Герміногенние пухлини

Герміногенние пухлини - новоутворення, що розвиваються з первинних зародкових клітин людського ембріона, з яких в нормі утворюються сперматозоїди і яйцеклітини.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8],

Епідеміологія

Герміногенние пухлини відносять до рідкісних: вони складають 3% усіх злоякісних пухлин дитячого віку. У той же час на 1-му році життя тератоми і тератобластоми становлять 20% усіх новоутворень. Їх частота становить 1 випадок на 26 000-34 000 пологів. Другий пік захворюваності відзначають у підлітків у віці 15-19 років.

Внаслідок міграції зародкових клітин герміногенні пухлини розвиваються не тільки в гонадах, а й в інших органах і тканинах плода і дитини.

[9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16]

Частота герміногенних пухлин різних локалізацій

• Крижово-куприкова область - 42
• Средостеней - 7
• Заочеревинного простору - 4
• Яєчко - 9
• Яєчник - 24
• Область шишкоподібної залози - 6
• Інші області - 6

В даному статті розглянуті тільки екстракраніальні герміногенні пухлини.

Гістогенез герміногенних пухлин

Герміногенние пухлини розвиваються з плюрипотентних герміногенних клітин. Вони виникають в ентодермі жовткового мішка і в нормі мігрують звідти вздовж задньої кишки в напрямку урогенітального гребінця на задній черевній стінці, де стають частиною розвиваються гонад. Залежно від місця зупинки на шляху міграції ембріональні статеві клітини можуть давати початок пухлинного росту в тій чи іншій області по середній лінії тіла. Тому герміногенні пухлини зустрічають в різних ділянках організму, вони можуть мати гонадного і екстрагонадной локалізації.

Внаслідок того що в процесі ембріогенезу зародкові клітини в каудальної частини урогенітального гребеня персистируют триваліше в порівнянні з головним, тератоми і тератобластоми чаші зустрічають в області малого тазу, крижово-куприкової області, заочеревинномупросторі, ніж в середостінні, в області шиї і интракраниальной області.

Герміногенние пухлини походять з плюрілотентной герміногенной клітини, тому можуть складатися з похідних всіх трьох зародкових листків. Внаслідок цього вони можуть містити тканини, не типові для анатомічної зони, в якій виникає новоутворення.

Вид розвилася пухлини залежить від шляху міграції та ступеня зрілості ектопірованного клітин.

Гістологічна класифікація

Гістологічно герміногенні пухлини поділяють на герміноми і негермінатівноклеточние пухлини. До останніх відносять тератоми, новоутворення жовткового мішка, ембріональний рак, хоріокарциному, змішані герміногенні пухлини.

• Герміноми - герміногенні пухлини, що виникають в екстрагонадной областях (шишковидная область, переднє середостіння, заочеревинного простору). Новоутворення, гістологічно ідентичні гермінома, але розвиваються в яєчку, звуться Сьоміним, в яєчниках - дісгерміному.

Герміногенние пухлини поділяють на секретуючі (альфа-фетопротеїн, бета-хоріонічний гонадотропін) і несекретірующіе.

• Тератоми - ембріональні пухлини, що містять тканини всіх трьох зародкових листків: ектодерми, ентодерми і мезодерми. Вони виникають в крижово-куприкової області, середостінні, яєчниках і поділяються на зрілі тератоми (доброякісний варіант), незрілі тератоми (проміжний варіант) і злоякісні пухлини - тератобластоми. За структурою тератоми поділяють на кістозні та солідні.
• Новоутворення жовткового мішка (ентодермального синуса) - внегонадного герміногенні пухлини, що виникають у дітей молодшого віку в крижово-куприкової області, у більш старших - в яєчниках. Для локалізації в яєчках характерні два вікових лику - у молодших дітей і у підлітків. Можлива наявність фокусів пухлини жовткового мішка в тератобластоми. Пухлини жовткового мішка відносять до високозлоякісних.
• Ембріональний рак (ембріональну карциному) можна зустріти як в чистому вигляді, так і як компонент тератобластоми. Локалізується в яєчках і яєчниках. Виникає частіше в підлітковому віці.

Як проявляються герміногенні пухлини?

Герміногенние пухлини проявляються по-різному. Їх симптоми залежать від локалізації новоутворення.

