Нові можливості в лікуванні інфантильних гемангіом з допомогою пропранололу

Інфантильна гемангіома (ІГ) - це поширена доброякісна судинна пухлина, що виникає в основному у недоношених і немовлят жіночої статі, з локалізацією переважно на голові і шиї. Захворюваність серед доношених новонароджених складає, за даними різних авторів, від 1,1-2,6% до 10-12%. Інфантильна гемангіома визначається при народженні або незабаром після нього. Особливістю інфантильною гемангіоми є можливість бурхливого зростання протягом перших тижнів і місяців життя з формуванням грубого косметичного дефекту і порушенням життєво важливих функцій.

Гемангіоми входять у велику групу судинних аномалій. За час вивчення цієї патології було розроблено безліч різних класифікацій. Справжня робота заснована на прийнятої у світовій практиці класифікації, запропонованої Міжнародним товариством дослідження судинних аномалій (ISSVA), згідно з якою всі судинні аномалії слід поділяти на судинні пухлини і судинні мальформації (пороки розвитку).

Інфантильна гемангіома є найпоширенішою судинної пухлиною. Вроджені гемангіоми (ВГ) подібні інфантильною гемангіоми. Їх особливість - максимальний внутрішньоутробний ріст пухлини, яка часто досягає великих розмірів при народженні і може мати осередки некрозу як прояв вже почався спонтанного регресу.

До рідкісним судинним пухлин слід віднести «tufted» ангіоми і капошіформние гемангіоендотеліома, вони можуть поєднуватися з тромбоцитопенією споживання (синдром Каза - Баха - Меррітт).

Судинні мальформації зазвичай при народженні або не видно, або маскуються під гемангіоми. Для них не характерний ні спонтанний регрес, ні бурхливе зростання. Збільшення обсягу ураження можливо в періоди фізіологічного витягування.

У своєму розвитку інфантильна гемангіома проходить чотири фази. Перша фаза (швидкої проліферації) характеризується швидким ростом, потім ріст пухлини сповільнюється і настає фаза повільної проліферації. У фазу стабілізації пухлина не росте, а в фазу інволюції має зворотний розвиток.

У більшості пацієнтів фаза швидкої проліферації триває від 1 до 4 міс., Фаза повільної проліферації - до 6 міс., До року - фаза стабілізації і після року - фаза інволюції.

У патогенезі інфантильною гемангіоми ключову роль грає патологічний ріст клітин ендотелію. У процесі ембріогенезу кровоносні судини і клітини крові утворюються з мезодерми. Під впливом специфічних активаторів ангіогенезу мезодерма диференціюється в гемангіобласти і, нерівномірно ущільнюючись, формує ангіогенние групи: клітини ендотелію формуються з зовнішніх клітин ангіогенного групи, а клітини крові - з внутрішніх.

Інфантильна гемангіома відбувається з гемангіобластов. Клітини гемангіом експресують маркери з гемопоетичних, і ендотеліальних клітин. Надалі диференційована ангіогенного група перетворюється в первинну судинну трубку (васкулогенез), а далі відбувається зростання вже сформованих судинних трубок, їх об'єднання в замкнуту судинну мережу (ангіогенез). Нормальний ангіогенез повністю закінчується до народження і поновлюється тільки в періоди бурхливого зростання, при деяких захворюваннях і станах (ішемія, травма) в якості компенсаторної реакції, а також при різних патологічних станах (наприклад, при пухлинах).

Регулювання ангіогенезу - це складний багатофакторний процес, проте в якості головних регуляторів можна виділити два фактори: VEGF - ендотеліальний фактор росту судин, що залежить від фази, і FRF - фактор росту фібробластів, який підвищується в фазу швидкого проліферації і знижується, а потім повністю зникає в фази стабілізації та інволюції.

У 85-90% випадків інфантильною гемангіоми зазнають спонтанної регресії до настання шкільного віку, при цьому в фазі інволюції в клітинах пухлини визначаються маркери апоптозу. Механізм початку редукції інфантильною гемангіоми не ясний. Відомо, що їх редукція пов'язана зі збільшенням числа огрядних клітин і п'ятикратним збільшенням числа апоптотичних клітин, третина з яких ендотеліальні.

