, пероральне застосування може мати значний вплив на захворювання шлунково-кишкового тракту, але мінімальне пригнічення функції надниркових залоз. Пероральний будесонід має менше побічних ефектів, ніж преднізон, але він не такий ефективний і зазвичай використовується в менш тяжких випадках. Його дозування становить 9 мг один раз на день. Він також доступний за межами Сполучених Штатів у вигляді клізми. Як і інші глюкокортикоїди, будесонід не рекомендується для тривалого застосування.

Імуномодулюючі препарати

Азатіоприн та його метаболіт 6-меркаптопурин пригнічують функцію Т-клітин. Вони ефективні в довгостроковій перспективі та можуть зменшити потребу в глюкокортикоїдах і підтримувати ремісію протягом багатьох років. Лікування цими препаратами протягом 1-3 місяців часто необхідне для досягнення клінічного ефекту, тому глюкокортикоїди не можна припиняти принаймні на 2 місяці. Звичайна доза азатіоприну становить 2,5-3,0 мг/кг перорально один раз на день та 6-меркаптопурину 1,5-2,5 мг/кг перорально один раз на день, але індивідуальне дозування може змінюватися залежно від метаболізму. Ознаки пригнічення кісткового мозку слід регулярно контролювати за допомогою підрахунку лейкоцитів (кожні два тижні протягом першого місяця, потім кожні 1-2 місяці). Панкреатит або висока температура зустрічаються приблизно у 3-5% пацієнтів; будь-який з них є абсолютним протипоказанням до повторного застосування. Гепатотоксичність розвивається рідше і може контролюватися за допомогою біохімічних аналізів крові кожні 6-12 місяців.

Деяким пацієнтам, які не реагують на глюкокортикоїди, можна успішно вводити метотрексат 15–25 мг перорально, внутрішньом’язово або підшкірно, навіть пацієнтам, які не реагували на азатіоприн або 6-меркаптопурин. Нудота, блювання та безсимптомні зміни печінкових проб є поширеними. Пероральний прийом фолієвої кислоти 1 мг один раз на день може зменшити деякі побічні ефекти. Вживання алкоголю, ожиріння та діабет є факторами ризику гепатотоксичності. Пацієнтам з цими факторами ризику слід провести біопсію печінки після прийому повної дози 1,5 г.

Циклоспорин, який блокує активацію лімфоцитів, може бути ефективним у пацієнтів з тяжким виразковим колітом, резистентним до глюкокортикоїдів та потребуючим колектомії. Його застосування абсолютно показано пацієнтам з хворобою Крона та невиліковними фістулами або піодермією.

Початкова доза становить 4 мг/кг внутрішньовенно один раз на день; якщо вона ефективна, пацієнтів переводять на 6-8 мг/кг перорально один раз на день, а потім швидко переводять на азатіоприн або 6-меркаптопурин. Численні побічні ефекти (наприклад, ниркова токсичність, судоми, опортуністичні інфекції) протипоказують тривале застосування (> 6 місяців). Загалом, пацієнтам не пропонують циклоспорин, якщо немає причин уникати безпечнішого лікування, ніж колектомія. Під час застосування препарату рівень у крові слід підтримувати в межах 200-400 нг/мл, і його слід розглядати для профілактики Pneumocystis jiroveci (раніше P. carinii). Такролімус, імуносупресант, що використовується при трансплантації, є таким же ефективним, як і циклоспорин.

Антицитокінові препарати

Інфліксімаб, CDP571, CDP870 та адалімумаб – це антитіла проти TNF. Наталізумаб – це антитіло проти молекул адгезії лейкоцитів. Ці агенти можуть бути ефективними при хворобі Крона, але їхня ефективність при виразковому коліті (ВК) невідома.

Інфліксімаб вводять у вигляді окремої внутрішньовенної інфузії в дозі 5 мг/кг протягом 2 годин. Деякі клініцисти починають терапію з супутнього застосування 6-меркаптопурину, використовуючи інфліксімаб як підтримуючий препарат, доки початковий препарат не досягне пікової ефективності. Поступове зниження дози глюкокортикоїдів можна розпочати через 2 тижні. За необхідності інфліксімаб можна повторювати кожні 8 тижнів. Побічні ефекти включають реакції гіперчутливості уповільненої дії, головний біль та нудоту. Кілька пацієнтів померли від сепсису після застосування інфліксімабу, тому генералізована бактеріальна інфекція є протипоказанням до застосування препарату. Крім того, повідомлялося про реактивацію туберкульозу при застосуванні цього препарату; тому перед початком прийому препарату слід провести туберкулінову шкірну пробу з ППД та рентгенографію грудної клітки.

Талідомід знижує вироблення aTNF та інтерлейкіну 12 і певною мірою пригнічує ангіогенез. Препарат може бути ефективним при хворобі Крона, але тератогенність та інші побічні ефекти (наприклад, висип, гіпертензія, нейротоксичність) обмежують його використання дослідницькими дослідженнями. Ефективність інших антицитокінів, антиінтегринових антитіл та факторів росту вивчається.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ]

Антибіотики та пробіотики

Антибіотики ефективні при хворобі Крона, але їх застосування обмежене при виразковому коліті. Метронідазол 500-750 мг перорально 3 рази на день протягом 4-8 тижнів полегшує перебіг захворювання середнього ступеня тяжкості та є досить ефективним при розвитку фістул. Однак побічні ефекти (особливо нейротоксичність) можуть перешкодити повноцінному курсу лікування. Ципрофлоксацин 500-750 мг перорально 2 рази на день видається менш токсичним. Деякі експерти рекомендують комбіноване застосування метронідазолу та ципрофлоксацину.

Різні непатогенні мікроорганізми (наприклад, коменсальна Escherichia coli, види Lactobacillus, Saccharomyces) щодня використовуються як пробіотики та можуть бути ефективними у профілактиці синдрому резервуару, але їх інші ролі в лікуванні повинні бути чітко визначені.

[ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ]

Замісна терапія

Більшість пацієнтів та їхніх сімей стурбовані дієтою та впливом стресу. Хоча є окремі повідомлення про клінічну користь від певних дієт, зокрема дієти з суворим обмеженням вуглеводів, контрольовані дослідження не показали жодної ефективності. Уникнення стресового перевантаження може бути ефективним.