Застосування гормонотерапії при атипові гіперплазії ендометрія

Рак ендометрія (РЕ) є провідною нозологічною формою серед онкогінекологічних захворювань, а дві третини хворих відносяться до I патогенетичної варіанту і мають попередні даному процесу передракові зміни - атипові гіперплазію ендометрія (АГЕ). Сучасні тенденції лікування раку і передраку полягають в застосуванні органозберігаючих методів, а існуючі підходи до лікування хворих з атипові гіперплазію ендометрія мають різну ефективність - від повного лікування до рецидиву і подальшої прогресії. Такий розкид в показниках ефективності пов'язаний з біологічними особливостями патологічних процесів ендометрія і вимагає пошуку нових прогностичних маркерів. Біологічним маркером, що визначає агресивність патологічного процесу в ендометрії і ефект лікування, може бути метилювання гена ESR. Крім того, в 15-40% випадків раку ендометрія в пухлини спостерігається висока генетична нестабільність, яка виявляється по результату аналізу мікросателітних маркерів - Микросателлитная нестабільність (MSI +). Це означає, що мутантними можуть бути гени ферментів репарації ДНК. Припускають, що MSI розвивається при доброякісної патології ендометрія і сприяє прогресії захворювання, що вимагає подальшого вивчення.

Таким чином, визначення зв'язку між ефективністю лікування атипової гіперплазії ендометрія і лежать в її основі молекулярними ушкодженнями відкриває перспективи виявлення нових маркерів для поліпшення результатів терапії та профілактики карциноми ендометрія.

Мета дослідження - вивчити клінічну ефективність, частоту рецидивів і прогресій атипові гіперплазії ендометрія при використанні гормонотерапії у хворих в залежності від віку, наявності MSI і метилування гена ESR.

Було обстежено 67 хворих з атипові гіперплазію ендометрія у віці від 35 до 69 років, середній вік яких склав 55,7 ± 5,3 року. Хворі були розділені на 3 групи: група 1 - хворі з наявністю MSI (п = 15); група 2 - хворі з метилированием гена ESR (п = 22), група 3 - хворі з наявністю MSI і метилированием гена ESR (п = 10). Контрольну групу склали 20 хворих з АГЕ без досліджуваних генних порушень. Діагноз у всіх випадках був верифікований морфологічно після діагностичного вискоблювання і / або гістероскопії з прицільною біопсією. Гістологічне дослідження тканин проводилося відповідно до стандартної методики.

У всіх хворих в тканини методом полімеразно-ланцюгової реакції було вивчено наявність MSI + і метилування гена ESR. Після виділення ДНК з тканини (гіперплазований ендометрій) фенольним методом виявляли метилювання промоторной області гена ESR, для чого ДНК обробляли метілчувствітельнимі рестріктазамі. Наявність MSI + генома визначали з використанням маркерів ВАТ 25 і ВАТ 26. Дослідження проводили в лабораторії «Вірола» Харківської медичної академії післядипломної утворення. Всім хворим була проведена гормонотерапія за схемою згідно з Протоколом МОЗ України від 31.12.2004 р № 676. Ефективність застосування гормонотерапії оцінювали по частоті скарг, рецидивів і прогресій захворювання. Отримані в результаті дослідження дані оброблялися за загальноприйнятими методами варіаційної статистики з використанням критерію Х2

Отримані дані про клінічну ефективність застосування гормонотерапії у хворих репродуктивного та перименопаузального віку з атипові гіперплазію ендометрія в залежності від наявності MSI + і метилування гена ESR показали, що частота ациклічних кров'яних виділень до початку лікування в процентному відношенні була приблизно однаковою независмо від наявності у пацієнток мікросателітної нестабільності, епігенетичного порушення гена ESR або обох типів генетичних порушень. Після 3 місяців лікування частота ациклічних кров'яних виділень в контрольній групі хворих і при наявності обох видів порушень знизилася в 1,5 рази, при наявності у жінок MSI + - в 1,25 рази і в групі з метилированием гена ESR - в 1,4 рази. Після закінчення лікування аналізований симптом виявлявся значно рідше, причому найбільший клінічний ефект відзначений у контрольній групі хворих (частота скарг зменшилася в 6 разів). В інших групах хворих частота ациклічних кров'яних виділень скоротилася в меншій мірі і залежала від виду генетичних змін. Кращий клінічний ефект досягнутий при наявності у пацієнток епігенетичних порушень гена ESR (частота скарг зменшилася в 3,5 рази), а найгірший - у групі хворих з поєднанням фенотипу MSI + і порушенням експресії гена ESR (частота скарг зменшилася в 1,5 рази).

