Застосування гормонотерапії при атиповій гіперплазії ендометрія

Рак ендометрію (РЕ) є провідною нозологічною формою серед онкогінекологічних захворювань, причому дві третини пацієнток належать до першого патогенетичного варіанту та мають передракові зміни, що передують цьому процесу – атипову гіперплазію ендометрію (АГЕ). Сучасні тенденції в лікуванні раку та передраку полягають у використанні органозберігаючих методів, а існуючі підходи до лікування пацієнток з атиповою гіперплазією ендометрію мають різну ефективність – від повного виліковування до рецидиву та подальшого прогресування. Такий розкид показників ефективності пов'язаний з біологічними особливостями патологічних процесів в ендометрії та вимагає пошуку нових прогностичних маркерів. Метилювання гена ESR може бути біологічним маркером, що визначає агресивність патологічного процесу в ендометрії та ефект від лікування. Крім того, у 15-40% випадків раку ендометрію пухлина має високу генетичну нестабільність, що виявляється за результатом аналізу мікросателітних маркерів – мікросателітної нестабільності (MSI+). Це означає, що гени ферментів репарації ДНК можуть бути мутантними. Вважається, що MSI розвивається при доброякісній патології ендометрію та сприяє прогресуванню захворювання, що потребує подальшого вивчення.

Таким чином, визначення зв'язку між ефективністю лікування атипової гіперплазії ендометрію та основним молекулярним пошкодженням відкриває перспективи для виявлення нових маркерів для покращення результатів терапії та профілактики карциноми ендометрію.

Метою дослідження було вивчення клінічної ефективності, частоти рецидивів та прогресування атипової гіперплазії ендометрію за допомогою гормональної терапії у пацієнток залежно від віку, наявності MSI та метилювання гена ESR.

Загалом було обстежено 67 пацієнток з атиповою гіперплазією ендометрія віком від 35 до 69 років, середній вік становив 55,7±5,3 років. Пацієнток було розділено на 3 групи: група 1 - пацієнтки з MSI (n = 15); група 2 - пацієнтки з метилюванням гена ESR (n = 22), група 3 - пацієнтки з MSI та метилюванням гена ESR (n = 10). Контрольну групу склали 20 пацієнток з AGE без досліджуваних генних порушень. Діагноз у всіх випадках був верифікований морфологічно після діагностичного вишкрібання та/або гістероскопії з прицільною біопсією. Гістологічне дослідження тканин проводилося відповідно до стандартної методики.

У всіх пацієнток у тканині досліджували наявність MSI+ та метилювання гена ESR методом полімеразної ланцюгової реакції. Після виділення ДНК з тканини (гіперпластичний ендометрій) метилювання промоторної області гена ESR виявляли фенольним методом, для чого ДНК обробляли метилчутливими рестрикційними ферментами. Наявність геному MSI+ визначали за допомогою маркерів BAT 25 та BAT 26. Дослідження проводили в лабораторії Virola Харківської медичної академії післядипломної освіти. Усім пацієнткам проводили гормональну терапію за схемою згідно з Протоколом Міністерства охорони здоров'я України від 31.12.2004 р. № 676. Ефективність гормональної терапії оцінювали за частотою скарг, рецидивів та прогресування захворювання. Дані, отримані в результаті дослідження, обробляли загальноприйнятими методами варіаційної статистики з використанням критерію χ2-.

Отримані дані щодо клінічної ефективності гормональної терапії у пацієнток репродуктивного та перименопаузального періоду з атиповою гіперплазією ендометрія залежно від наявності MSI+ та метилювання гена ESR показали, що частота ациклічних кров'янистих виділень до лікування була приблизно однаковою у відсотковому відношенні незалежно від наявності мікросателітної нестабільності, епігенетичного порушення гена ESR або обох типів генетичних порушень у пацієнток. Після 3 місяців лікування частота ациклічних кров'янистих виділень у контрольній групі пацієнток та за наявності обох типів порушень зменшилася в 1,5 раза, за наявності MSI+ у жінок - в 1,25 раза та в групі з метилюванням гена ESR - в 1,4 раза. Після закінчення лікування аналізований симптом виявлявся значно рідше, а найбільший клінічний ефект відзначено в контрольній групі пацієнток (частота скарг зменшилася в 6 разів). В інших групах пацієнток частота ациклічних кров'янистих виділень зменшувалася меншою мірою та залежала від типу генетичних змін. Найкращий клінічний ефект був досягнутий у пацієнтів з епігенетичними порушеннями гена ESR (частота скарг зменшилася в 3,5 рази), а найгірший – у групі пацієнтів з поєднанням фенотипу MSI+ та порушення експресії гена ESR (частота скарг зменшилася в 1,5 рази).

