Як лікується гострий мієлобластний лейкоз?

Загальна стратегія лікування гострого мієлобластний лейкозу

У сучасній гематології терапію лейкозів, в тому числі і гострого мієлобластний, необхідно проводити в спеціалізованих стаціонарах за суворими програмами. Програма (протокол) включає перелік необхідних для діагностики досліджень і жорсткий графік їх проведення. Після завершення діагностичного етапу пацієнт отримує лікування, передбачене цим протоколом, з жорстким дотриманням термінів і порядку елементів терапії. В даний час в світі існують кілька провідних дослідницьких груп, які аналізують діагностику і лікування гострого мієлобластний лейкозу у дітей в багатоцентрових дослідженнях. Це американські дослідницькі групи CCG (Children's Cancer Group) і POG (Pediatric Oncology Group), англійська група MRC (Medical Research Council), німецька група BFM (Berlin-Frankfurt-Miinster), японська CCLG (Children's Cancer and Leukemia Study Group), французька LAME (Leucamie Aique Mycloi'de Enfant), італійська AIEOP (Associazione Italiana Ematologia ed Oncologia Pediatric) і ін. Результати їх досліджень - основні джерела сучасних знань про діагностику, прогнозування та лікуванні гострого мієлобластний лейкозу у дітей.

Основна мета лікування - ерадикація лейкемічного клону з подальшим відновленням нормального гемопоезу.

Перший етап - індукція ремісії. Для прогнозу важлива оцінка чутливості до терапії після проведення індукційного курсу. Остаточну оцінку, згідно з більшістю протоколів, проводять після двох курсів лікування.

Постреміссіонная терапія повинна складатися не менше ніж з трьох блоків. Це може бути тільки хіміотерапія або хіміотерапія з наступною аутологічною або алогенних трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин. Деякі терапевтичні режими включають підтримуючу терапію. Важливий елемент - профілактика і лікування уражень ЦНС шляхом інтратекального введення цитостатичних препаратів, системної високодозноі терапії, а іноді і краниального опромінення. Основний препарат для інтратекальної терапії при гострому мієлобластний лейкоз - цитозин-арабінозід, в деяких протоколах додатково використовують преднізолон і метотрексат.

Сучасна терапія гострою миелобластного лейкозу повинна бути диференційованою, тобто різної по інтенсивності (а значить, і за токсичністю) в залежності від групи ризику. Крім того, лікування повинно бути настільки специфічним, наскільки це можливо.

Терапія індукції

Цитотоксическая терапія гострого мієлобластний лейкозу викликає транзиторну, але важку миелосупрессию з високим ризиком інфекцій і геморагічних ускладнень. Спектр цитостатичних препаратів, ефективних щодо гострого мієлобластний лейкозу, досить невеликий. Базові препарати - цитозин-арабінозід, антрацикліни (даунорубіцин, мітоксантрон, ідарубіцин), етопозид, тіогуанін.

Класично індукцію ремісії гострого мієлобластний лейкозу проводять семиденним курсом. Протягом усіх 7 днів пацієнт отримує цитозин-арабінозід в дозі 100-200 мг / (м ² хсут), який протягом трьох днів комбінують з даунорубіцином в дозі 45-60 мг / (м ² хсут). Більшість протоколів засновано на цій класичній схемі «7 + 3», до якої можуть бути додані тіогуанін, етопозид або інші препарати. При застосуванні таких терапевтичних схем ремісії досягають у 90% хворих.

У 1989-1993 роках група CCG провела дослідження 589 дітей з гострий мієлобластний лейкоз. Дослідження показало перевагу індукції в режимі інтенсивного таймінгу. Суть цього режиму в тому, що хворі отримують індукційну терапію, що складається з двох однакових 4-денних курсів з інтервалом 6 днів. Кожен курс лікування включає цитозин-арабінозід, даунорубіцин, етопозид і тіогуанін. Необхідність повторення курсу лікування строго через фіксований інтервал, незалежно від показників гемопоезу, обумовлена тим, що леікеміческіе клітини, які перебували під час першого курсу поза митотической фази, увійдуть в неї вчасно початку другого курсу і піддадуться цитотоксическому впливу хіміопрепаратів. Перевага інтенсивного таймінгу в достовірному збільшенні EFSc 27% у хворих, які отримували ту ж терапію в стандартному режимі, до 42%. В даний час група CCG опублікувала дані про пілотний дослідженні індукції інтенсивного таймінгу з використанням ідарубіцина, показані переваги цього препарату в терапії індукції у дітей.

