Патогенез пневмонії

Формування позалікарняної або госпітальної пневмонії відбувається в результаті реалізації кількох патогенетичних механізмів, найважливішими з яких є:

• порушення складної багатоступінчастої системи захисту органів дихання від проникнення мікроорганізмів в респіраторні відділи легень;
• механізми розвитку локального запалення легеневої тканини;
• формування системних проявів захворювання;
• формування ускладнень.

У кожному конкретному випадку особливості патогенезу та клінічного перебігу пневмонії визначаються властивостями збудника і станом різних систем макроорганізму, що беруть участь в запаленні.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10],

Шляхи проникнення мікроорганізмів в респіраторні відділи легень

Розрізняють три основні шляхи проникнення мікроорганізмів в респіраторні відділи легень:

Бронхогенний шлях - найчастіший шлях інфікування легеневої тканини. У більшості випадків бронхогенное поширення мікроорганізмів відбувається і внаслідок микроаспирации вмісту ротоглотки. Відомо, що у здорової людини мікрофлора ротоглотки представлена великою кількістю аеробних і анаеробних бактерій. Тут виявляють пневмококи, гемофільної палички, золотистий стафілокок, анаеробні бактерії і навіть грамотрицательную кишкову паличку, паличку Фридлендера і протей.

Мікроаспірація вмісту ротоглотки відбувається, як відомо, і у здорових людей, наприклад під час сну. Проте в нормі повітроносні шляхи, розташовані дистальніше голосових зв'язок (гортані), завжди залишаються стерильними або містять невелику кількість бактеріальної флори. Це відбувається в результаті нормального функціонування системи захисту (мукоциліарний кліренс, кашльовий рефлекс, системи гуморальної і клітинно-опосередкування захисту).

Під дією цих механізмів секрет ротоглотки ефективно видаляється і колонізації нижніх дихальних шляхів мікроорганізмами не відбувається.

Більш масивна аспірація в нижні відділи дихальних шляхів виникає при порушенні механізмів самоочищення. Найчастіше це спостерігається у пацієнтів старечого віку, в осіб з порушенням свідомості, в тому числі що знаходяться в стані алкогольного сп'яніння, при передозуванні снодійних або наркотиків, при метаболічної дисциркуляторної енцефалопатії, судомному синдромі і т.п. У цих випадках часто спостерігається пригнічення кашльового рефлексу і рефлексу, що забезпечує рефлекторний спазм голосової щілини (JV Hirschman).

Імовірність дисфагии і аспірації вмісту ротоглотки значно збільшується у хворих з шлунково-кишковими захворюваннями - ахалазії стравоходу, при гастроезофагеальному рефлюксі, діафрагмальної грижі, зниження тонусу стравоходу і шлунка при гіпо- та ахлоргідрії.

Порушення акту ковтання і висока ймовірність аспірації спостерігається також у хворих з системними захворюваннями сполучної тканини: поліміозиті, системної склеродермії, змішаному захворюванні сполучної тканини (синдром Шарпа) і т.д.

Одним з найважливіших механізмів розвитку нозокоміальноїпневмонії є використання ендотрахеальної трубки у хворих, які перебувають на штучній вентиляції легень (ШВЛ). Момент самої інтубації характеризується найбільш високим ризиком аспірації і є головним патогенетичним механізмом розвитку внутрішньо-лікарняної асііраціоніон пневмонії в перші 48 годин проведення ШВЛ. Однак і сама ендотрахеальний трубка, перешкоджаючи змиканню голосової щілини, сприяє розвитку мікроаспірація. При поворотах голови, тулуба неминуче виникають руху ендотрахеальної трубки, що сприяють проникненню секрету в дистальні відділи дихальних шляхів і обсеменению легеневої тканини (RG Wunderink).

Важливим механізмом колонізації мікроорганізмами респіраторних відділів дихальних шляхів є порушення мукоциліарного транспорту, що виникають під впливом куріння, алкоголю, вірусних респіраторних інфекцій, при впливі холодного або гарячого повітря, а також у хворих на хронічний бронхіт і в осіб похилого вік

Слід пам'ятати, що пневмококи, гемофільна паличка та інші мікроорганізми, обсеменяется дистальні відділи повітроносних шляхів, після адгезії до поверхні епітеліальних клітин самі здатні продукувати фактори, що ушкоджують Війчастий епітелій і ще більше сповільнюють їх рух. У хворих на хронічний бронхіт слизова трахеї і бронхів завжди засіяні мікроорганізмами, в першу чергу, пневмококами та гемофільної паличкою.

Важливим фактором колонізації респіраторних відділів легені є порушення функції лімфоцитів, макрофагів і нейтрофілів, а також гуморального ланки захисту, зокрема вироблення IgА, Ці порушення також можуть посилюватися під впливом переохолодження, куріння, вірусної респіраторної інфекції, гіпоксії, анемії, голодування, різних хронічних захворювань , що ведуть до пригнічення клітинного і гуморального імунітету.