До початку лікування частота пре- та постменструальних кровотеч у аналізованих групах спочатку відрізнялася: кровотечі виникали найрідше в групі пацієнток з обома типами генетичних порушень (30%) та частіше у пацієнток з наявністю метилювання гена ESR (45% випадків).

Проміжний аналіз ефективності лікування показав чітку позитивну динаміку у всіх групах пацієнтів. Після завершення терапії найкращий ефект було отримано в контрольній групі та групі 2 – частота скарг зменшилася у 8 та 5 разів відповідно. Ефективність лікування пацієнтів з мікросателітною нестабільністю (група 1) або обома типами генетичних порушень (група 3) була нижчою (частота скарг зменшилася в 3 рази).

Частота менорагій до лікування варіювалася від 33,3% у пацієнток з фенотипом MSI+ до 50% у пацієнток контрольної групи. Ефект від лікування через 3 місяці виявлено у всіх групах пацієнток (від 1,25 раза за наявності фенотипу MSI+ до 2,5 раза в контрольній групі). Після завершення лікування частота менорагій значно зменшилася, але коливання ефективності також були значними. Найбільший ефект відзначено в контрольній групі та у пацієнток 1 групи (частота менорагій зменшилася в 10 та 5 разів відповідно).

До лікування біль внизу живота, пов'язаний з менструацією, спостерігався у 20-31,8% випадків. Проміжний аналіз ефективності лікування показав позитивну динаміку у всіх групах пацієнток, крім пацієнток з MSI+. Водночас, через 6 місяців ефективність лікування відзначалася у всіх групах: частота скарг знизилася в контрольній групі в 5 разів; у групі з епігенетичним порушенням гена ESR - в 3,5 рази; а у пацієнток з MSI+ та з обома типами генетичних порушень біль внизу живота, пов'язаний з менструацією, зник.

Біль внизу живота, не пов'язаний з менструацією, зустрічався рідше, ніж з менструацією, а його частота коливалася від 13,3% (група 1) до 20,0% (група 3). Оцінка результатів терапії через 3 місяці після її початку виявила позитивний результат у всіх групах пацієнток, крім пацієнток з поєднанням MSI+ з метилюванням гена ESR. Після завершення лікування його ефективність відзначалася у всіх групах пацієнток і характеризувалася зникненням болю внизу живота, не пов'язаного з менструацією, за винятком пацієнток з дисфункцією гена ESR, у яких частота цього симптому зменшилася в 3 рази.

Таким чином, проведений аналіз клінічної ефективності гормональної терапії у пацієнток репродуктивного та перименопаузального віку з атиповою гіперплазією ендометрію залежно від наявності MSI+ та дисфункції гена ESR дозволив встановити низку тенденцій. По-перше, більшість пацієнток у всіх групах мали подібну частоту скарг до початку лікування. Відмінності полягали в частоті менорагій та, меншою мірою, болю внизу живота. Однак ці симптоми не залежали від аналізованих генетичних порушень. По-друге, аналіз ефективності лікування, проведений через 3 місяці, показав, що на цьому етапі спостерігається чітка тенденція до зниження частоти типових симптомів. Ця тенденція зберігається протягом наступних місяців лікування. Тому проміжний аналіз ефективності лікування є важливим етапом терапії, який необхідно проводити для визначення та корекції подальшої тактики. По-третє, у пацієнток репродуктивного та перименопаузального віку з атиповою гіперплазією ендометрію ефективність лікування була різною в аналізованих групах. Найбільше зниження частоти симптомів захворювання спостерігалося в контрольній групі пацієнтів, а в інших групах ефективність була в 1,5-3 рази нижчою та також залежала від типу генетичного порушення. Так, найменше зниження частоти симптомів спостерігалося в групі пацієнтів з поєднанням мікросателітної нестабільності геному з порушенням експресії гена ESR.

Пацієнти репродуктивного віку, незалежно від наявності MSI+ та метилювання гена ESR, мали кращі результати лікування.

Аналіз ефективності лікування пацієнток репродуктивного віку показує, що в контрольній групі рецидивів не було. Наявність епігенетичного порушення гена ESR у пацієнток погіршила результати лікування, і у 28,6% випадків відзначено рецидив атипової гіперплазії ендометрію. Найгірші результати зафіксовано в групі пацієнток з фенотипом MSI+, а у випадку поєднання мікросателітної нестабільності геному з порушенням функції гена ESR у пацієнток досягалися дещо кращі показники. Говорити про достовірність отриманих результатів некоректно через невелику кількість пацієнток з мікросателітною нестабільністю геному або поєднанням MSI+ з метилюванням гена ESR. Однак, загалом, для жінок цього вікового періоду, з розвитком генетичних порушень, характерно значне зниження ефективності гормональної терапії.

