Амілоїдоз та ураження нирок - Причини та патогенез

Основою тканинних відкладень амілоїду є амілоїдні фібрили – особливі білкові структури діаметром 5-10 нм та довжиною до 800 нм, що складаються з 2 або більше паралельних філаментів. Білкові субодиниці амілоїдних фібрил характеризуються специфічною просторовою орієнтацією молекули – перехресно-P-складчастою конформацією. Саме це визначає тинкторіальні та оптичні властивості, властиві амілоїду. Найбільш специфічною з них є властивість подвійного заломлення променя під час мікроскопії препаратів, забарвлених конго червоним у поляризованому світлі, що дає яблучно-зелене світіння. Виявлення цієї властивості є основою для діагностики амілоїдозу.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Патогенез амілоїдозу

Незважаючи на різницю у типах амілоїдного білка, механізми утворення амілоїдозу подібні. Основною умовою розвитку захворювання є наявність певної, часто підвищеної кількості амілоїдогенного попередника. Поява або збільшення амілоїдогенності може бути зумовлене молекулярною гетерогенністю білків-попередників (варіантні транстиретини, легкі ланцюги з амінокислотними замінами, різні ізотипи білка SAA) і, як наслідок, циркуляцією варіантів білка зі збільшеною загальною гідрофобністю молекули та порушеним співвідношенням поверхневих молекулярних зарядів, що призводить до нестабільності молекули білка та сприяє його агрегації в амілоїдну фібрилу. Ці механізми особливо чітко проявляються у білках, функція яких включає необхідність фізіологічної зміни конформації. Таким чином, майже всі аполіпопротеїни, вторинна структура яких утворюється під час транслокації холестерину через стінку судини, беруть участь у патогенезі різних форм амілоїдозу.

На останній стадії амілоїдогенезу амілоїдний білок взаємодіє з білками плазми крові та тканинними глікозаміногліканами. У цьому випадку до амілоїдних відкладень належать Р-компонент амілоїду сироватки крові, гепарансульфати та дерматансульфати інтерстиціального глікокаліксу. Окрім структурних особливостей, важливі також фізико-хімічні властивості міжклітинного матриксу, в якому зібрана амілоїдна фібрила (наприклад, низький pH ниркового інтерстицію може сприяти агрегації негативно заряджених білків). У практиці експериментального амілоїдозу добре відома здатність суспензії амілоїдних мас, отриманих з тканин тварин, уражених амілоїдом, провокувати його при введенні здоровим тваринам (речовина, що прискорює акселювання амілоїдів). Здатність амілоїду передавати відома і в клінічній практиці - у пацієнтів з ATTR-амілоїдозом: незважаючи на припинення циркуляції патологічного транстиретину після трансплантації здорової печінки, маса амілоїдних відкладень у серці продовжує збільшуватися через захоплення нормального, незміненого транстиретину. Своєрідною формою інфекційного амілоїдозу є ураження мозку при пріонних захворюваннях. Багато форм амілоїдозу об'єднує те, що вони виникають у похилому та старечому віці (AL, ATTR, AIAPP, AApoAl, AFib, ALys, AANF, Abeta); це вказує на наявність механізмів вікової еволюції структури низки білків у бік підвищеної амілоїдогенності та дозволяє розглядати амілоїдоз як одну з моделей старіння організму.

Характеристика основних типів амілоїдозу

β-складена конфігурація фібрили пов'язана з резистентністю амілоїду до протеолітичних ферментів міжклітинного матриксу, що зумовлює його значне накопичення з прогресуючим руйнуванням ураженого органу та втратою його функції. Незважаючи на гетерогенність амілоїдних фібрил (глікопротеїнів), серед амілоїдогенних факторів провідна роль відводиться конформаційній лабільності білків-попередників амілоїду, специфічних для кожного типу амілоїдозу, вміст яких у фібрилі сягає 80%.