Таким чином, зниження дренажної функції бронхів і інші описані порушення в системі самоочищення повітроносних шляхів, разом з мікроаспірація вмісту ротоглотки, створюють умови для бронхогенною обсіменіння респіраторного відділу легень патогенними і умовно-патогенними мікроорганізмами.

Слід мати на увазі, що під дією деяких ендогенних і екзогенних факторів складу мікрофлори ротоглотки може істотно змінюватися. Наприклад, у хворих на цукровий діабет, алкоголізмом та іншими супутніми захворюваннями істотно зростає питома вага грамнегативних мікроорганізмів, зокрема кишкової палички, протея. До того ж ефекту призводить тривале перебування пацієнта в стаціонарі, особливо в ВРІТ.

Найважливішими факторами, що сприяють бронхогенному проникненню патогенних мікроорганізмів в респіраторні відділи легень, є:

1. Мікроаспірація вмісту ротоглотки, в тому числі при використанні ендотрахеальної трубки у хворих, які перебувають на ШВЛ.
2. Порушення дренажної функції дихальних шляхів в результаті хронічних запальних процесів в бронхах у хворих на хронічний бронхіт, повторних вірусних респіраторних інфекцій, під впливом куріння, алкогольних ексцесів, вираженого переохолодження, впливів холодного або гарячого повітря, хімічних дратівливих речовин, а також у осіб похилого та старечого віку .
3. Пошкодження механізмів неспецифічного захисту (в тому числі місцевого клітинного та гуморального імунітету).
4. Зміна складу мікрофлори верхніх дихальних шляхів.

Повітряно-крапельний шлях інфікування респіраторних відділів легень пов'язаний з поширенням збудників з повітрям. Цей шлях проникнення мікроорганізмів в легеневу тканину має багато спільного з бронхогенним шляхом поширення інфекції, оскільки багато в чому залежить від стану системи бронхо-пульмональной захисту. Принципова відмінність полягає в тому, що повітряно-крапельним шляхом в легені потрапляє в основному не умовно-патогенна мікрофлора, яка міститься в аспіріруемой секреті ротової порожнини (пневмококи, гемофільна паличка, моракселла, стрептококи, анаероби і т.п.), а патогенні, які в порожнині рота зазвичай не містяться (легіонелли, мікоплазма, хламідії, віруси та ін.).

Гематогенний шлях проникнення мікроорганізмів в легеневу тканину набуває значення при наявності віддалених септичних вогнищ і бактеріємії. Цей шлях поширення інфекції спостерігається при сепсисі, інфекційному ендокардиті, септичному тромбофлебіті тазових вен і т.п.

Контагіозний шлях інфікування легеневої тканини пов'язаний з безпосереднім поширенням збудників з сусідніх з легкими інфікованих органів, наприклад при медіастиніті, абсцес печінки, в результаті проникаючого поранення грудної клітини і т.д.

Бронхогенний і повітряно-крапельний шляхи проникнення мікрофлори в респіраторні відділи легень мають найбільше значення для розвитку позалікарняних пневмонії і практично завжди поєднуються з серйозними порушеннями бар'єрної функції дихальних шляхів. Гематогенний і контагіозний шляху зустрічаються набагато рідше і розглядаються як додаткові шляхи інфікування легенів і розвитку переважно госпітальної (нозокомиальной) пневмонії.

Механізми розвитку локального запалення легеневої тканини

Запалення - це універсальна реакція організму на будь-які дії, що порушують гомеостаз і спрямовані на нейтралізацію фактора, що ушкоджує (в даному випадку - мікроорганізму) або / і на відмежування пошкодженої ділянки тканини від сусідніх ділянок і всього організму в цілому.

Процес формування запалення, як відомо, включає 3 стадії:

1. альтерацию (пошкодження тканини);
2. розлади мікроциркуляції з ексудацією та еміграцією клітин крові;
3. проліферацію.

Альтерація

Першим і найважливішим компонентом запалення є альтерація (пошкодження) легеневої тканини. Первинна альтерація пов'язана з впливом мікроорганізмів на альвеолоціти або епітеліальні клітини дихальних шляхів і визначається, перш за все, біологічними властивостями самого збудника. Бактерії, адгезірованних на поверхні альвеолоцитов II типу, виділяють ендотоксини, протеази (гіалуронідазу, металлопротеінази), перекис водню та інші субстанції, які пошкоджують легеневу тканину.

Масивне бактеріальне обсіменіння і пошкодження легеневої тканини (первинна альтерація) залучає в зону запалення велику кількість нейтрофілів, моноцитів, лімфоцитів та інших клітинних елементів, які покликані нейтралізувати збудника і усунути пошкодження або загибель самої клітини.

