Причини і патогенез ураження нирок при гранулематозі Вегенера

Точна причина гранулематоза Вегенера не встановлена. Припускають наявність зв'язку між розвитком гранулематоза Вегенера і інфекцією, побічно підтверджується фактами частого початку і загострення захворювання в зимово-весняний період, головним чином після респіраторних інфекцій, що пов'язують з попаданням антигену (можливо, вірусного або бактеріального походження) через дихальні шляхи. Відома також більш висока частота загострень хвороби у носіїв золотистого стафілокока.

У патогенезі гранулематоза Вегенера в останні роки ключову роль відводять антинейтрофільних цитоплазматическим антитіл (ANCA - Anti-Neu-trophil Cytoplasmatic Antibodies). У 1985 р FJ Van der Woude і співавт. Вперше показали, що ANCA з високою частотою виявляються у хворих гранулематозом Вегенера, і висловили припущення про їх діагностичної значущості при цій формі системного васкуліту. Пізніше ANCA були виявлені при інших формах васкуліту дрібних судин (мікроскопічному поліангіїт і синдромі Черджа-Стросс), в зв'язку з чим цю групу захворювань стали називати ANCA-асоційованими васкулитами. Крім перерахованих захворювань, в цю групу включений також екстракапіллярний гломерулонефрит з полулуниями, що протікає без екстраренальних проявів, який сьогодні розглядають як локальний васкуліт ниркових судин. Їх відмітною особливістю є відсутність або убогість імунних депозитів в судинній стінці, що призвело до появи терміну «малоіммунние васкуліти».

ANCA - гетерогенна популяція антитіл, що реагують з вмістом первинних гранул нейтрофілів і лізосом моноцитів: протеиназой-3, мієлопероксидази і рідше іншими ферментами (лактоферин, катепсини, еластаза). Існують два різновиди ANCA, диференціюються на підставі типу світіння при непрямої імунофлюоресценції фіксованих етанолом нейтрофілів: цитоплазматичні (c-ANCA) і перинуклеарний (p-ANCA).

Цитоплазматичні ANCA спрямовані переважно проти протеїнази-3 і частіше присутні у хворих гранулематозом Вегенера, хоча їх не вважають специфічними для цього захворювання. Перинуклеарний ANCA в 90% випадків спрямовані проти мієлопероксидази, їх виявляють головним чином при мікроскопічному поліангіїт, хоча вони можуть визначатися і при гранулематозі Вегенера.

Частота виявлення різних типів ANCA при ураженні нирок у хворих гранулематозом Вегенера і мікроскопічним поліангііта.

Результат дослідження	Гранулематоз Вегенера,%	Мікроскопічний поліангіїт,%
Позитивні c-ANCA (ANCA до протеїназ-3)	65-70	35-45
Позитивні p-ANCA (ANCA до мієлопероксидази)	15-25	45-55
Негативні ANCA	10-20	10-20

До теперішнього часу накопичені дані, що свідчать про те, що ANCA не тільки служать серологічним маркером гранулематоза Вегенера і мікроскопічного поліангііта, а й відіграють важливу патогенетичну роль.

• Встановлено, що ANCA активують нейтрофіли, індукуючи їх адгезію до судинного ендотелію, дегрануляцию зі звільненням протеолітичних ферментів, генерування високоактивних метаболітів кисню, що призводить до пошкодження стінки судини.
• Була показана здатність ANCA викликати прискорення апоптозу нейтрофілів, що в поєднанні з дефектним кліренсом цих клітин фагоцитами може призвести до прогресування некротичних змін судинної стінки.
• Припускають можливість взаємодії ANCA зі своїми мішенями (протеиназой-3 і мієлопероксидази) на поверхні ендотелію, що також сприяє його пошкодження. Це взаємодія можлива в результаті яких транслокации ANCA-антигенів після вивільнення з активованих цитокінами нейтрофілів на мембрану ендотеліальних клітин, або синтезу протеїнази-3 клітинамиендотелію після стимуляції їх прозапальних цитокінів. Два останніх механізму практично призводять до утворення in situ в судинній стінці імунних комплексів, що складаються з ANCA і їх антигенів, що, на перший погляд, суперечить уявленню про «малоіммунном» характері процесу. Цілком ймовірно, що рівень цих імунних комплексів настільки малий, що їх не можна визначити стандартними імуногістохімічними методами, але достатній для пошкодження судинної стінки. В даний час отримані докази, що підтверджують це припущення.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9]