Серед інших амілоїдних білків особливе значення має так званий Р-компонент амілоїду. Він є похідним білка гострої фази, що синтезується печінкою та структурно подібний до С-реактивного білка. Здатність пригнічувати клітинну адгезію пояснює участь Р-білка амілоїду в обмеженні запальної реакції та блокуванні аутоімунітету. У складі амілоїду Р-компонент захищає фібрили від ферментативного руйнування макрофагами амілоїдокластів. Залежно від основного білка, що входить до складу амілоїдних фібрил, розрізняють кілька типів амілоїдозу.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

АА амілоїдоз

До цієї групи належить реактивний (вторинний) амілоїдоз; його найчастішими причинами є ревматоїдний артрит (30-50%), хронічні гнійно-деструктивні захворювання (остеомієліт, бронхоектазія), запальні захворювання кишечника (виразковий коліт, хвороба Крона), туберкульоз, пухлини (найчастіше лімфогранулематоз і рак нирки). До АА амілоїдозу також належить амілоїдоз при кріопіринопатіях (наприклад, при синдромі Макла-Уеллса - сімейна періодична лихоманка в поєднанні з глухотою та кропив'янкою), періодична хвороба.

Періодична хвороба (сімейна середземноморська лихоманка) – захворювання з аутосомно-рецесивним типом успадкування, яке зустрічається у жителів Середземномор'я: євреїв, вірмен, рідше арабів, турків, а також жителів Греції, Італії та узбережжя Північної Африки. Характеризується рецидивуючими нападами асептичного серозиту (перитоніту, плевриту, синовіту), що проявляється болем у животі, грудях, суглобах у поєднанні з лихоманкою та у 20-40% випадків призводить до розвитку амілоїдозу. Припущення про спадкову природу періодичної хвороби ґрунтувалося на етнічному характері ураження, сімейному характері захворювання та початку захворювання в дитячому віці. Генетична концепція захворювання була підтверджена в 1997 році, коли на короткому плечі 16-ї хромосоми було ідентифіковано ген MEFV (середземноморська лихоманка). Ген MEFV, що експресується переважно нейтрофілами, кодує синтез білка пірину (маренострину). Згідно з сучасними уявленнями, пірин є основним регулятором запальної реакції нейтрофілів. Відомо понад 20 мутацій гена пірину, пов'язаних з розвитком періодичного захворювання. Ці мутації призводять до синтезу дефектного білка і, зрештою, до порушення контролю запалення нейтрофілами, підтримуючи їхній постійний прозапальний потенціал.

Зв'язок між спадковим хронічним запальним захворюванням та ускладнюючим його амілоїдозом АА призвів до гіпотези про генетичну схильність до амілоїдозу при періодичному захворюванні. Концепція спадкової природи амілоїдозу при цьому захворюванні існувала протягом тривалого часу, незважаючи на те, що їй суперечив той самий тип ультраструктури амілоїду (білок АА), що й при вторинному амілоїдозі, що дозволило класифікувати амілоїдоз при періодичному захворюванні як реактивний, що розвивається внаслідок рецидивуючого асептичного запалення. Лише відкриття гена SAA на 11-й хромосомі та ідентифікація його мутацій дозволили спростувати гіпотезу про єдину генетичну природу періодичного захворювання та амілоїдозу та визнати вторинний характер останнього.

АА-амілоїд утворюється з сироваткового білка-попередника SAA – білка гострої фази, який зазвичай синтезується гепатоцитами, нейтрофілами та фібробластами в слідових кількостях. Його концентрація значно зростає під впливом інтерлейкінів-1 та -6, TNF-α у відповідь на запалення, ріст пухлини. Збільшення вмісту SAA в крові відіграє основну роль у патогенезі АА-амілоїдозу.

Однак, високої концентрації SAA недостатньо для розвитку амілоїдозу – білок-попередник також повинен бути амілоїдогенним. Генотип людини кодує 4 білки SAA, з яких лише SAA1 та SAA2 є білками гострої фази. Розвиток амілоїдозу у людини пов'язаний з відкладенням SAA1; відомо 5 ізотипів SAA1, з яких найвища амілоїдогенність приписується 1a/a- та 18-ізотипам. Заключна стадія амілоїдогенезу – утворення амілоїдних фібрил з білка-попередника відбувається при неповному розщепленні протеазами, пов'язаними з поверхневою мембраною моноцитів-макрофагів. Подальша агрегація білка AA в амілоїдні фібрили також відбувається на поверхні макрофагів під активуючим впливом мембранних ферментів. Стабілізація амілоїдної фібрили та різке зниження розчинності цього макромолекулярного комплексу значною мірою зумовлені додаванням Р-компонента та взаємодією з інтерстиціальними полісахаридами.