Провідну роль в цьому процесі відіграють нейтрофіли, що забезпечують фагоцитоз бактерій і їх знищення за рахунок активації гідролаз і перекисного окислення ліпідів. В ході фагоцитозу бактерій в нейтрофілах значно зростає швидкість всіх обмінних процесів і інтенсивність дихання, причому кисень споживається переважно для утворення сполук пероксидного природи - перикиси водню (Н2О2). Радикалів гидрооксида-іона (АЛЕ +), синглетного кисню (O2) і інших, що володіють виражену бактерицидну дію. Крім того, що мігрували у вогнище запалення нейтрофіли створюють високу концентрацію іонів (ацидоз), що забезпечує сприятливі умови для дії гідролаз, що усувають загиблі мікробні тіла.

Моноцити також здатні швидко накопичуватися і вогнищі запалення, здійснюючи ендоцитоз у вигляді піноцітоаа і фагоцитозу різних частинок розміром від 0,1 до 10 мкм, і тому числі мікроорганізмів і вірусів, поступово перетворюючись на макрофаги.

Лімфоцити, лімфоїдні клітини продукують імуноглобуліни IgА і ІgG, дія яких спрямована на аглютинацію бактерій і нейтралізацію їх токсинів.

Таким чином, нейтрофіли та інші клітинні елементи виконують найважливішу захисну функцію, спрямовану, перш за все, па усунення мікроорганізмів і їх токсинів. У той же час всі описані фактори антимікробної агресії лейкоцитів включаючи вивільняються лізосомальніферменти, протеази, активні метаболіти кисню, мають виражений ушкоджувальним цитотоксичною дією на альвеолоціти, епітелій дихальних шляхів, мікросудини, елементи сполучної тканини. Таке пошкодження легеневої тканини, викликане власними клітинними і гуморальними факторами захисту і який отримав назву «вторинна альтерація», є закономірною реакцією організму на впровадження збудника в легеневу паренхіму. Вона спрямована на відмежування (локалізацію) інфекційних агентів і пошкодженої під його впливом легеневої тканини від всього організму. Вторинна альтерація є, таким чином, невід'ємною частиною будь-якого запального процесу.

Розпочата у вогнищі запалення вторинна альтерація легеневої тканини, обумовлена дією нейтрофілів і інших клітинних елементів, мігруючих в осередок запалення, вже не залежить від інфекційного агента, і для її розвитку немає необхідності в подальшому присутності мікроорганізму в запальному вогнищі. Іншими словами, вторинна альтерація і наступні за нею фази запалення розвиваються за своїми власними іаконам, причому незалежно від того, чи присутній в подальшому збудник пневмонії в легеневої тканини або він вже нейтралізований.

Природно, морфологічні та функціональні прояви первинної та вторинної альтерації легеневої тканини в цілому залежать як від біологічних властивостей збудника пневмонії, так і від здатності елементів клітинного і гуморального імунітету макроорганізму протистояти інфекції. Ці зміни варіюють в широких межах: від невеликих структурно-функціональних порушень легеневої тканини до її деструкції (некробіоз) і загибелі (некроз). Найважливішу роль в цьому процесі відіграє стан медиаторного ланки запалення.

В результаті первинної і вторинної альтерації легеневої тканини у вогнищі запалення різко збільшується швидкість обмінних процесів, що, разом з тканинним розпадом, призводить до 1) накопичення в запальному вогнищі кислих продуктів (ацидоз), 2) підвищення там осмотичного тиску (гіперосміі), 3) підвищення колоїдно-осмотичного тиску за рахунок розщеплення білків і амінокислот. Ці зміни по зворотним причин сприяють переміщенню рідини з судинного русла у вогнище запалення (ексудації) і розвитку запального набряку легеневої тканини.

[11], [12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19],

Медіатори запалення

У процесі первинної і вторинної альтерації вивільняються великі кількості гуморальних і клітинних медіаторів запалення, що визначають, по суті, всі наступні події, що відбуваються в запальному вогнищі. Гуморальні медіатори утворюються в рідких середовищах (плазмі і тканинної рідини), клітинні медіатори виділяються при руйнуванні структур клітинних елементів, що беруть участь в запаленні, або знову утворюються в клітинах в процесі запалення.

До числа гуморальних медіаторів запалення відносяться деякі похідні комплементу (С5а, СЗа, СЗb і комплекс С5-С9), а також кініни (брадикінін, каллидин).

Система комплементу складається приблизно з 25 білків (компонентів комплементу), що знаходяться в плазмі і тканинної рідини. Деякі з цих компонентів відіграють роль в захисті легеневої тканини від чужорідних мікроорганізмів. Вони руйнують бактеріальні, а також власні клітини, інфіковані вірусами. Фрагмент C3b бере участь в опсопізаціі бактерій, що полегшує їх фагоцитоз макрофагами.

Ключовим фрагментом комплемепта є компонент СЗ, який активується двома шляхами - класичним і альтернативним. Класичний шлях активації комплементу «запускається» імунними комплексами IgG, IgМ, а альтернативний - безпосередньо бактеріальними полісахаридами і агрегатами IgG, IgА та IgЕ.