У 10-15% випадків інфантильною гемангіоми вимагають втручання в проліферативну фазу внаслідок жізнеугрожающих локалізації (дихальні шляхи), місцевих ускладнень (виразка і кровотеча), грубого косметичного дефекту і психологічної травматизації.

До теперішнього часу терапія інфантильною гемангіоми була досить стандартизована - досить тривалий час і в високих дозах використовувалися глюкокортикоїди (преднізолон або метилпреднізолон). При неефективності гормональної терапії призначався препарат другого ряду - інтерферон, а при його неефективності - вінкристин.

Глюкокортикоїди особливо ефективні в фазу ранньої проліферації при високому рівні VEGF, що є головною мішенню для стероїдів. Вони гальмують ріст пухлини і зменшують її розміри. Частота стабілізації і неповної ремісії досягає 30-60% з першими ознаками поліпшення тільки на 2-3-й тижні. Преднізолон per os зазвичай призначається в дозі 5 мг / кг протягом 6-9 тижнів, потім в дозі 2-3 мг / кг ще 4 тижнів, альтернирующий прийом - наступні 6 тижнів. Стероїди при такому режимі дозування повинні відмінятися поступово, щоб уникнути адреналової криза і відновлення зростання гемангіоми.

Інтерферон альфа-2а чи 2b (1х10 ⁶ - Зх10 ⁶ од / м2) індукує ранню інволюцію великих гемангіом, блокуючи міграцію ендотеліальних і гладком'язових клітин, а також фібробластів за рахунок зниження продукції колагену і основного фактора росту фібробластів з першими ознаками регресії після 2-12 тижнів. Лікування.

Ефективність винкристина близька до 100% при режимі дозування 0,05-1 мг / м ² инфузионно 1 раз в тиждень з початковими ознаками інволюції після 3 тижнів лікування.

Однак при використанні стандартних препаратів нерідко виникають серйозні побічні ефекти. При лікуванні преднізолоном - катаракта, обструктивна гіпертрофічна кардіоміопатія, діабет, стеатоз печінки; інтерфероном - лихоманка, біль у м'язах, лейкопенія, гемолітична анемія, пульмоніт, інтерстиціальнийнефрит; винкристином - запор, болі в нижній щелепі, периферична нейропатія, мієлотоксичність.

Альтернативними методами лікування дитячих гемангіом є лазерна хірургія, склерозанти і емболізірующіе речовини, кріодеструкція, хірургія або їх різні поєднання. Однак і в цих випадках не завжди вдається досягти бажаного результату.

Тому великий інтерес викликали нові відомості про перспективний засіб для фармакотерапії судинних гіперплазії - пропранолол, який давно відомий як антигіпертензивного препарату.

Пропранолол - неселективний бета-блокатор, що володіє антиангінальну, гіпотензивну і антиаритмічну ефектом. Неселективно блокуючи бета-адренорецептори, він чинить негативний хроно-, дромо-, батмо- і інотропну дію (урежает частоту серцевих скорочень, пригнічує провідність і збудливість, знижує скоротність міокарда).

Протягом багатьох років пропранолол використовували не тільки у дорослих для лікування гіпертензії, а й у дітей при кардіологічної патології для корекції вроджених вад серця і аритмій. В процесі лікування кардіологічної патології у дітей співробітники госпіталю м Бордо (Франція) на чолі з доктором С. Leaute-Labreze виявили, що пропранолол може гальмувати зростання і викликати регресію гемангіом. У дитини з поєднаною патологією - обструктивною гіпертрофічною міокардіопатією і з персистуючою носової гемангіомою на наступний день після початку лікування пропанолом було відзначено, що пухлина стала м'якше і темніше.

Доза кортикостероїдів, які застосовували для лікування гемангіоми з невеликим успіхом, була знижена, але пухлина продовжувала зменшуватися. Після припинення лікування кортикостероїдами зростання гемангіоми не поновлювалися, а поверхня її стала абсолютно плоскою до 14-му міс. Життя дитини.