При амілоїдозі АА амілоїд виявляється в різних органах: нирках, печінці, селезінці, надниркових залозах, шлунково-кишковому тракті. Однак клінічна картина та прогноз визначаються ураженням нирок.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

АЛ-амілоїдоз

АЛ-амілоїдоз включає первинний (ідіопатичний) амілоїдоз та амілоїдоз, пов'язаний з мієломною хворобою, при якій він розвивається у 7-10% пацієнтів. Згідно з сучасними уявленнями, первинний АЛ-амілоїдоз та мієломна хвороба (як пов'язані з амілоїдозом, так і не поєднані з ним) розглядаються в рамках єдиної B-лімфоцитарної дискразії - проліферації аномального клону плазматичних клітин або B-клітин у кістковому мозку з надмірною продукцією моноклонального імуноглобуліну з амілоїдогенністю. Білком-попередником при АЛ-амілоїдозі вважаються моноклональні легкі ланцюги імуноглобулінів, від назви яких походить абревіатура L, причому при первинному амілоїдозі легкі ланцюги А-типу зустрічаються в 3 рази частіше, ніж К-типу, на відміну від мієломної хвороби, яка характеризується переважанням легких ланцюгів К-типу. В утворенні АЛ-амілоїду велике значення має порушення протеолізу легких ланцюгів з утворенням поліпептидних фрагментів, здатних до агрегації.

AL-амілоїдоз – це генералізований процес з переважним ураженням серця, нирок, шлунково-кишкового тракту, нервової системи та шкіри.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

ATTR-амілоїдоз

Амілоїдоз ATTR включає сімейну амілоїдну полінейропатію, що успадковується за аутосомно-домінантним типом, та системний старечий амілоїдоз. Білком-попередником у цій формі амілоїдозу є транстиретин, компонент молекули преальбуміну, що синтезується печінкою та діє як транспортний білок тироксину.

Встановлено, що спадковий ATTR-амілоїдоз виникає внаслідок мутації в гені, що кодує транстиретин, що призводить до заміщення амінокислот у молекулі TTR. Існує кілька типів спадкової амілоїдної нейропатії: португальська, шведська, японська та інші. У найпоширенішому сімейному варіанті (португальському) метіонін замінений на валін у положенні 30 від N-кінця молекули транстиретину, що підвищує амілоїдогенність білка-попередника та полегшує його полімеризацію в амілоїдні фібрили. Відомо кілька варіантів транстиретину, що пояснює різноманітність клінічних форм спадкової нейропатії.

Клінічно це захворювання характеризується прогресуючою периферичною та вегетативною нейропатією, яка поєднується з ураженням серця, нирок та інших органів різного ступеня.

Системний старечий амілоїдоз розвивається після 70 років в результаті вікових конформаційних змін нормального транстиретину, що, очевидно, посилює його амілоїдогенність. Органами-мішенями старечого амілоїдозу є серце, судини головного мозку та аорта.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Інші форми амілоїдозу

До сімейних форм амілоїдозу також належать рідкісніші AGel, AFib, ALys, при яких мутантні форми гельсоліну, фібриногену та лізоциму відповідно мають амілоїдогенність.

При цих формах амілоїдозу спостерігається переважне ураження нирок, проте гельсоліновий амілоїдоз характеризується поєднанням нефропатії з ретикулярною дистрофією рогівки та периферичною нейропатією (переважно уражаються черепні нерви).

Наразі відомо понад 20 амілоїдогенних білків-попередників і, відповідно, клінічних форм амілоїдозу. Так, AR-амілоїд є морфологічною основою хвороби Альцгеймера, AIAPP-амілоїд – діабету 2 типу, проте для цих форм амілоїдозу ураження нирок зазвичай не має значного клінічного значення.