До початку лікування частота перед- і постменструальних кров'яних виділень в аналізованих групах початково відрізнялася: виділення найрідше зустрічалися в групі хворих з обома типами генетичних порушень (30%) і частіше - у хворих з наявністю метилування гена ESR (45% випадків).

Проміжний аналіз ефективності проведеного лікування показав чітку позитивну динаміку у всіх групах хворих. Після завершення терапії кращий ефект був отриманий в контрольній групі і групі 2 - частота скарг зменшилася в 8 і 5 разів відповідно. Ефективність лікування пацієнток з мікросателітної нестабільністю (група 1) або обома видами генетичних порушень (група 3) була меншою (частота скарг знизилася в 3 рази).

Частота менорагій до початку лікування коливалася від 33,3% у хворих з наявністю фенотипу MSI + до 50% у пацієнток контрольної групи. Ефект від проведеного лікування через 3 міс виявлено в усіх групах хворих (від 1,25 рази при наявності фенотипу MSI + до 2,5 рази в контрольній групі). Після завершення лікування частота менорагій значно знизилася, проте коливання ефективності також були значними. Найбільший ефект відзначений у контрольній групі і у пацієнток групи 1 (частота менорагій знизилася в 10 і 5 разів відповідно).

До початку лікування болю внизу живота, пов'язані з менструацією, спостерігалися в 20-31,8% випадків. Проміжний аналіз ефективності проведеного лікування показав позитивну динаміку у всіх групах хворих, крім пацієнток з наявністю MSI +. У той же час після закінчення 6 міс у всіх групах була відзначена ефективність лікування: частота скарг знизилася в контрольній групі в 5 разів; в групі з епігенетичних порушенням гена ESR - в 3,5 рази; а у хворих з MSI + і з обома видами генетичних порушень болі внизу живота, пов'язані з менструацією, зникли.

Болі внизу живота, не пов'язані з менструацією, зустрічалися рідше, ніж при менструації, а їх частота коливалася від 13,3% (група 1) до 20,0% (група 3). Оцінка результатів терапії через 3 міс від її початку виявила позитивний результат у всіх групах хворих, крім пацієнток, що мають поєднання MSI + з метилированием гена ESR. Після закінчення лікування його ефективність була відзначена у всіх групах хворих і характеризувалася зникненням болів внизу живота, не пов'язаних з менструацією, за винятком пацієнток, що мають порушення функції гена ESR, у яких частота даного симптому зменшилася в 3 рази.

Таким чином, проведений аналіз клінічної ефективності застосування гормонотерапії у хворих репродуктивного та перименопаузального віку з атипові гіперплазію ендометрія в залежності від наявності MSI + і порушення функції гена ESR дозволив встановити ряд тенденцій. По-перше, більшість пацієнток всіх груп до початку лікування мали подібну частоту скарг. Відмінності полягали в показниках частоти менорагії і в меншій мірі болів внизу живота. Однак зазначені симптоми не залежали від аналізованих генетичних порушень. По-друге, аналіз ефективності лікування, що проводиться через 3 міс, показав, що на даному етапі є чітка тенденція до зниження частоти типових симптомів. Дана тенденція зберігається і протягом наступних місяців лікування. Отже, проміжний аналіз ефективності лікування є важливим етапом терапії, який необхідно проводити для визначення та корекції подальшої тактики. По-третє, у хворих репродуктивного та перименопаузального віку з атипові гіперплазію ендометрія ефективність лікування була різною в аналізованих групах. Найбільше зниження частоти симптомів захворювання спостерігалося в контрольній групі хворих, а в інших групах ефективність була нижче в 1,5-3 рази і також залежала від виду генетичного порушення. Так, найменше зниження частоти симптомів спостерігалося в групі хворих, що мають поєднання мікросателітної нестабільності генома з порушенням експресії гена ESR.

Хворі репродуктивного віку незалежно від наявності MSI + і метилування гена ESR мали кращі результати лікування.

Аналіз ефективності лікування хворих репродуктивного віку показує, що в контрольній групі рецидиви були відсутні. Наявність у хворих епігенетичного порушення гена ESR погіршило результати лікування, і в 28,6% випадків був відзначений рецидив атипові гіперплазії ендометрія. Найгірші результати зафіксовані в групі пацієнток з фенотипом MSI +, а в разі поєднання у хворих мікросателітної нестабільності генома з порушеною функцією гена ESR досягнуті трохи кращі показники. Про достовірність отриманих результатів говорити некоректно через невеликої кількості пацієнток, що мають мікросателітної нестабільності генома або поєднання MSI + з метилированием гена ESR. Однак в цілому для жінок даного вікового періоду при розвитку у них генетичних порушень характерно значне зниження ефективності гормонотерапії.