Друге спостереження в цьому ж госпіталі було зроблено у дитини з поверхневою дитячої капілярної гемангіомою, локалізованої в правій частині голови, яка не давала відкривати праве око. Незважаючи на лікування кортикостероїдами, пухлина продовжувала збільшуватися. Крім цього МРТ виявило наявність внутрішеечних утворень, що викликають стиснення трахеї і стравоходу. Зроблене пацієнтові УЗД показало збільшення серцевого викиду, в зв'язку з чим було розпочато лікування пропранололом в дозі 2 мг / кг / сут. Сім днів по тому дитина була в змозі відкрити праве око, а утворення біля привушної залози значно зменшилася в розмірах. Лікування преднізолоном було припинено до 4-му міс. Життя дитини, рецидивів зростання не виникло. До 9-му міс. Задовільно відкривався праве око і не було відмічено серйозних порушень зору.

Після того як від батьків було отримано письмове інформовану згоду, пропранолол почали давати ще дев'ятьом дітям з важкими або спотворюють дитячими капілярними гемангіомами. У всіх пацієнтів через 24 години після початку лікування спостерігалися зміна кольору гемангіом з інтенсивно червоного на фіолетовий і відчутне розм'якшення ураження. Після цього гемангіоми продовжували регресувати, поки не ставали майже плоскими, із залишковою телеангіоектазіях шкіри. Про системні побічні дії не повідомлялося.

Співробітники Дитячого клінічного госпіталю м Цюріх (Швейцарія) провели ретроспективний аналіз даних з грудня 2008 р по грудень 2009 р про ефективність пропранололу в якості препарату першої лінії для лікування судинних гіперплазії, а також про його вплив на гемодинаміку. Оцінка проводилася в однорідній групі дітей з проліферуючими проблемними гемангіомами на тлі лікування пропранололом (2 мг / кг / добу). Проблемні гемангіоми були визначені як гемангіоми, неминуче тягнуть функціональні або косметичні дефекти при відсутності лікування. У дослідження були включені пацієнти не старше 9 міс., Що пройшли повне 2-денний внутрілікарняне обстеження, за умови відсутності попередньої кортикостероїдної терапії. Батьки пацієнтів повинні були дати згоду на використання лікарського засобу по непрямому призначенням. Крім лікування пропранололом, альтернативної або ад'ювантної терапії не здійснювалося (двом немовлятам раніше безуспішно проводилася лазерна терапія - їх пухлини продовжували збільшуватися в розмірі).

Результат оцінювався по фотографіям за допомогою візуальної аналогової шкали (VAS), за даними УЗД і, при необхідності, офтальмологічного огляду. Сприйнятливість до терапії і гемодинамічні показники реєстрували з моменту початку терапії протягом тривалого періоду в фіксовані моменти часу. У дослідження були включені двадцять п'ять дітей (середній вік 3,6 (1,5-9,1) міс). Середній час спостереження склало 14 (9-20) міс. І 14 пацієнтів завершили курс лікування в середньому віці 14,3 (11,4-22,1) міс. При середній тривалості лікування 10,5 (7,5-16) міс. У всіх пацієнтів після 7 міс. Спостерігалося значне зниження інтенсивності забарвлення гемангіоми (до - 9 по VAS) і значне зменшення гіперплазії в розмірі (до - 10 по VAS). Товщина поразок, що виявляються УЗД, на початку лікування і через 1 міс склала в середньому 14 (7-28) мм і 10 (5-23) мм відповідно. У дітей з ураженнями періокулярних ділянок астигматизм і амбліопія усунулися протягом 8 тижнів. Загальна переносимість препарату була доброю, не було відзначено гемодинамічних змін. В цілому несприятливі явища під час лікування пропранололом дуже незначні в порівнянні з серйозними побічними ефектами кортикостероїдів і інтерферону-а (розвиток спастичного диплегии з ймовірністю до 25%). Не було виявлено суттєвих відмінностей в сприйнятливості між глибокими і поверхневими гемангіомами, але склалося деяке враження, що поверхневі гемангіоми залишають після себе телеангіектазіческіе зміни шкіри, в той час як глибокі гемангіоми з більшою ймовірністю зникають повністю.