• Крижово-поперекова область - Деформація і збільшення даної області за рахунок новоутворення.
• Середостіння - Дихальні розлади при досягненні пухлиною великих розмірів.
• Заочеревинного простору - Симптоми, характерні для даної локалізації.
• Яєчко - Збільшення яєчка за рахунок щільного бугристого утворення.
• Яєчник - Пальпована пухлина черевної порожнини і малого таза, при перекруте ніжки пухлини - болю в животі.
• Область шишкоподібної залози - Очагова і общемозговая симптоматика.

Крижово-куприкова тератоми виявляють, як правило, при народженні і діагностують без особливих зусиль. Маніфестація герміногенних пухлин яєчок має два піки захворюваності: до 4 років (більшість випадків) і в період старше 14-15 років. При цьому біологія в молодшому дитячому і підлітковому віці різна: в молодшій віковій групі зустрічають новоутворення жовткового мішка і зрілі тератоми, в то в час як у підлітків - тератобластом і семіномних. На відміну від добре візуалізіруемой локалізації в яєчку інші екстракраніальні герміногенні пухлини (медіастинальні, черевної порожнини, малого таза) у дітей проявляються, як правило, на III-IV стадії процесу. Маніфестація дісгерміноми яєчників відбувається в препубертатний і пубертатний періоди (8-12 років). Герміногенние пухлини середостіння виявляють в ранній період дитинства і у підлітків. При цьому у віці від 6 місяців до 4 років вони представлені тератобластоми, пухлинами жовткового мішка, ембріональним раком. У підлітковому віці серед герміногенних пухлин середостіння переважає герміномний тип.

Симптоми метастатичного ураження залежать від локалізації і ступеня розвитку метастатичного процесу і не мають специфічних ознак в порівнянні з іншими злоякісними новоутвореннями. Пухлинний симптомокомплекс може розвинутися при тератобластоми в разі масивних розпадаються новоутворень.

Класифікація (клінічне стадіювання)

Дослідницька група POG / CCSG використовує окремі системи післяопераційного стадирования для новоутворень яєчок, яєчників і внегонадного новоутворень герміногенной природи.

I. Герміногенние пухлини яєчка.

• I стадія - новоутворення обмежена яєчком, видалена повністю в результаті високої пахової або чрезмошоночной орхофунікулектоміі. Відсутні клінічні, рентгенологічні та гістологічні ознаки поширення новоутворення за межі органу. Зміст пухлинних маркерів, досліджених з урахуванням часу напіввиведення (альфа-фетопротеїн - 5 діб, бета-ХГЧ - 16 год), не підвищено. У пацієнтів з нормальними або невідомими ініціальний значеннями онкомаркерів зачеревні лімфатичні вузли не уражені.
• II стадія - виконана трансскротальная орхектомія. Мікроскопічно визначають наявність новоутворення в мошонці або високо в сім'яного канатика (менше 5 см від його проксимального кінця). Заочеревинні лімфатичні вузли вражені пухлиною (розміри менше 2 см) і / або підвищені значення змісту онкомаркерів (з урахуванням часу напіввиведення).
• III стадія - ураження новоутворенням заочеревинних лімфатичних вузлів (розміри більше 2 см), але відсутнє ураження пухлиною органів черевної порожнини і поширення пухлини за межі черевної порожнини.
• IV стадія - віддалені метастази, включаючи печінку.

II. Герміногенние пухлини яєчників.

• I стадія - пухлина обмежена яєчником (яєчниками), лаважной води з очеревини не містять злоякісних клітин. Відсутні клінічні, рентгенологічні або гістологічні ознаки поширення новоутворення за межі яєчників (наявність гліоматоза очеревини не вважають підставою для зміни I стадії на більш високу). Зміст маркерів пухлини не підвищено з урахуванням часу їх напіввиведення.
• II стадія - мікроскопічно визначають пухлинне ураження лімфатичних вузлів (розміри менше 2 см), лаважной води з очеревини не містять злоякісних клітин (наявність гліоматоза очеревини не вважають підставою для зміни II стадії на більш високу). Зміст маркерів новоутворення не підвищено з урахуванням часу їх напіввиведення.
• III стадія - лімфатичні вузли вражені пухлиною (розміри більше 2 см). Після операції залишилася масивна пухлина або проведена тільки біопсія. Пухлинне ураження суміжних органів (наприклад, сальник, кишечник, сечовий міхур), лаважной води з очеревини містять злоякісні клітини. Зміст маркерів новоутворення може бути нормальним або підвищеним.
• IV стадія - віддалені метастази, включаючи печінку.