Патоморфологія гранулематоза Вегенера

Для гранулематоза Вегенера характерний поширений некротизирующий панваскуліт судин мікроциркуляторного русла і артерій м'язового типу. У гостру фазу процесу виявляють сегментарний фібриноїдний некроз судинної стінки і її інфільтрацію нейтрофілами. Часто відзначають феномен каріорексису. У міру купірування гострого запалення нейтрофіли заміщаються мононуклеарними клітинами, некроз - фіброзом. Характерною особливістю гранулематоза Вегенера є утворення некротизуючих гранульом переважно в органах, які сполучені із зовнішнім середовищем, - у верхніх дихальних шляхах і легенях. Клітинний склад гранульом поліморфа: в свіжих Гранулема переважають нейтрофіли, лімфоцити, епітеліоїдних гістіоцити, гігантські клітини, що нагадують клітини Пирогова-Лангханса, в дозріваючих - фібробласти. Свіжі гранульоми в легенях мають тенденцію до злиття і подальшого розпаду.

Ураження нирок - третій головна ознака гранулематоза Вегенера, що відзначається у 80-90% хворих. При цьому в дебюті хвороби симптоми ниркової патології присутні менш ніж у 20% пацієнтів. Характер ниркового процесу при ANCA-асоційованих васкулитах, визначається їх патоморфологическими особливостями: некротизуючу запалення дрібних судин в нирці виявляється розвитком некротизирующего гломерулонефриту.

У гостру фазу захворювання розміри нирок нормальні або дещо збільшені, їх поверхня часто має дрібні крововиливи; паренхіма бліда, набрякла. При аутопсії приблизно в 20% випадків відзначають папілярний некроз, який клінічно був діагностований.

• Для гострої стадії гранулематоза Вегенера характерна картина фокального сегментарного некротизирующего гломерулонефриту з полулуниями. У найбільш важких випадках відзначають ураження практично всіх клубочків, в яких, як правило, виявляють сегментарний некроз, що охоплює окремі капілярні петлі, хоча можливий і тотальний некроз клубочкової капілярів. Кількість клубочків з полулуниями варіює залежно від тяжкості процесу від 10 до 100%. За характером розташування в клубочке полулуния можуть бути сегментарними, які займають менше 50% окружності капсули, або циркулярним. У 15-50% хворих гранулематозом Вегенера з ураженням нирок, за даними різних авторів, в біоптатах виявляють гранулематозні полулуния, що містять численні епітеліоїдних і гігантські клітини. У деяких хворих гранулематозні полулуния поєднуються зі звичайними клітинними. У хронічній стадії патологічного процесу відзначають сегментарний або дифузний гломерулосклероз, фіброзні полулуния. У зв'язку зі швидкою еволюцією морфологічних змін явища гломерулосклероза можуть співіснувати з активним гломеруліта.
• Тубулоінтерстиціальні зміни при гранулематозі Вегенера у невеликого числа хворих можуть бути представлені типовими інтерстиціальними Гранулема. При аутопсійному дослідженні приблизно в 20% випадків виявляють васкуліт висхідних vasa recta з розвитком сосочкового некрозу, який практично неможливо виявити за допомогою черезшкірної пункційної нефробіопсія і який, очевидно, розвивається частіше, ніж діагностується. Хронічна стадія процесу характеризується атрофією канальців і фіброзом интерстиция. При иммуногистохимическом дослідженні не виявляють депозитів імуноглобулінів в судинах і клубочках нирок, що служить характерною особливістю малоіммунних васкулитов і гломерулонефриту, асоційованих з наявністю ANCA (тип III за класифікацією R. Glassock, 1997).