У двох з 14 пацієнтів, які пройшли курс лікування, через 8 тижнів після припинення терапії були зафіксовані невеликий повторний ріст і потемніння гіперплазії. Цим пацієнтам було повторно призначено лікування пропранололом 11 і 8,5 міс. Відповідно з успішним результатом. Рецидиви, мабуть, відбувалися приблизно в 20-40% випадків. Примітно, що повторний ріст гемангіом після зупинки терапії спостерігався також у дітей старше 12-14 міс., Т. Е. В той час, коли фаза проліферації гіперплазії, як вважають, вже завершена. Цей несподіваний феномен може вказувати на те, що пропранолол затримує природне зростання гемангіом. Ознаки, які свідчать про можливість відновлення зростання після припинення лікування, поки не відомі. Однак рецидиви гемангіом звичайно проходять легко, і пацієнти добре реагують на повторну терапію.

Строгими критеріями відбору відрізнялися дослідження швейцарських лікарів, в яких описані групи пацієнтів різного віку, що мали різні стадії і перебігу гемангіом і отримували альтернативну терапію поряд з пропранололом. Були підтверджені відмінний ефект і хороша переносимість пропранололу і запропоновано використовувати його в якості препарату першої лінії для лікування дитячих гемангіом.

J. Goswamy і співавт. Повідомили про застосування пропранололу (2 мг / кг / день, розділені на 3 дози) у 12 дітей (9 дівчаток) із середнім віком 4,5 місяці протягом 1-9 тижнів. (В середньому - 4 тижні.), Яких попередньо лікували кортикостероїдами в якості терапії першої лінії. Побічних ефектів при лікуванні пропранололом не було, за винятком транзиторною брадикардії у одного пацієнта, яка зникала самостійно. Автори вважають, що пропранолол може бути кращим варіантом для лікування інфантильною гемангіоми в якості препарату першої лінії.

Аналогічні результати були отримані YBJin і співавт. В проспективному дослідженні застосування пропранололу в якості препарату першої лінії для лікування інфантильною гемангіоми у 78 дітей із середнім віком 3,7 міс (1,1-9,2 міс.). Терапія тривала в середньому 7,6 міс (2,1-18,3 міс.). Через тиждень лікування регресія гемангіоми спостерігалася в 88,5% випадків, а через 1 міс. - в 98,7%. До лікування виразка гемангіом зустрічалося у 14 пацієнтів, воно проходило після 2 міс. Лікування пропранололом. Слабкі побічні ефекти пропранолом були в 15,4% випадків, повторний ріст гемангіом після припинення лікування - в 35,9%.

A. Zvulunov і співавт. Повідомили про результати лікування пропронололом (2,1 мг / кг / день, діапазон від 1,5 до 3 мг / кг / день, протягом 1-8 міс., в середньому 3,6 міс.) 42 хворих дітей (вік від 7 до 12 міс.) з гемангіомами, що знаходяться в постпроліфератівной фазі. Показник візуальної шкали гемангіом в результаті лікування знизився з 6,8 до 2,6 (р <0,001). До лікування величина цього показника зменшувалася за місяць на 0,4%, а при лікуванні пропранололом - на 0,9% (р <0,001). Побічні ефекти були незначними і спостерігалися у 4 пацієнтів: у 2 були минущі порушення сну, у 1 - минуща задишка і у 1 - сонливість. У жодному разі не було необхідності переривати лікування пропранололом. На підставі цих результатів автори роблять обґрунтований висновок про те, що пропранолол має унікальну ефективністю при лікуванні гемангіом і може бути рекомендований як препарат першої лінії для лікування інфантильною гемангіоми не тільки в проліферативної, але і в постпроліфератівной фазі.

Таким чином, згідно з літературними даними, результати застосування пропранололу при інфантильною гемангіоми протягом 3 років говорять про очевидні переваги цього препарату перед раніше застосовувалися преднізолоном, інтерфероном, винкристином:

• припинення не тільки зростання, але і скорочення розмірів пухлини зі 100% -ним результатом;
• перші ознаки поліпшення (зміна кольору і щільності пухлини) вже в першу добу лікування;
• значне скорочення термінів природного перебігу інфантильною гемангіоми;
• можливість відміни глюкокортикоїдів;
• менша тривалість лікування;
• рідкісні і піддаються повторному лікуванню рецидиви;
• меншу кількість і легкість побічних ефектів;
• дешевизна препарату;
• у багатьох напрямах механізм дії.