III. Внегонадного герміногенні пухлини.

• I стадія - повне видалення новоутворення при будь-якій її локалізації, при локалізації в крижово-куприкової області проведено видалення куприка, гістологічно резекція в межах здорових тканин. Зміст маркерів пухлини нормальне або підвищений (але знижується з урахуванням часу їх напіввиведення). Регіонарні лімфатичні вузли не уражені.
• II стадія - мікроскопічно визначають злоякісні клітини по лінії резекції, лімфатичні вузли не уражені, зміст маркерів пухлини нормальне або підвищений.
• III стадія - після операції залишилося масивне новоутворення або проведена тільки біопсія. Заочеревинні лімфатичні вузли можуть бути вражені або не уражені пухлиною. Зміст маркерів пухлини нормальне або підвищений.
• IV стадія - віддалені метастази, включаючи печінку.

[17], [18]

Як розпізнаються герміногенні пухлини?

Діагностика первинного вогнища при герміногенних пухлинах включає УЗД, рентгенографію. РКТ і / або МРТ. Ультразвукове доплерівське ангиосканирование. Діагностика можливих метастазів включає рентгенографію органів грудної клітини. УЗД черевної порожнини і регіонарних зон, дослідження мієлограми. Для виключення новоутворення нейрогенной природи при локалізаціях новоутворення в середостінні, заочеревинному просторі, пресакральної області слід досліджувати екскрецію катехоламінів та їх метаболітів.

Герміногенние пухлини крижово-куприкової області вимагають виявлення (в разі його наявності) пресакральних компонента новоутворення. Для цього необхідні ректальний огляд і уважна оцінка даних УЗД і РКТ або МРТ.

Герміногенние пухлини відрізняються тим, що є можливість до отримання гістологічного висновку оцінити ступінь злоякісності за допомогою реакції Абелева-Татарином - дослідження концентрації в сироватці крові білка альфа-фетопротеїну. Цей білок в нормі синтезують клітини жовткового мішка, печінки і (в невеликій кількості) шлунково-кишковий тракт плоду. Біологічна роль альфа-фетопротеїну полягає в тому, що, проникаючи через плаценту в кров вагітної, він гальмує імунологічну реакцію відторгнення плоду материнським організмом. Білок альфа-фетопротеїн починає синтезуватися в ранні терміни внутрішньоутробного розвитку. Максимальним його зміст стає на терміні вагітності 12-14 над, опускаючись до рівня дорослого до віку 6-12 міс постнатальної життя. Злоякісні герміногенні пухлини здатні синтезувати а-фетопротеїн, тому дослідження реакції Абелева-Татаринова дозволяє оцінити ступінь злоякісності новоутворення. У віці дитини до 3 років при важкому стані, що робить небажаним будь-яке хірургічне втручання, навіть в обсязі біопсії, високий титр альфа-фетопротеїну може служити підставою до початку протипухлинного лікування без морфологічної верифікації діагнозу. При визначенні динаміки вмісту альфа-фетопротенна в сироватці крові слід враховувати час напіввиведення цього білка і залежність цього показника від віку.

В діагностиці тератобластоми і інших герміногенних пухлин важливу роль відіграють також інші онкомаркери - раковий ембріональний антиген (РЕА). Бета -хоріоніческій гонадотропін людини (бета-ХГЛ) і плацентарна лужна фосфатаеа. Підвищення останнього показника пов'язане з наявністю в тканині новоутворення синцитіотрофобласту. Час напіввиведення бета-ХГЧ становить 16 год (у дітей до року - 24-36 год).

У меншій частині випадків можливе протягом тератобластоми без підвищення вмісту альфа-фетопротеїну і інших онкомаркерів. З іншого боку, підвищення вмісту альфа-фетопротеїну не обов'язково свідчить про наявність пухлини герміногенной природи. Цей показник підвищується також і при злоякісних новоутвореннях печінки.