Група MRC в дослідженні AML-9 (1986 рік) показала переваги продовженої терапії індукції (5-денну індукцію із застосуванням даунорубіцином, цитозин-арабінозиду і тіогуанін порівнювали з 10-денний). Незважаючи на більш високий рівень смертності від токсичності (21 проти 16%), рівень досягнення ремісії був вищим у групі продовженої терапії. Наступне дослідження цієї групи - AML-10 - включало 341 дитини. Індукційна терапія в AML-10 була заснована на стандартних дозах цитозин-арабінозиду і даунорубіцином з додаванням Трег препарату - етопозиду або тіогуанін, в залежності від групи рандомізації. Індукція в AML-12 (в дослідження включені 529 дітей) складалася з схеми ADE (цитозин-арабінозід + даунорубіцин + етопозид), в іншій групі рандомізації - зі схеми АМЕ (цитозин-арабінозід + мітоксантрон + етопозид). Ремісія в обох дослідженнях склала 92%, смерть в індукції і резистентні гострі мієлобластні лейкози - по 4%. Рівень ремісії в обох гілках протоколу AML-12 (ADE і АМЕ) був практично однаковим - 90 і 92%. На початку 1990-х років DFS при гострому мієлобластний лейкоз збільшилася з 30 до 50%; з 1995 року (протокол AML-12) значення даного показника становить 66%.

Індукція по протоколу дослідницької групи LAME складається зі стандартних доз цитозин-арабінозиду і мітоксантрону (сумарна доза 60 мг / м ² ), ремісія досягнута у 90% хворих.

У Росії найбільш добре відомі протоколи групи BFM. До 1993 року індукційна терапія складалася з курсу ADE (цитозин-арабінозід + даунорубіцин + етопозид). Згідно з протоколом AML-BFM-93 (дослідження включає 471 дитини), індукційна терапія в одній групі рандомізації була колишньою - ADE, в іншій групі - складалася з цитозин-арабінозиду, етопозиду і ідарубіцину. Рівень досягнення ремісії серед всіх пацієнтів склав 82,2%. Показано, що введення ідарубіцину достовірно збільшило редукцію бластів у пацієнтів до 15-го дня від початку індукційної терапії, проте це не вплинуло на частоту досгіженія ремісії і DFS, яка в цих групах була подібною.

Постіндукційна терапія

Більшість протоколів в якості постреміссіонной терапії передбачає два або більше курсу цитостатиків. Як правило, не менше одного курсу поліхіміотерапії засноване на високих дозах цитозин-арабінозиду (1-3 г / м ² в одне введення). Додаткові препарати - етопозид і / або антрацикліни (ідарубіцин або мітоксантрон).

Найбільш успішні протоколи, що передбачають три постреміссіонних блоки хіміотерапії, частина яких проводять в режимі інтенсивного таймінгу і / або з використанням високих доз цитозин-арабінозиду.

Трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин

Сучасна терапія гострого мієлобластний лейкозу передбачає для певних категорій пацієнтів трансплантацію гемопоетичних стовбурових клітин (ТГСК). Існують два принципово різних види трансплантації - алогенна і аутологичная.

Алогенна трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин - ефективний, але високотоксичний метод антілейкеміческоі терапії. Антілеікеміческій ефект алло-ТТСК забезпечується кондиціонуванням з аблатівная хіміотерапією і імунологічних ефектом «трансплантат проти лейкемії» - зворотним боком синдрому «трансплантат проти господаря». З 1990 року відзначено поліпшення результатів терапії у дітей, які отримали стандартну індукцію ремісії, засновану на застосуванні цитозин-арабінозиду і антрациклінів, консолідуючу терапію і, при наявності родинного HLA-ідентичного донора, алогенну ТГСК. Алогенна трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин - найбільш ефективний метод профілактики рецидиву, проте в першу ремісію гострого мієлобластний лейкозу він показаний тільки пацієнтам з групи високого ризику.