Обидва шляхи активації призводять до розщеплення компонента СЗ і утворення фрагмента СЗb, який виконує безліч функцій: активує всі інші компоненти комплементу, опсонізірующая бактерії і т.д. Основним бактерицидну дію має так званий мембраноатакующего комплекс, що складається з декількох компонентів комплементу (С5-С9), який фіксується на мембрані чужорідної клітини, вбудовується в клітинну мембрану і порушує її цілісність. Через утворилися канали в клітку спрямовуються вода і електроліти, що призводить до її загибелі. Втім, та ж доля чекає пошкоджені клітини самої легеневої тканини, якщо вони набувають властивості чужорідного агента.

Інші компоненти комплементу (СЗа, С5а) мають властивості підвищувати проникність посткапілярів і капілярів, впливати на огрядні клітини і тим самим збільшувати вивільнення гістаміну, а також «залучати» нейтрофіли в осередок запалення (С5а), здійснюючи функцію хемотаксиса.

Кініни - це група поліпептидів з високою біологічною активністю. Вони утворюються з неактивних попередників, присутніх в плазмі крові і тканинах. Активація калікреїн-кінінової системи відбувається при будь-якому пошкодженні тканини, наприклад, ендотелію капілярів. Під дією активованого фактора Чагемала (фактор XII згортання крові), прекаллікреін перетворюються в фермент калікреїн, який, в свою чергу, впливаючи на білок кининоген, веде до утворення брадикініну - основного ефектора калікреїн-кінінової системи. Одночасно з кининогена утворюється каллидин-10, що відрізняється від брадикинина наявністю в молекулі додаткового залишку лізину.

Головним біологічним ефектом брадикініну є виражене розширення артеріол і підвищення проникності мікросудин. Крім того, брадикінін:

• пригнічує еміграцію нейтрофілів у вогнище запалення;
• стимулюють міграцію лімфоцитів і секрецію деяких цітокінііов;
• підсилює проліферацію фібробластів і синтез колагену;
• знижує поріг чутливості больових рецепторів, якщо вони розташовані в осередку запалення, сприяючи тим самим виникненню больового синдрому;
• впливає на гладкі клітини, підсилюючи вивільнення гістаміну;
• підсилює синтез простагландинів різними типами клітин.

Основними прозапальних ефектами брадикинина, що утворюється в надмірній кількості при пошкодженні тканин, є:

• вазодилатація;
• підвищення проникності судин;
• прискорення міграції у вогнище запалення лімфоцитів і утворення деяких цитокінів;
• підвищення чутливості больових рецепторів;
• посилення процесів проліферації фібробластів і синтезу колагену.

Дія брадикинина повністю блокується кініназу, що локалізуються і різних тканинах. Слід пам'ятати, що здатність руйнувати брадікініі володіє також ангіотензин-перетворює фермент (ліф), іноді званий «кініназа-II».

Численні клітинні медіатори запалення представлені вазоактивними амінами, метаболітами арахідоyовой кислоти, лізосомальними ферментами, цитокінами, активними метаболітами кисню, нейропептидами і ін.

Гістамін є найважливішим клітинним медіатором запалення. Він утворюється з L-гістидину під дією ферменту гістідіндекарбоксілази. Основним джерелом гістаміну є огрядні клітини і, в меншій мірі, - базофіли і тромбоцити. Ефекти гістаміну реалізуються через два відомих в даний час типу мембранних рецепторів: H1- Н2. Стимуляція Н1-рецепторів викликає скорочення гладких м'язів бронхів, підвищення проникності судин і звуження венул, а стимуляція H2 рецепторів - підвищення утворення секрету бронхіальнимизалозами, підвищення судинної проникності і розширення артеріол.

При розвитку запалення найбільш значущими виявляються судинні ефекти гістаміну. Оскільки пік його дії настає вже через 1-2 хв після вивільнення з тучних клітин, а тривалість дії не перевищує 10 хв, гістамін, також як і нейромедіатор серотонін, відносять до основних медіаторів початкових мікроциркуляторних порушень у вогнищі запалення і швидкого підвищення судинної проникності. Цікаво, що впливаючи на рецептори судинної стінки, гістамін викликає розширення артеріол, а через H1-рецептори - звуження венул, що супроводжується підвищенням внутрікапіллярного тиску н збільшенням судинної проникності.

Крім того, впливаючи на Н2-рецептори нейтрофілів, гістамін певною мірою обмежує їх функціональну активність (протизапальну дію). Діючи па Н1-рецептори моноцитів, гістамін, навпаки, стимулює їх прозапальну активність.

Основними ефектами гістаміну, що вивільняється з гранул тучних клітин при їх активації, є:

• звуження бронхів;
• розширення артеріол;
• підвищення судинної проникності;
• стимуляція секреторної активності бронхіальних залоз;
• стимуляція функціональної активності моноцитів в процесі запалення і пригнічення функції нейтрофілів.