Розглянемо докладніше механізм дії пропранололу. Пропранолол викликає звуження судин гемангіоми. Як відомо, він регулюється різними ендогенними факторами, серед яких ключову роль відіграє медіатор вегетативної нервової системи адреналін, здатний викликати звуження судин, активуючи бета 1 -адренорецептори, або розширення судин, активуючи бета2-адренорецептори. Залежно від парціального тиску кисню і двоокису вуглецю тонус судин підвищується або знижується відповідним чином. Крім того, цей тонус регулюється і іншими медіаторами, які або звужують судини (ендотелін-1, ангіотензин II, вазопресин), або їх розширюють (простациклін, оксид азоту, дофамін).

Судинорозширювальний ефект адреналіну, обумовлений активацією бета 2 -адренорецепторів, опосередкований каскадом передачі біохімічного сигналу. Активовані адреналіном бета2-рецептори взаємодіють з Gs-білком в ендотеліальних клітинах. Цей тримерного ГТФ-зв'язуючий білок при взаємодії з рецептором розпадається на а-субодиницю, яка при обміні ГДФ на ГТФ активується, і бета-у-субодиницю (вона може мати власну активністю), а-субодиниця взаємодіє з мембранним ферментом аденилатциклазой. Аденилатциклаза каталізує перетворення АТФ в циклічний аденозинмонофосфат (цАМФ), який виконує роль вторинного посередника і активація протеїн А (цАМФ-залежну А-киназу). Потім активовані каталітичні субодиниці А-кінази фосфорилируют різні білки, які є її субстратами. При цьому відбувається перенесення фосфатної групи від АТФ на специфічний амінокислотний залишок (серії або треонін). В ендотеліальних клітинах активована А-кіназа стимулює NO-синтази, що призводить до збільшення утворення і вивільнення NO. У свою чергу NO дифундує в клітини гладеньких м'язів, де активує розчинну гуанілатциклазу яка каталізує утворення циклічного гуанозинмонофосфату (цГМФ). Останній активує протеїн G, яка індукує релаксацію судин шляхомфосфорилювання міозину.

Пропранолол пригнічує судинорозширювальну дію адреналіну, блокуючи бета 2 -адренорецептори. В результаті звуження судин зменшується потік крові в пухлини, змінюється колір пухлини і її напруженість (стає більш м'яка) через 1-3 днів після початку лікування.

1. Вазодилатація. Контроль судинного тонусу, бета-адренергічні агоніст викликає розширення судин за допомогою вивільнення NO. На противагу цьому бета-адренергічні антагоністи, такі як пропранолол, викликають звуження судин (за допомогою інгібування синтезу і вивільнення NO).
2. Ангіогенез. Бета-адренергічні агоністи стимулюють синтез проангіогенних факторів (факторів росту (VEGF і bFGF) і матриксних металопротеїназ (ММР-2 і ММР-9)) і активують проангіогенних каскади (ERK / MAPK), що супроводжується посиленням ангіогенезу. Пропранолол зменшує рівень проангіогенних білків і пригнічує каскад ERK / MAPK, що супроводжується зниженням ангіогенезу.
3. Апоптоз. Бета-адренергічні агоністи інгібують апоптоз за допомогою src. На противагу цьому бета-блокатори индицируют апоптоз.

Пропранолол також знижує експресію VEGF. У проліферативної фазі гемангіоми збільшується утворення колагенази IV, проангіогенних факторів: фактора росту ендотеліальних судин (VEGF) і, в меншій мірі, фактора росту фібробластів. При інволюції гемангіоми їх утворення знижується. Тканинний інгібітор металлопротеінази (TIMP) експресується тільки в фазу інволюції гемангіоми. При гіпоксії збільшується експресія VEGF внаслідок підвищення транскрипції фактора, індукованого гіпоксією HIF-la: дефіцит кисню приводить до збільшення внутрішньоклітинної концентрації HIF-la в активній формі. HIF-la індукує транскрипцію гена VEGF, в результаті чого підвищується проліферація прилеглих ендотеліальних клітин і секретуються протеази (металлопротеінази), які необхідні для реорганізації позаклітинного матриксу, координації диференціації клітин судин (ендотеліальних клітин, гладком'язових клітин, перицитів) і ангіогенезу. Знову утворюються судини підвищують доставку кисню, що призводить до зниження рівня активної форми HIF-la і подальшої експресії VEGF. Отже, існують фізіологічні механізми регуляції ангіогенезу при зміні парціального тиску кисню.