Обов'язкові та додаткові дослідження у хворих з підозрою на герміногенні пухлини

Обов'язкові діагностичні дослідження

• Повний фізикальне обстеження з оцінкою місцевого статусу
• Клінічний аналіз крові
• Клінічний аналіз сечі
• Біохімічний аналіз крові (електроліти, загальний білок, печінкові проби, креатинін, сечовина, лактатдегидрогеназа, лужна фосфатаза, фосфорно-кальцієвий обмін)
• коагулограма
• УЗД області ураження
• УЗД органів черевної порожнини і заочеревинного простору
• РКТ (МРТ) області ураженні
• Рентгенографія органів грудної порожнини в п'яти проекціях (прямий, двох бічних, двох косих)
• дослідження онкомаркерів
• Дослідження екскреції катехоламінів
• Кістковомозкова пункція з двох точок
• ЕКГ
• ЭкоКГ
• Audiogramma
• У дітей старше 3 років і при нормальних і сумнівних значеннях альфа-фетопротеїну або бета-ХГЧ
• Завершальний етап - біопсія новоутворення (або повне видалення) для верифікації цітологічесхого діагнозу. Доцільно зробити відбитки з біоптату для цитологічного дослідження

[19], [20], [21],

Додаткові діагностичні дослідження

• При підозрі на метастази в легені - РКТ органів грудної порожнини
• При підозрі на метастази а головний мозок - ЕхоЕГ і РКТ головного мозку
• Ультразвукове кольорове дуплекснеангіосканування області ураження

[22], [23], [24]

Як лікуються герміногенні пухлини?

Лікування доброякісних герміногенних пухлин - хірургічне, злоякісних - комбіноване і комплексне. Застосовують променеву терапію і курсову хіміотерапію з використанням препаратів платини, іфосфаміду, етопозиду. При Дісгермінома призначення химиолучевой терапії виробляють Ініціальний при нерезектабельних новоутвореннях і після операції - при II-IV післяопераційних стадіях. При інших гістологічних варіантах злоякісних герміногенних пухлин (наприклад, пухлина жовткового мішка, хоріокарцінома, ембріональний рак) лікування при всіх стадіях полягає в хірургічній операції та післяопераційної хіміотерапії.

При виявленні РЕЗЕКТАБЕЛЬНОМ новоутворення першим етапом лікування виконують радикальну операцію. У разі нерезектабельних первинної пухлини слід обмежитися біопсією. Радикальну операцію виконують після неоад'ювантної хіміотерапії та придбання на її тлі пухлиною ознак резектабельності. У випадках виявлення новоутворення у дітей до 3 років і небажаність операції навіть в обсязі біопсії в зв'язку з тяжкістю стану пацієнта високий титр альфа-фетопротеїну або В-ХГЧ служить підставою для відмови від діагностичної операції і початку хіміотерапії без морфологічного підтвердження діагнозу.

Вроджену тератоідние пухлина крижово-куприкової області слід видаляти якомога раніше. Необхідно мати на увазі, що це новоутворення може мати два компоненти: крижово-куприковий, що видаляється з промежинного доступу, і пресакральних, що видаляється з лапаротомного доступу. Таким чином, в подібних випадках необхідна операція з комбінованого брюшно-промежинного доступу. Невиявлених і неудалённий пресакральних компонент стає джерелом рецидивного росту, при цьому в разі спочатку доброякісного варіанту новоутворення можлива його малігнізація з розвитком рецидиву злоякісного характеру. Перед початком операції, щоб уникнути поранення прямої кишки для контролю її положення в неї вводять трубку. Необхідно обов'язково проводити резекцію куприка, а при поширених ураженнях - крижів. Під час операції слід враховувати варіант пухлини (кістозний, солідний). У першому випадку потрібно уникати розкриття кістозних порожнин.

При отриманні після видалення крижово-куприкової пухлини морфологічних даних про доброякісному характері процесу пухлина розцінюють як зрілу тератому, на цьому лікування закінчують. Картина злоякісності в гістологічних препаратах стає підставою до діагнозу тератобластоми. Що вимагає проведення химиолучевого лікування. При незрілих тератомах після операції пацієнтів залишають під наглядом, хіміотерапію проводять тільки при діагностиці рецидиву новоутворення.

Оваріальні герміногенні пухлини, як і інші новоутворення заочеревинного простору, видаляють з лапаротомного доступу. Проводять сальпінгооваріектомію з пухлиною. При односторонньому ураженні яєчника поряд з його видаленням слід виконувати біопсію протилежної яєчника. Також при видаленні пухлини яєчника необхідно проводити резекцію великого сальника (останній внаслідок механізму контактного метастазування може бути вражений метастазами) і виконувати біопсію заочеревинних лімфатичних вузлів. Наявність асцитичної рідини - показання до її цитологічному дослідженню. Двостороння пухлинне ураження - показання до видалення обох яєчників.