Пацієнтки в перименопаузі гірше реагували на проведені методи лікування. Так, частота рецидивів атипові гіперплазії ендометрія в контрольній групі склала 22,2%. Розвиток у жінок генетичних порушень супроводжувалося значним зниженням ефективності лікування. Достовірно гірші результати в порівнянні з контролем отримані в групах пацієнток з мікросателітної нестабільністю генома (60,0% випадків рецидивів, р <0,05) і при поєднанні MSI + з метилированием гена ESR (66,7% випадків рецидивів, р <0,01 ). У пацієнток з порушенням експресії гена ESR результати лікування були в 2,3 рази гірше за показники в групі контролю (р> 0,05). До особливостей жінок цієї вікової категорії слід віднести не тільки значна різниця в частоті рецидивів атипові гіперплазії ендометрія в залежності від генетичних чинників, але і їх значний відсоток - більш ніж в половині випадків спостережень були відзначені рецидиви і прогресії атипові гіперплазії в карциному ендометрія.

Кількість пацієнток з атипові гіперплазію ендометрія в менопаузі в аналізованих групах було невеликим, що не дозволяє говорити про достовірність результатів. Однак виявлені в даній віковій категорії тенденції збігаються з отриманими результатами у пацієнток інших вікових груп. У зв'язку з цим ми з великим підставою можемо говорити про наявність кореляції між частотою рецидивів і генетичними порушеннями. Зокрема, в контрольній групі частота рецидивів атипові гіперплазії ендометріябила найменшою. Найгірші результати отримані в групах пацієнток з фенотипом MSI + і в разі поєднання мікросателітної нестабільності з епігенетичних порушенням гена ESR. Результати лікування пацієнток з метилированием гена ESR були в 2 рази гірше за показники у хворих групи контролю.

Таким чином, проведений аналіз свідчить про значні коливання показників частоти розвитку рецидивів і прогресій захворювання у хворих з атипові гіперплазію ендометрія, при цьому результати лікування залежать від віку і наявності у пацієнтки MSI + і / або метилування гена ESR. У жінок репродуктивного віку отримані кращі результати лікування. З віком частота рецидивів і прогресій захворювання у хворих збільшувалася. Однак наявність у пацієнток мікросателітної нестабільності генома, епігенетичного порушення гена ESR або їх поєднання знижує ефективність проведеного лікування. Така залежність простежується у жінок всіх вікових груп і має чіткий зв'язок з видом порушення. Зокрема, порушення експресії гена ESR призводить до достовірного збільшення частоти рецидивів атипові гіперплазії ендометрія (в 3 рази в порівнянні з контрольною групою, р <0,01). Діагностування у пацієнток мікросателітної нестабільності генома супроводжується ще більшим (в 1,4 рази в порівнянні з хворими, що мають метилювання гена ESR) збільшенням кількості рецидивів і прогресій захворювання. Поєднання у пацієнток MSI + і метилування гена ESR незначно знизив ефективність лікування в порівнянні з групою хворих, що мають тільки мікрос-теллітную нестабільність генома (70,0 і 66,6% випадків рецидивів відповідно). Отримані дані вказують, що наявність у хворих з атипові гіперплазію ендометрія генетичного порушення у вигляді MSI +, метилування гена ESR або їх поєднання багаторазово знижує ефективність стандартної гормонотерапії. Таке зниження ефективності лікування може бути обумовлено, з нашої точки зору, такий аспектом. Зазначені генетичні порушення впливають не тільки на розвиток і ефективність лікування атипової гіперплазії, а й є факторами прогресії гіперплазії ендометрія без атипії в атипическую і надалі - в карциному.

Проведені дослідження дозволяють зробити наступні висновки.

Наявність у хворих атипові гіперплазії ендометрія мікросателітної нестабільності генома, метилування гена ESR або їх поєднання не має характерних клінічних проявів.
Зменшення частоти і вираженості клінічних проявів атипові гіперплазії ендометрія в процесі гормонотерапії може бути використано в якості допоміжного критерію при оцінці її ефективності.

Незалежно від віку хворих ефективність стандартної гормонотерапії атипової гіперплазії ендометрія достовірно знижується при діагностуванні у хворих MSI +, метилування гена ESR або їх поєднання.

Велика частота рецидивів і прогресій атипові гіперплазії ендометрія при використанні гормонотерапії у хворих, що мають MSI + або поєднання MSI + з метилированием гена ESR, вимагає своєчасної корекції терапії або використання більш радикальних методів лікування.

Проф. Н. А. Щербина, м. А. Карташова. Застосування гормонотерапії при атипові гіперплазії ендометрія у хворих, що мають Микросателлитная нестабільність і метилування гена esr // Міжнародний медичний журнал - №4 - 2012