Важливо відзначити, що експресія VEGF контролюється не тільки парціальним тиском кисню (за участю HIF-la), але і в результаті адренергічної стимуляції. Було показано, що адреналін і норадреналін можуть індукувати експресію VEGF. Src - це медіатор протеїнкінази А, яка належить до сімейства цитоплазматических тирозинкіназ, що беруть участь в каскаді передачі сигналу позаклітинних сигнал-залежних кіназ (ERK) / мітогенстімуліруемих протеинкиназ (МАРК). ERK і МАРК є серин / треонінових кінази, фосфорилюється ядерні фактори транскрипції, які регулюють експресію багатьох генів, що беруть участь в контролюванні проліферації. VEGF сам по собі має проангіогенних ефектами, по крайней мере, частково зумовленими активацією каскаду ERK / МАРК. Таким чином, при стимуляції бета 2 -адренорецепторів проліферація ендотеліальних клітин може активуватися за допомогою двох різних механізмів: підвищення активності сигнального шляху ERK / MAPK (ймовірно, за допомогою src, не пов'язаної з клітинним рецептором) і індукції вивільнення VEGF, який сам може активувати каскад ERK / МАРК . Тому бета-блокатори, такі як пропранолол, знижуючи експресію VEGF, інгібують ангіогенез. Беручи до уваги, що порушення проліферації ендотеліальних клітин має ключове значення в патогенезі гемангіоми, здатністю бета-блокаторів пригнічувати активність VEGF можна пояснити їх виражену дію на проліферацію гемангіом. Цікаво відзначити, що подібний ефект був виявлений і для кортикостероїдів які до сих пір застосовуються для лікування гемангіом.

Іншою особливістю бета-блокаторів є їх дія на активність матриксних металопротеїназ (ММР), що відносяться до розчинної і мембранозв'язаних протеїназ, що каталізує деградацію і трансформацію позаклітинних матриксних білків. Вони відіграють ключову роль в фізіологічних і патофізіологічних процесах, таких як проліферація клітин, їх міграція і адгезія, ембріогенез, загоєння ран, а також процеси ангіогенезу, залучені в ріст пухлини і метастазування. У фізіологічних умовах активність ММР регулюється на різних рівнях: транскрипції, активації неактивних попередників (цімогенов), взаємодії з компонентами позаклітинного матриксу та інгібуванні ендогенними інгібіторами, такими як TIMP.

У дітей з гемангіомами, що знаходяться в проліферативної фазі, виявлені підвищені рівні ізоферментів ММР-2 і ММР-9 в крові і зразках тканини. ММР-9 приймає участь в міграції ендотеліальних клітин і тубулогенезе (початковій стадії ангіогенезу). Було показано, що гальмування ММР-9 уповільнює ангіогенез ендотеліальних клітин мікросудин людини.

Існують докази, що експресія ММР-9 і ММР-2 регулюється бета-адренорецепторами. Збільшення експресії ММР-2 і ММР-9, що викликається агоністами (адреналіном і норадреналіном), відзначено зниження пропранололом. Зниження пропранололом експресії ММР-9 призводить до пригнічення тубулогенеза ендотеліальних клітин, що представляє собою механізм антиангиогенного ефекту пропранололу.

Процеси апоптозу регулюються низкою капсаз, прокапсаз і білками сімейства По-клітин лімфоми 2 (bcl-2). У проліферативну фазу в гемангиомах спостерігається низький рівень апоптозу. Однак в фазу інволюції частота апоптозу збільшується в 5 разів, а експресія білка bcl-2, ингибирующего апоптоз, знижується паралельно. Блокада бета-блокатори пропранололом може індукувати апоптоз в різних клітинах: в ендотеліальних або клітинах раку підшлункової залози. Цікаво, що бета 1 - селективний блокатор метопролол має значно менше виражений апоптотичні ефект, а бета2 - селективний блокатор бутоксамін сильніше індукує апоптоз в порівнянні з пропранололом. Отже, індукція апоптозу може бути ще одним можливим механізмом лікувальної дії пропранололу щодо дитячих гемангіом.

При всіх перевагах пропранололу, він, як і будь-яке лікарський засіб, не позбавлений недоліків - побічних ефектів. Це добре відомі брадикардія, гіпотензія, AV-блокада, бронхоспазм (зазвичай у дітей-атипіків), синдром Рейно, рідко - алергічні реакції.

