Діагностика моногенних порушень

Моногенні дефекти (детерміновані одним геном) спостерігають частіше, ніж хромосомні. Діагностика захворювань зазвичай починається з аналізу клінічних та біохімічних даних, родоводу пробанда (лиця, у якого вперше виявлено дефект), типу успадкування. Моногенні хвороби можуть мати аутосомно-домінантний, аутосомно-рецесивний і Х-зчеплений типи успадкування. В даний час ідентифіковано більше 4000 моногенних порушень.

Аутосомно-домінантні порушення. Домінантними називають спадкові захворювання, які проявляються в гетерозиготному стані, тобто при наявності тільки одного аномального гена (мутантний аллель). Для захворювань з аутосомно-домінантним типом успадкування характерні такі особливості.

• У кожного ураженого хворий один з батьків (за винятком мутацій, що виникли de novo ).
• У ураженого, який перебуває у шлюбі зі здоровим чоловіком, в середньому половина дітей хвора, а друга половина здорова.
• У здорових дітей ураженого власні діти і внуки здорові.
• Чоловіки і жінки уражаються з однаковою частотою.
• Захворювання проявляється в кожному поколінні.

Аутосомно-рецесивні порушення клінічно проявляються лише в гомозиготному стані, тобто при наявності мутації в обох аллелях даного генетичного локусу. Для захворювань з аутосомно-рецесивним типом успадкування характерні такі особливості.

• Народження хворої дитини у фенотипически здорових батьків означає, що батько і мати гетерозіготни по патологічному гену [чверть їх дітей будуть вражені (гомозиготи по патологічному гену), три чверті - здорові (дві чверті гетерозиготи, чверть гомозиготи по нормальному гену)].
• При вступі в шлюб хворого рецесивним захворюванням і людини з нормальним генотипом все їхні діти будуть фенотипічно здоровими, але гетерозиготними по патологічному гену.
• При вступі в шлюб хворого і гетерозиготного носія половина їхніх дітей будуть хворі, половина здоровими, але гетерозиготними по патологічному гену.
• При вступі в шлюб двох хворих одним і тим же рецесивним захворюванням все їхні діти будуть хворі.
• Чоловіки і жінки уражаються з однаковою частотою.
• Гетерозиготні індивіди фенотипічно нормальні, але є носіями однієї копії мутантного гена.

Х-зчеплені порушення. Оскільки дефектні гени розташовуються в хромосомі X, клінічні прояви та тяжкість захворювання різні в чоловіків і жінок. У жінок дві хромосоми Х, тому вони можуть бути гетеро- або гомозиготними по мутантного гену, отже, ймовірність розвитку захворювання у них залежить від його рецессивности / домінантності. У чоловіків тільки одна хромосома Х, тому у них при успадкуванні патологічного гена захворювання розвивається у всіх випадках, незалежно від рецессивности або домінантності дефектного гена.

Для Х-зчепленого домінантного успадкування характерні такі особливості.

• Уражені чоловіки передають захворювання всім своїм дочкам, але не синам.
• Гетерозиготні жінки передають хворобу половині своїх дітей незалежно від їх статі.
• Гомозиготні жінки передають хворобу всім своїм дітям.

Для Х-зчепленого рецесивного успадкування характерні такі особливості.

• Хворіють майже виключно чоловіки.
• Мутація завжди передається через гетерозиготну матір, яка фено-типові здорова.
• Хворий чоловік ніколи не передає захворювання своїм синам.
• Всі дочки хворого чоловіка будуть гетерозиготними носіями.
• Жінка-носій передає захворювання половині своїх синів, жодна з її дочці не буде хвора, але половина з них виявляться носіями.

Для діагностики моногенних спадкових захворювань застосовують методи прямої і непрямої ДНК-діагностики. Використання прямих методів діагностики можливо лише для клонованих генів з відомою нуклеотидної послідовністю повнорозмірною кодової ДНК. При використанні прямих методів (ДНК-зонди, ПЛР) об'єктом молекулярного аналізу є сам ген, точніше мутація цього гена, ідентифікація якої і складає основну задачу дослідження. Використання такого підходу особливо ефективно при наявності точної інформації про природу, частоті і локалізації найбільш поширених (домінуючих по частоті) мутацій відповідних генів. Головна перевага прямого методу - висока, яка доходила до 100% точність діагностики.

Проте існує величезна кількість моногенних спадкових хвороб, для яких мутації не встановлені або не знайдені мажорні (головні, найбільш часті) мутації в досліджуваних популяціях. Крім того, практично при всіх моногенних захворюваннях, крім мажорних мутацій, існують численні мінорні (рідкісні) мутації. Нарешті, завжди існує можливість присутності у хворого невідомих мутацій, що не дозволяє використовувати прямі методи. У таких випадках використовують непрямі (непрямі) методи молекулярної діагностики. Непрямий підхід заснований на виявленні зчеплених з геном поліморфних маркерів, за допомогою яких проводять ідентифікацію хромосом, що несуть мутантний ген в сім'ях високого ризику, тобто у батьків хворого і його найближчих родичів.

Більшість найбільш поширених моногенних дефектів проявляється порушеннями обміну речовин. Тому науковою групою ВООЗ розроблена і рекомендована до практичного застосування наступна класифікація моногенних спадкових захворювань обміну речовин.

• Спадкові порушення обміну амінокислот.
• Спадкові порушення обміну вуглеводів.
• Спадкові порушення обміну ліпідів.
• Спадкові порушення обміну стероїдів.
• Спадкові порушення обміну пуринів і піримідинів.
• Спадкові порушення обміну сполучної тканини.
• Спадкові порушення обміну гема і порфіринів.
• Спадкові порушення обміну в еритроцитах.
• Спадкові порушення обміну металів.
• Спадкові порушення обміну білірубіну.
• Спадкові порушення всмоктування в травному тракті.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8],