У порівнянні з аллогенной, роль аутологічної трансплантації в профілактиці рецидиву не настільки очевидна.

Терапія гострого промієлоцитарного лейкозу

Варіант М, по ЕАВ - особливий вид гострого мієлолейкозу. Його реєструють у всіх регіонах світу, але в деяких він істотно переважає. Серед всіх випадків гострого мієлобластний лейкозу в США і Європі на гострий лейкоз проміелоцітарний доводиться 10-15%, в той час як в Китаї - близько третини, а серед латиноамериканської популяції - до 46%. Основна ланка патогенезу і діагностична ознака гострого промієлоцитарного лейкозу - транслокація t (15; 17) (q22; ql2) з утворенням химерного гена PML-RARa. У клінічній картині лідирує коагулопатия (в рівній мірі вірогідні ДВС і гіперфібринолізом), яка може збільшуватися на тлі хіміотерапії, формуючи високий рівень смертності від геморагічного синдрому на початку лікування (20%). Несприятливі щодо прогнозу чинники - ініціальний лейкоцитоз (кількість лейкоцитів перевищує 10х10 ⁹ / л) і експресія CD56 на лейкемічних проміелоціти.

Протягом останніх 20 років прогноз для пацієнтів з гострим проміелоцітар-ним лейкозом змінився з «фатального у високій ймовірності» на «одужання в високій ймовірності». Найбільший внесок в ці зміни внесло введення в терапію all-транс-ретиноєвої кислоти (ATRA). ATRA - патогномонічний диференціює агент, що пригнічує транскрипцію PML-RARa, що обриває шлях леікемогенеза і ініціює дозрівання атипових промиелоцитов до гранулоцитів in vivo і in vitro. Застосування ATRA в індукції дозволяє досягти ремісії у 80-90% пацієнтів з розвиненим de novo гострий промієлоцитарний лейкоз. ATRA нівелює прояви коагулопатии і не викликає аплазії кровотворення, що знижує ймовірність кровотеч і сепсису в ранньому періоді лікування. Стандартна доза ATRA 45 мг / (м ² хсут). Показана можливість зниження дози препарату без зміни ефективності.

Більшості пацієнтів для досягнення ремісії досить застосування ATRA в якості монотерапії, проте без додаткової терапії захворювання практично завжди рецидивує протягом першого півріччя. Найкраща стратегія - комбінування ATRA з індукційної хіміотерапією. Показано, що індукція з використанням all-трансретіноевой кислоти в комбінації з антрациклінами, кілька курсів заснованої на АНТРАЦИКЛІНАМИ консолідації і підтримуюча нізкодозних терапія з або без ATRA забезпечує 75-85% EFS протягом 5 років у дорослих. Застосування ATRA в індукції одночасно з хіміотерапією дає більш високу безрецидивную виживання, ніж послідовне використання препаратів. Застосування підтримуючої терапії також зменшує ймовірність рецидиву, а збільшення дози антрациклінів в індукційної терапії і ATRA в консолідації може поліпшити результати лікування хворих групи ризику.

Результати досліджень ефективності лікування гострого промієлоцитарного лейкозу у дітей до теперішнього часу не опубліковані, однак природа захворювання і принципи терапії однакові у всіх вікових групах.

Який прогноз має гострий мієлобластний лейкоз?

Сучасні уявлення про прогноз гострого мієлобластний лейкозу виглядають наступним чином: в групі «хороший прогноз» ймовірність 5-річної виживаності становить 70% і більше, ймовірність рецидиву менше 25%; в групі «промежуточній прогноз» виживаність становить 40-50%, рецидив виникає у 50% пацієнтів; категорія «поганий прогноз» характеризується високою ймовірністю рецидиву (більш 70%) і низькою ймовірністю 5-річної виживаності - менше 25%.