Якщо подібні порушення присутні спочатку, то це є протипоказанням до призначення пропранололу. Звідси ретельність відбору хворих перед стартом терапії даним препаратом. Використання бета-блокаторів слід уникати протягом першого тижня життя, коли новонароджені поступово досягають оптимального рівня споживання молока і шанси розвитку спонтанної гіпоглікемії високі. Більшість немовлят з гемангіомами, які отримують лікування, старше і мають достатній рівень харчування.

Пропранолол застосовується у маленьких дітей за різними показниками (гіпертензія, вроджені вади серця, суправентрикулярна тахікардія, синдром подовженого інтервалу QT, тиреотоксикоз) в дозі до 8 мг / кг / день. При лікуванні пропранололом гемангіом спостерігалися такі ускладнення, як гіпотензія, синусова брадикардія і гіпоглікемія, які не мали серйозного клінічного значення, але вказували на необхідність ретельного спостереження та моніторингу всіх немовлят з гемангіомами при лікуванні пропранололом. Можливі пробкові ефекти пропранололу мають набагато меншу клінічне значення в порівнянні з серйозним побічною дією (спастична диплегія) раніше застосовувалися антиангіогенних препаратів, таких як інтерферон-а. Також добре відомі небажані ефекти, властиві кортикостероїдної терапії.

Пропонована схема дозування пропранололу - 2-3 мг / кг в 2-3 прийоми - не враховує індивідуальні особливості пацієнтів. Ступінь біотрансформації пропранололу істотно різниться у різних хворих, в зв'язку з чим при призначенні однієї і тієї ж дози препарату можна отримати концентрації, що відрізняються один від одного в 10-20 разів. Пов'язано це з тим, що пропранолол метаболізується за участю ізоферменту цитохрому В-450 CYP2D6, у якого існує генетичний поліморфізм. Вся популяція ділиться на повільні, швидкі і нормальні метаболізатори. Результатом мутації гена CYP2D6 може бути відсутність синтезу цього ферменту, синтез дефектного білка, який не володіє активністю або зі зниженою активністю. Поширеність повільних метаболізаторов серед різних етнічних груп сильно коливається. При цьому відомо, що в європейській популяції, в тому числі серед росіян, їх налічується 5-10%.

Клінічне значення повільного метаболізму - в посиленні ефекту призначається в звичайних терапевтичних дозах пропранололу і набагато більш частому і ранньому (внаслідок зниження кліренсу) розвитку побічних ефектів, таких як гіпотензія, брадикардія, AV-блокада і бронхоспазм.

Швидкі метаболізатори по CYP2D6 є носіями мутантного аллеля, що представляє собою подвоєння (дуплікацію) гена CYP2D6.

У таких хворих слід очікувати зниження терапевтичного ефекту через прискореної біотрансформації і елімінації препарату, тому їм пропранолол повинен призначатися в підвищеній дозі 3 мг / кг або більше часто - 4 рази на день.

Однак навіть при нормальному рівні метаболізму пропранололу тривале його застосування веде до зменшення біотрансформації препарату, що супроводжується збільшенням періоду його полуелімінаціі. Відповідно до цього повинна скорочуватися частота прийому препарату або зменшуватися доза до 1 / 4-1 / 2 від початкової. Тому було б доцільним у хворих з інфантильною гемангіомою перед призначенням пропранололу визначати вихідну активність CYP2D6, що дозволить виділити групи осіб з повільним, швидким і нормальним метаболізмом пропранололу для вибору відповідного даному хворому режиму дозування з метою оптимізації дози пропранололу і його терапевтичного ефекту. У той же час при неможливості визначення ізоферментів цитохрому Р450 можна починати лікування пропранололом зі стартової дози 1 мг / кг з частотою прийому 2 рази на день, і при відсутності вираженого зміни частоти скорочень серця, артеріального тиску або будь-яких інших побічних ефектів підвищувати її до рекомендованого рівня 2 мг / кг 3 рази на день.

З огляду на вищевикладене, автори пропонують наступну тактику спостереження за хворими, яким призначено пропранолол.