Пацієнтки в перименопаузі гірше реагували на методи лікування. Так, частота рецидивів атипової гіперплазії ендометрію в контрольній групі становила 22,2%. Розвиток генетичних порушень у жінок супроводжувався значним зниженням ефективності лікування. Значно гірші результати порівняно з контролем були отримані в групах пацієнток з мікросателітною нестабільністю геному (60,0% випадків рецидивів, p < 0,05) та з комбінацією MSI+ з метилюванням гена ESR (66,7% випадків рецидивів, p < 0,01). У пацієнток з порушенням експресії гена ESR результати лікування були в 2,3 рази гіршими, ніж у контрольній групі (p > 0,05). До особливостей жінок цієї вікової категорії належить не лише суттєва різниця в частоті рецидивів атипової гіперплазії ендометрію залежно від генетичних факторів, але й їх значний відсоток – у більш ніж половині випадків спостережень відзначалися рецидиви та прогресування атипової гіперплазії в карциному ендометрію.

Кількість пацієнток з атиповою гіперплазією ендометрію в менопаузі в аналізованих групах була невеликою, що не дозволяє говорити про достовірність результатів. Однак виявлені тенденції в цій віковій категорії збігаються з результатами, отриманими у пацієнток інших вікових груп. У зв'язку з цим ми маємо більше підстав говорити про наявність кореляції між частотою рецидивів та генетичними порушеннями. Зокрема, в контрольній групі частота рецидивів атипової гіперплазії ендометрію була найнижчою. Найгірші результати були отримані в групах пацієнток з фенотипом MSI+ та у випадку поєднання мікросателітної нестабільності з епігенетичним порушенням гена ESR. Результати лікування пацієнток з метилюванням гена ESR були в 2 рази гіршими, ніж у контрольній групі.

Таким чином, проведений аналіз вказує на значні коливання частоти рецидивів та прогресування захворювання у пацієнток з атиповою гіперплазією ендометрію, тоді як результати лікування залежать від віку та наявності метилювання гена MSI+ та/або ESR у пацієнтки. Найкращі результати лікування отримані у жінок репродуктивного віку. Частота рецидивів та прогресування захворювання у пацієнток зростала з віком. Однак наявність мікросателітної нестабільності геному, епігенетичного порушення гена ESR або їх поєднання у пацієнток знижує ефективність лікування. Така залежність спостерігається у жінок усіх вікових груп та має чіткий зв'язок з типом порушення. Зокрема, порушення експресії гена ESR призводить до достовірного збільшення частоти рецидивів атипової гіперплазії ендометрію (у 3 рази порівняно з контрольною групою, p < 0,01). Діагностика мікросателітної нестабільності геному у пацієнток супроводжується ще більшим (у 1,4 рази порівняно з пацієнтками з метилюванням гена ESR) збільшенням кількості рецидивів та прогресування захворювання. Поєднання метилювання генів MSI+ та ESR у пацієнток дещо знижувало ефективність лікування порівняно з групою пацієнток лише з мікросателітною нестабільністю геному (70,0 та 66,6% рецидивів відповідно). Отримані дані свідчать про те, що наявність генетичного порушення у вигляді MSI+, метилювання генів ESR або їх поєднання у пацієнток з атиповою гіперплазією ендометрію багаторазово знижує ефективність стандартної гормональної терапії. Таке зниження ефективності лікування може бути пов'язане, на нашу думку, з наступним аспектом. Вищезазначені генетичні порушення впливають не тільки на розвиток та ефективність лікування атипової гіперплазії, але й є факторами прогресування гіперплазії ендометрію без атипії в атипову, а потім у карциному.

Проведене дослідження дозволяє нам зробити наступні висновки.

Наявність мікросателітної нестабільності геному, метилювання гена ESR або їх поєднання у пацієнток з атиповою гіперплазією ендометрію не має характерних клінічних проявів.
Зменшення частоти та тяжкості клінічних проявів атипової гіперплазії ендометрію під час гормональної терапії може бути використано як допоміжний критерій при оцінці її ефективності.

Незалежно від віку пацієнток, ефективність стандартної гормональної терапії атипової гіперплазії ендометрія значно знижується, коли у пацієнток діагностовано MSI+, метилювання гена ESR або їх комбінацію.

Висока частота рецидивів та прогресування атипової гіперплазії ендометрію при застосуванні гормональної терапії у пацієнток з MSI+ або поєднанням MSI+ з метилюванням гена ESR вимагає своєчасної корекції терапії або застосування більш радикальних методів лікування.

Проф. Н.А. Щербина, М.А. Карташова. Застосування гормональної терапії при атиповій гіперплазії ендометрію у пацієнток з мікросателітною нестабільністю та метилюванням гена esr // Міжнародний медичний журнал - № 4 - 2012