AR ₂ M-амілоїдоз (пов'язаний з хронічним гемодіалізом) має велике значення в нефрологічній практиці. Білок-попередник при цій формі амілоїдозу, бета ₂ -мікроглобулін, зазвичай присутній у крові, сечі, спинномозковій та синовіальній рідинах. При нормальній функції нирок його концентрація в крові становить 1-2 мг/л. Цей білок фільтрується в клубочках нирок і метаболізується після реабсорбції в проксимальних канальцях. У пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю концентрація бета ₂ -мікроглобуліну в крові зростає, корелюючи з вмістом креатиніну, але досягає своїх максимальних значень (у 20-70 разів вище норми) після кількох років регулярного гемодіалізу. Оскільки бета ₂ -мікроглобулін не видаляється під час процедури, існують передумови для розвитку амілоїдозу після 7 років лікування і більше. У пацієнтів старше 60 років діалізний амілоїдоз розвивається швидше. Окрім високої концентрації білка-попередника, значну роль у патогенезі діалізного амілоїдозу відіграють і інші фактори. Амілоїдогенність бета _-2- мікроглобуліну зростає при неповному протеолізі, пов'язаному з дією цитокінів (інтерлейкінів-1 та -6, TNF-a), продукція яких моноцитами стимулюється компонентами діалізату та діалізної мембрани. Було виявлено, що бета- ₂ -мікроглобулін має високу колагензв'язуючу активність, яка зростає зі збільшенням його концентрації в крові. Крім того, показано спорідненість бета _-2 -мікроглобуліну до хрящових глікозаміногліканів, що може пояснити переважне відкладення амілоїдних фібрил у суглобових тканинах. При цьому типі амілоїдозу відзначається пошкодження кісток та періартикулярних тканин, рідше - судин.

Класифікація амілоїдозу

Донедавна загальноприйнята класифікація амілоїдозу базувалася на наявності захворювання, яке його спричинило. Після того, як було доведено, що гетерогенність амілоїду зумовлена різноманітністю білків-попередників сироватки крові та існує зв'язок між клінічними формами захворювання та типом цих білків, була створена класифікація амілоїдозу на основі біохімічного типу білка-попередника.

Амілоїдний білок	Білок-попередник	Клінічна форма амілоїдозу
АА	Білок SAA	Вторинний амілоїдоз при хронічних запальних захворюваннях, включаючи періодичну хворобу та синдром Макла-Уеллса
АЛ	Лямбда, k-легкі ланцюги імуноглобулінів	Амілоїдоз при плазмоклітинних дискразіях - ідіопатичний, при мієломі та макроглобулінемії Вальденстрема
ATTR	Транстиретин	Сімейні форми полінейропатичного, кардіопатичного та інших амілоїдозів, системний старечий амілоїдоз
Абета2М	Бета -2 -мікроглобулін	Амілоїдоз при діалізі
AGel	Гельсолін	Фінська сімейна амілоїдна полінейропатія
AApoAI	Аполіпопротеїн ШІ	Амілоїдна полінейропатія (тип III, за ван Алленом, 1956)
Фібриляція передсердь (ФП)	Фібриноген	Амілоїдна нефропатія
Абета	Бета-протеїн	Хвороба Альцгеймера, синдром Дауна, спадкова церебральна кровотеча з амілоїдозом (Голландія)
APrpscr	Пріоновий білок	Хвороба Крейтцфельдта-Якоба, хвороба Герцмана-Штрауслера-Шайнкера
ААН	Передсердний натрійуретичний фактор	Ізольований амілоїдоз передсердь
AIAPP	Амілін	Ізольований амілоїдоз острівців Лангерганса при діабеті 2 типу, інсуліномі
ACal	Прокальцитонін	При медулярному раку щитоподібної залози
ACys	Цистатин С	Спадкова церебральна кровотеча з амілоїдозом (Ісландія)

Згідно із сучасною класифікацією, всі типи амілоїдозу позначаються абревіатурою, в якій перша літера А означає «амілоїдоз», а наступні літери – це скорочені назви основних фібрилярних білків амілоїду: А – амілоїдний білок А, L – легкі ланцюги імуноглобулінів, TTR – транстиретин, P2M – бета2-мікроглобулін тощо. З клінічної точки зору доцільно розрізняти системну, або генералізовану, та локальну форми амілоїдозу. Серед системних форм основними вважаються AA, AL, ATTR та Abeta ₂ M-амілоїдоз.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]