Особливість оваріальних тератом - можливість обсіменіння очеревини пухлинними клітинами (так званий гліоматоз очеревини). Гліоматоз очеревини можливий у вигляді мікроскопічного або макроскопічного ураження. У випадках виявлення гліоматоза очеревини доцільно призначення післяопераційної хіміотерапії.

Герміногенние пухлини середостіння

При локалізації новоутворення в середостінні виконують торакотомія. У частині випадків, при варіантах локалізації, можлива стернотомія.

Герміногенние пухлини яєчка

При пухлинному ураженні яєчка виконують орхофунікулектомію з пахового доступу з високою перев'язкою сім'яного канатика. Видалення або біопсію заочеревинних лімфатичних вузлів проводять (з лапаротомного доступу), як операцію second-look, після проведення програмної хіміотерапії за показаннями.

Якщо були перед початком лікування легеневі метастази зберігаються на рентгенограмах і комп'ютерних томограмах і визнані резектабельними. Необхідно їх хірургічне видалення.

Який прогноз мають герміногенні пухлини?

Злоякісні екстракраніальні герміногенні пухлини до застосування ефективної хіміотерапії мали вкрай несприятливий прогноз. При застосуванні хіміотерапії досягнута 5-річна виживаність 60-90%. Прогноз залежить від гістологічного варіанту, віку, локалізації та поширеності новоутворення, а також від инициального рівня онкомаркерів. При тератомах крижово-куприкової області прогноз краще у пацієнтів до 2 міс. При тератомах середостіння прогноз краще у пацієнтів до 15 років. Сприятливі гістологічні герміногенні пухлини (терміноми, тератоми без фокусів пухлинної тканини несприятливих гістологічних варіантів) в порівнянні з несприятливими (ембріональна карцинома, пухлина жовткового мішка, хоріокарцінома) мають кращий прогноз. Прогноз гірше при більш високому рівні онкомаркерів перед початком лікування в порівнянні з пацієнтами з меншим рівнем.

Негерміногенние пухлини статевих залоз

Негерміногенние пухлини статевих залоз у дитячому віці рідкісні, проте їх зустрічають у дітей. При цьому виді патології необхідна диференціальна діагностика з такими новоутвореннями, як герміногенні пухлини, а також відповідне лікування.

Сертоліома (сустеноцітома, андробластома) зазвичай доброякісна. Виявляють в будь-якому віці, але частіше у хлопчиків грудного віку. Клінічно сертоліома проявляється пухлинних утвореннь яєчка. Новоутворення складається з сустеноцітов, що утворюють тубулярні структури.

Лейдігома (інтерстиціально-клітинна пухлина) відбувається з гландулоцитов. Як правило, доброякісна. Виникає у хлопчиків у віці від 4 до 9 років. В результаті гіперсекреції тестостерону і деяких інших гормонів у хворих хлопчиків починається передчасний статевий розвиток. Гістологічно новоутворення не відрізняються від ектопірованной тканини кори надниркової залози. В обох випадках виконують пахову орхофунікулектомію (як варіант - орхектомія з мошоночних доступу).

Доброякісна кіста яєчника становить 50% всіх оваріальних пухлин. Кісти можуть бути виявлені при випадковому УЗД. А також при лапаротомії. Виконаної з приводу «гострого живота» при торсии або перекруте кісти. Таким пацієнткам обов'язково дослідження онкомаркерів до і після операції.

Інші оваріальні пухлини вкрай рідкісні. Гранулёзоклеточние пухлини (теком) - доброякісні новоутворення, що мають стромальних походження. Пухлина проявляється передчасним статевим розвитком. Цістаденокарцінома відрізнити від інших пухлин тільки гістологічно. В одиничних випадках описана первинна маніфестація неходжкинской злоякісної лімфоми яєчника.

Гонадобластома виявляють у хворих з гонадним дисгенезом (істинним гермафродитизмом). Жіночий фенотип з ознаками вірилізації мають 80% пацієнтів. У решти 25% пацієнтів фенотип чоловічої з ознаками крипторхізму, гипоспадии і / або наявністю внутрішніх жіночих статевих органів (матка, маткові труби або їх рудименти). При гістологічному дослідженні виявляють поєднання зародкових клітин і елементів незрілої гранулези, клітин Сертолі або Лейдіга. Ці новоутворення необхідно видаляти хірургічно разом зі stroke-гонадами в зв'язку з високим ризиком малігнізації останніх. Для встановлення істинного статі пацієнта проводять цитогенетическое дослідження каріотипу.