Слід також пам'ятати про системні ефекти підвищеного вмісту гістаміну: гіпотензії, тахікардії, вазодилатації, почервоніння обличчя, головний біль, свербіння шкіри і ін.

Ейкозаноїди - є центральним медіаторну ланкою запальної реакції. Вони утворюються в процесі метаболізму арохідоновой кислоти багатьма типами ядерних клітин (огрядними клітинами, моноцитами, базофілами, нейтрофілами, тромбоцитами, еозинофілами, лімфоцитами, епітеліальними і зндотеліальнимі клітинами) при їх стимуляції.

Арахідонова кислота утворюється з фосфоліпідів мембран клітин під дією фосфоліпази А2. Подальший метаболізм арахідонової кислоти здійснюється двома шляхами: циклооксигеназного і ліпооксигеназного шляхом. Циклооксигеназний шлях веде до утворення простагландинів (PG) і тромбоксану А2г (ТХА2), ліпооксигеназний - до утворення лейкотрієнів (LT). Основним джерелом простагландинів і лейкотрієнів є огрядні клітини, моноцити, нейтрофіли і лімфоцити, що мігрували у вогнище запалення. Базофіли беруть участь в утворенні тільки лейкотрієнів.

Під впливом простагландинів PGD2, PGE2 і лейкотрієнів LTС4, LTD4 і LTE4 відбувається значне розширення артеріол і підвищення судинної проникності, що сприяє розвитку запальної гіперемії і набряку. Крім того, PGD2, PGE2, PGF2б, тромбоксан А2 і лейкотрієни LTQ, LTD4 і LTE4, разом з гістаміном і ацетилхоліном, викликають скорочення гладкої мускулатури бронхів і бронхоспазм, а лейкотрієни LTC4, LTD4 і LTE4 - підвищення секреції слизу. Простагландин PGE2 підвищує чутливість больових рецепторів до брадикинину і гістаміну,

Основні ефекти простагландинів і лейкотрієнів у вогнищі запалення

Метаболіти арахідонової кислоти	Основні ефекти у вогнищі запалення
Простагландини і тромбоксан А 2
PGD 2	Бронхоспазм Розширення судин Підвищення проникності судин Придушення секреторною і проліферативної активності лімфоцитів
PGE 2	Бронхоспазм Розширення судин Підвищення проникності судин Підвищення температури тіла Підвищення чутливості больових рецепторів до брадикинину і гістаміну
PGF 2a	Бронхоспазм Звуження судин легенів
PGI	Звуження судин легенів Придушення секреторною і проліферативної активності лімфоцитів
TX 2	Скорочення гладкої мускулатури, бронхоспазм Звуження судин легенів Хемотаксис і адгезія лейкоцитів Підвищення агрегації і активації тромбоцитів
Лейкотрієни
LTВ 4	Хемотаксис і адгезія лейкоцитів Придушення секреторною і проліферативної активності лімфоцитів
LTC 4	Бронхоспазм Розширення судин Підвищення проникності судин Підвищення секреції слизу в бронхах
ТОВ 4	Бронхоспазм Розширення судин Підвищення проникності судин Підвищення секреції слизу в бронхах
LTE 4	Бронхоспазм Розширення судин Підвищення проникності судин Підвищення секреції слизу в бронхах Гіперактивність бронхів

Цікаво, що простагландини PGF2а. PGI і тромбоксан А2 викликають не розширення судин, а їх звуження і, відповідно, перешкоджають розвитку запального набряку. Це вказує на те, що ейкозаноїди мають здатність модулювати основні патофізіологічні процеси, характерні для запалення. Наприклад, деякі метаболіти арахідонової кислоти стимулюють хемотаксис лейкоцитів, посилюючи їх міграцію у вогнище запалення (LTB4, ТХА2, PGE2), тоді як інші, навпаки, пригнічують активність нейтрофілів і лімфоцитів (PGF2b).

Основними патофизиологическими ефектами більшості метаболітів арахідонової кислоти (простагландинів і лейкотрієнів) в вогнищі запалення є:

• розширення судин;
• підвищення судинної проникності;
• посилення секреції слизу;
• скорочення гладкої мускулатури бронхів;
• підвищення чутливості больових рецепторів;
• посилення міграції лейкоцитів у вогнище запалення.

Частина ейкоеаноідов володіють протилежними ефектами, демонструючи важливу регулюючу роль простагландинів і лейкотрієнів на процес запалення.

Цитокіни - група поліпептидів, що утворюються при стимуляції лейкоцитів, ендотеліальних і інших клітин і що визначають не тільки багато місцевих патофізіологічні зрушення, що відбуваються в вогнищі запалення, а й ряд загальних (системних) проявів запалення. В даний час відомо близько 20 цитокінів, найважливішими з яких є інтерлейкіни 1-8 (ІЛ 1-8), фактор некрозу пухлин (ФІОа) і інтерферони. Основними джерелами цитокінів є макрофаги, Т-лімфоцити, моноцити і деякі інші клітини.