У перші 6 години після призначення пропранололу контролюється артеріальний тиск і пульс щогодини. При відсутності побічних ефектів дитина відпускається на домашнє лікування і потім оглядається через 10 днів, після цього 1 раз в місяць - для оцінки переносимості препарату. При цьому вимірюється артеріальний тиск і пульс, вага (для корекції дози). По можливості на 60-й день лікування проводиться ультразвукове вимірювання пухлини. У кожен візит пухлина фотографується. Для вимірювання пухлини може також використовуватися звичайна сантиметрова стрічка.

У РДКБ (Москва) були проведені клінічні дослідження застосування пропранололу для лікування інфантильною гемангіоми.

Мета дослідження - визначити показання, відпрацювати схеми лікування, моніторинг медикаментозної терапії та критерії ефективності при лікуванні блокаторами ангіогенезу інфантильною гемангіоми.

Були відібрані хворі з інфантильною гемангіомою в стадії проліферації (45 пацієнтів від 2 міс. До 1,5 років). У дослідження не увійшли хворі з протипоказаннями до призначення бета-блокаторів.

Всім хворим, включеним у дослідження, призначався пропранолол на термін 6 міс. Стартова доза 1 мг / кг / сут. При невираженому регрес пухлини проводилося збільшення дози до 3 мг / кг / сут або призначався додатково преднізолон, а у пацієнтів старше 1 року проводилася ендоваскулярна оклюзія.

Перед початком лікування проводилось докладний опис локального статусу і фотографування. Після призначення терапії протягом 7 днів локальний статус оцінювався щодня, далі - 1 раз на місяць.

Для визначення безпеки терапії хворим до призначення лікування проводилася електрокардіографія з оцінкою частоти серцевих скорочень і атріовентрикулярноїпровідності. Протягом перших 7 днів. Частота серцевих скорочень вимірювалася щодня, а на сьомий день проводилася електрокардіографія (далі - щомісяця). У хворих старше 10 років здійснювали також моніторинг артеріального тиску та оцінку функції зовнішнього дихання.

При розвитку брадикардії, атріовентрикулярних блокад II-III ступенів, артеріальної гіпотонії і явищ бронхообструкції терапія припинялася.

Результати оцінювалися по припиненню зростання і зменшення розмірів гемангіоми, по зменшенню її щільності і яскравості забарвлення, а також по загоєнню трофічних розладів на поверхні пухлини і відсутності негативної клінічної динаміки.

Шестимісячне лікування закінчено у 10 хворих, у 6 хворих лікування припинено в зв'язку з побічними ефектами, у 29 - лікування триває. У всіх закінчили лікування спостерігався повний регрес гемангіоми, але трьом треба було підвищення дози пропронолола, а одному була проведена ендоваскулярна оклюзія. У продовжують лікування гемангіоми знаходяться на різних стадіях регресії, проте швидкість регресії різниться. У 11 пацієнтів вона недостатня, що зажадало коригування лікування: підвищення дози пропроналола (10 пацієнтів), додавання інших методів лікування, в тому числі призначення кортікостеріоідов (3 пацієнта) і проведення ендоваскулярної оклюзії (5 пацієнтів).

В результаті проведених нами досліджень можна зробити висновки, що пропроналол ефективний і досить безпечний при лікуванні інфантильною гемангіоми і може застосовуватися в якості препарату першого ряду. Виражений терапевтичний ефект пропранололу щодо зростання гемангіом може бути обумовлений трьома молекулярними механізмами: звуженням судин, пригніченням ангіогенезу і індукцією апоптозу. Всі вони можуть бути задіяними у всіх стадіях лікування: ранній (зміна кольору поверхні гемангіом), проміжної (припинення росту гемангіоми) і пізньої (регресія пухлини). Апоптоз не завжди призводить до повного регресу гемангіоми і після припинення лікування пропранололом її зростання може відновитися. Лікування повинно тривати до завершення проліферативної фази гемангіоми. Для вироблення протоколу оптимального дозування кожного хворого потрібні подальші дослідження.

Проф. Ю. А. Поля, проф. С. С. Постніков, канд. Мед. Наук А. А. Мильников, канд. Мед. Наук Р. В. Гарбузов, А. Г. Нарбутів. Нові можливості в лікуванні інфантильних гемангіом з допомогою пропранололу // Практична медицина. 8 (64) грудень 2012 г. / тому 1

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7],