У вогнищі запалення цитокіни регулюють взаємодію макрофагів, нейтрофілів, лімфоцитів та інших клітинних елементів і разом з іншими медіаторами визначають характер запальної реакції в цілому. Цитокіни підвищують проникність судин, сприяють міграції лейкоцитів у вогнище запалення і їх адгезії, підсилюють фагоцитоз мікроорганізмів, а також репаративні процеси в осередку ушкодження. Цитокіни стимулюють проліферацію Т- і В-лімфоцитів, а також синтез антитіл різних класів.

Таке стимулювання В-лімфоцитів відбувається з обов'язковою участю интерлейкинов ІЛ-4, ІЛ-5, ІЛ-6, що вивільняються Т-лімфоцитами. В результаті під дією цитокінів відбувається проліферація В-лімфоцитів, які продукують. Останні фіксуються на мембранах опасистих клітин, які «підготовлені» до цього завдяки дії інтерлейкіну ІЛ-3.

Як тільки огрядна клітина, покрита IgG, зустрінеться з відповідним антигеном, і останній зв'яжеться з антитілом, розташованим на її поверхні, відбувається дегрануляция гладкої клітини, з якої вивільняється велика кількість медіаторів запалення (гістамін, простаглаідіни, лейкотрієни, протеази, цитокіни, фактор активації тромбоцитів і ін.), що ініціюють запальний процес.

Крім місцевих ефектів, що спостерігаються безпосередньо у вогнищі запалення, цитокіни беруть участь в загальних системних проявах запалення. Вони стимулюють гепатоцити до вироблення білків гострої фази запалення (ІЛ-1, ІЛ-6, ІЛ-11, ФНП та ін.), Впливають на кістковий мозок, стимулюючи всі паростки кровотворення (ІЛ-3, ІЛ-11), активують систему згортання крові (ФНОа), беруть участь в появі лихоманки і т.п.

У вогнищі запалення цитокіни підвищують проникність судин, сприяють міграції лейкоцитів у вогнище запалення, підсилюють фагоцитоз мікроорганізмів, репаративні процеси в осередку ушкодження, стимулюють синтез антитіл, а також беруть участь в загальних системних проявах запалення.

Фактор активації тромбоцитів (ФАТ) утворюється в тучних клітинах, нейтрофілах, моноцитах, макрофагах, еозинофілів і тромбоцитах. Він є потужним стимулятором агрегації тромбоцитів і подальшої активації фактора XII згортання кропи (фактора Хагемана), який, в свою чергу, стимулює утворення кінінів Крім того, ФАТ викликає виражену клітинну інфільтрацію слизової дихальних шляхів, а також гіперреактивність бронхів, що супроводжується схильністю до бронхоспазму.

Катіонні білки, що вивільняються з специфічних гранул нейтрофілів, мають високу бактерицидністю. За рахунок електростатичного взаємодії вони адсорбуються на негативно зарядженої мембрані бактеріальної клітини, порушуючи її структуру, в результаті чого і настає загибель бактеріальної клітини. Слід, однак пам'ятати, що катіонні білки, крім своєї захисної функції, мають здатність пошкоджувати власні ендотеліальні клітини, в результаті чого значно підвищується судинна проникність.

Лізосомальніферменти забезпечують в основному руйнування (лізис) уламків бактеріальних клітин, а також пошкоджених і загиблих клітин самої легеневої тка ні. Основним джерелом лізосомальних протеаз (еластази, катепсина G і коллагеназ) є нейтрофіли, моноцити і макрофаги. У вогнищі запалення протеази викликають ряд ефектів: вони ушкоджують базальну мембрану судин, підвищують судинну проникність і руйнують уламки клітин.

У деяких випадках пошкодження протеазами сполучно-тканинної матриксу судинного ендотелію призводить до вираженої фрагментації ендотеліальної клітини, в результаті чого можливий розвиток геморагій і тромбозів. Крім того, лізосомальніферменти активують систему комплементу, калікреїн-кінінової систему, згортання і фібриноліз, а також вивільняють з клітин цитокіни, що підтримує запалення.

Активні метаболіти кисню

Підвищення інтенсивності всіх обмінних процесів у вогнищі запалення, «дихальний вибух» фагоцитів при їх стимуляції, активація метаболізму арахідонової кислоти та інших ферментативних процесів в клітці супроводжуються надмірним утворенням вільнорадикальних форм кисню:

• супероксидного аніону (О ');
• гідроксидні радикала (АЛЕ ');
• синглетного кисню (О'3); .
• перекису водню (Н2О2) і ін.

В силу того, що на зовнішніх атомних або молекулярних орбітах активних метаболітів кисню є один або кілька непарних електронів, вони мають підвищену реакційною здатністю вступати у взаємодію з іншими молекулами, обумовлюючи так зване вільно-радикальне (або перекисне) окислення біомолекул. Особливе значення має вільно-радикальне окислення ліпідів, наприклад фосфоліпідів, що входять до складу клітинних мембран. В результаті вільно-радикального окислення відбувається швидке руйнування ненасичених ліпідів, порушення структури і функції клітинної мембрани і, в кінцевому рахунку, загибель клітини.

Зрозуміло, що високий деструктивний потенціал вільнорадикальних метаболітів кисню, проявляється як по відношенню до бактеріальних клітин, так і по відношенню до власних клітин легеневої тканини і фагоцитів. Остання обставина вказує па участь вільно-радикального окислення в запальному процесі.

Слід також пам'ятати, що інтенсивність вільно-радикального окислення ліпідів, вуглеводів і білків в нормі регулюється системою антиоксидантного захисту, інгібуючої процес утворення вільних радикалів або інактивуючої продукти перекисного окислення. До числа найбільш значущих антиоксидантів відносяться: супероксідісмутази; глутатионпероксидаза; токофероли (вітамін Е); аскорбінова кислота (вітамін С).

Зниження антиоксидантного захисту, наприклад, у пацієнтів, що зловживають курінням, або при недостатності надходження в організм токоферолу, аскорбінової кислоти і селену, сприяє подальшому прогрессіровапію і затяжного перебігу запалення.

[20], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27], [28], [29]

Розлади мікроциркуляції з ексудацією та еміграцією лейкоцитів

Різноманітні судинні порушення, що розвиваються в осередку запалення слідом за впливом інфекційного агента, мають вирішальне значення у виникненні запальної гіперемії, набряку і ексудації і багато в чому визначають клінічну картину захворювання. Судинні запальні реакції включають:

1. Короткочасний спазм судин, що виникає рефлекторно відразу після шкідливого впливу на легеневу тканину інспекційного збудника.
2. Артеріальна гіперемія, пов'язана з дією на тонус артеріол численних медіаторів запалення і обумовлюють дві характерні ознаки запалення: почервоніння та місцеве збільшення температури тканини.
3. Венозна гіперемія, що супроводжує весь хід запального процесу і визначає основні патологічні порушення мікроциркуляції у вогнищі запалення.

Неповна, чи справжня запальна гіперемія характеризується значним збільшенням кровонаповнення запальної ділянки легкого і, одночасно, вираженими порушеннями мікроциркуляції внаслідок підвищення в'язкості крові, агрегації еритроцитів і тромбоцитів, схильності до тромбоутворення, уповільнення кровотоку і навіть стазу крові в деяких розгалуженнях мікросудин. В результаті відбувається набухання судинного ендотелію і підвищення його адгезивности. Це створює умови для прилипання нейтрофілів, моноцитів та інших клітинних елементів до ендотелію. Ецдотеліоціти набухають і округлюються, що супроводжується збільшенням межендотеліальних щілин, через які відбувається ексудація і масивна міграція лейкоцитів в запалену тканину.

Ексудація - це випотівання белоксодержащіх рідкої частини кропи (ексудату) через судинну стінку в запалену тканину. Три основні механізми обумовлюють процес ексудації.

1. Підвищення проникності судинної стінки (переважно венул і капілярів), обумовлене, перш за все, впливом самого збудника пневмонії, численних медіаторів запалення, а також порушеннями мікроциркуляції
2. Збільшення керівного фільтраційного тиску в судинах, розташованих у вогнищі запалення, що є прямим наслідком запальної гіперемії.
3. Збільшення осмотичного і онкотичного тиску в запаленої тканини, причиною якого є руйнування клітинних елементів запаленої тканини і деструкція високомолекулярних компонентів, що вийшли з клітки. Це підсилює приплив води в осередок запалення і збільшує набряк тканини.

Всі три механізму забезпечують вихід рідкої частини крові з судини і затримку його в запальному вогнищі. Ексудація здійснюється не тільки через розширені межендотеліальних щілини, по і активно самими ендотеліоцитами. Останні захоплюють мікропухирці плазми і транспортують їх у напрямку до базальної мембрані, а потім викидають їх у тканину.

Слід пам'ятати, що запальнийексудат істотно відрізняється за складом від транссудату невоспалительного походження. Це пов'язано, перш за все, з тим, що при запаленні порушення судинної проникності обумовлено дією численних лейкоцитарних факторів, що ушкоджують судинну стінку. При незапальній набряку (наприклад, при гемодинамическом або токсичному набряку легенів) лейкоцитарні фактори практично не надають свого впливу на судинну стінку і порушення проникності судин виражено в меншій мірі.

Значне порушення судинної проникності при запаленні пояснює той факт, що ексудат відрізняється, перш за все, дуже високим вмістом білка (> 30 г / л). Причому при невеликому ступені порушення проникності в ексудаті переважають альбуміни, а при більш значному пошкодженні судинної стінки - глобуліни і навіть фібриноген.

Другою відмінністю ексудату від транссудату є клітинний склад патологічного випоту. Для ексудату характерно значний вміст лейкоцитів, переважно нейтрофілів, моноцитів, макрофагів, а при тривалому запаленні Т-лімфоцитів. Для транссудата високий вміст клітинних елементів не характерно.

Залежно від білкового і клітинного складу розрізняють кілька видів ексудату:

1. серозний;
2. фібринозний;
3. гнійний;
4. гнильний;
5. геморагічний;
6. змішаний.

Для серозного ексудату характерно помірне збільшення (30-50 г / л) в основному дрібнодисперсного білка (альбуміну), невелике збільшення питомої щільності рідини (до 1,015-1,020) і щодо малий вміст клітинних елементів (поліморфноядерних лейкоцитів).

Фібринозний ексудат свідчить про значне порушення судинної проникності у вогнищі запалення. Він характеризується дуже високим вмістом фібриногену, який легко трансформується в фібрин при контакті з пошкодженими тканинами. При цьому нитки фібрину надають ексудату своєрідний вид, що нагадує ворсинчастий плівку, розташовану поверхнево на слизовій дихальних шляхів або стінках альвеол. Фібрину плівка легко відділяється без порушення слизової альвеолоцитов. Фібринозний ексудат є характерною ознакою так званого крупозного запалення (в тому числі крупозноїпневмонії).

Гнійнийексудат відрізняється дуже високим вмістом білка і поліморфноядерних лейкоцитів. Він характерний для гнійних захворювань легенів (абсцес, бронхоектази і ін.) І частіше супроводжує запалення, викликане стрептококами. Якщо до цієї бактеріальної мікрофлори приєднуються патогенні анаероби, ексудат набуває гнильний характер - має брудно-зелене забарвлення і дуже неприємний різкий запах.

Геморагічний ексудат відрізняється високим вмістом еритроцитів, що надає ексудату рожевий або червоний колір. Поява еритроцитів в ексудаті свідчить про значному пошкодженні судинної стінки і порушення проникності.

Якщо гостре запалення викликано гнійними мікробами, в ексудаті переважають нейтрофіли. При картині хронічного запалення ексудат містить переважно моноцити і лімфоцити, а нейтрофіли присутні тут в малій кількості.

Центральною подією патогенезу запалення є вихід лейкоцитів н вогнище запалення. Ініціюють цей процес різноманітні хемотаксические агенти, що вивільняються мікроорганізмами, фагоцитами і пошкодженими клітинами самої тканини легені: бактеріальні пептиди, деякі фрагменти комплементу, метаболіти арахідонової кислоти, цитокіни, продукти розпаду гранулоцитів і ін.

В результаті взаємодії хемотаксичних агентів з рецепторами фагоцитів відбувається активація останніх, і в фагоцитах інтенсифікуються всі обмінні процеси. Настає так званий «дихальний вибух», що характеризується рідкісним збільшенням споживання кисню і утворенням його активних метаболітів.

Це сприяє підвищенню адгезивности лейкоцитів і приклеювання їх до ендотелію - розвивається феномен крайового стояння лейкоцитів. Лейкоцити випускають псевдоподии, які проникають в межендотеліальних щілини. Потрапляючи в простір між шаром ендотелію і базальної мембраною, лейкоцити виділяють лізосомальні протеїнази, які розчиняють базальнумембрану. В результаті лей Коцит потрапляють у вогнище запалення і «амебоподібними» рухаються до його центру.

Протягом перших 4-6 ч від початку запалення в осередок запалення з судинного русла проникають нейтрофіли, через 16-24 год - моноцити, які перетворюються тут а макрофаги, і тільки потім лімфоцити.

[30], [31], [32]

Проліферація

Під запальної пролиферацией розуміють розмноження специфічних клітинних елементів тканини, втрачених в результаті запалення. Проліферативні процеси починають переважати на більш пізніх стадіях запалення, коли у вогнищі досягнута достатня ступінь «очищення» тканини від збудників пневмонії мікроорганізмів, так і від загиблих лейкоцитів і продуктів альтерації самої легеневої тканини. Завдання «очищення» вогнища запалення виконують нейтрофіли, моноцити і альвеолярнімакрофаги, за допомогою вивільнених лізосомальнихферментів (протеїназ) і цитокінів.

Проліферація легеневої тканини відбувається за рахунок мезенхімальних елементів строми і елементів паренхіми легені. Важливу роль в цьому процесі відіграють фібробласти, що синтезують колаген та еластин, а також секретуючі основне міжклітинний речовина - глікозаміноглікани. Крім того, під впливом макрофагів у вогнищі запалення відбувається проліферація ендотеліальних і гладком'язових клітин і новоутворення мікросудин.

При значному пошкодженні тканини її дефекти заміщуються розростається сполучною тканиною. Цей процес лежить в основі формування ппевмосклероаа, як одного з можливих результатів пневмонії.