Анемія Фанконі: причини, симптоми, діагностика, лікування

Анемію Фанконі вперше описав у 1927 році швейцарський педіатр Гвідо Фанконі, який повідомив про трьох братів з панцитопенією та фізичними дефектами. Термін «анемія Фанконі» був запропонований Негелі у 1931 році для опису поєднання сімейної анемії Фанконі та вроджених фізичних дефектів. Сьогодні діагноз анемії Фанконі не вимагає наявності вроджених вад розвитку або анемії Фанконі як такої. Анемія Фанконі — це рідкісне аутосомно-рецесивне захворювання з частотою 1 на 360 000 народжень, зі співвідношенням 1,1:1 на користь хлопчиків.

На сьогоднішній день відомо понад 1200 випадків анемії Фанконі, і їх кількість швидко зростає в результаті впровадження лабораторних методів діагностики, що дозволяють встановити діагноз захворювання у братів і сестер пацієнта з анемією Фанконі ще до прояву апластичної анемії, а також у пацієнтів з характерними вадами розвитку, але без гематологічних аномалій.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Причини анемії Фанконі

Анемія Фанконі – це аутосомно-рецесивне захворювання зі змінною пенетрантністю та генетичною гетерогенністю. Гетерозиготне носійство зустрічається з частотою 1:300. Каріотипування лімфоцитів та фібробластів пацієнтів з анемією Фанконі виявляє хромосомні аномалії у великому відсотку випадків. Вважається, що дефектні гени, відповідальні за зниження репаративних властивостей організму, розташовані в хромосомах 22 та 20.

[ 5 ], [ 6 ]

Патогенез анемії Фанконі

У кістковому мозку виявляються зниження клітинності, пригнічення всіх кровотворних зародків (еритроїдного, мієлоїдного, мегакаріоцитарного), проліферація жирової тканини. Дефект кровотворення при анемії Фанконі локалізується на рівні стовбурової клітини. Гемопоетичні клітини мають збільшений час дозрівання. Тривалість життя еритроцитів у дітей з анемією Фанконі значно скорочена (в 2,5-3 рази).

Симптоми анемії Фанконі

Середній вік при діагностиці анемії Фанконі становить 7,9 років для хлопчиків і 9 років для дівчаток, причому 75% випадків анемії Фанконі діагностуються у віці від 3 до 14 років. Занепокоєння щодо анемії Фанконі жодним чином не повинно обмежуватися віком: вік при діагностиці значно варіюється: від народження до 48 років та від народження до 32 років для жінок і чоловіків відповідно.

Класичним виглядом пацієнта з анемією Фанконі є низький зріст, мікроцефалія, мікрофтальмія, темний відтінок шкіри («постійна засмага»), ділянки гіпер- та гіпопігментації шкіри та слизових оболонок, а також деформовані перші пальці. При анемії Фанконі різні органи та системи уражаються вродженими вадами та аномаліями розвитку в нерівній мірі. Близько 6% пацієнтів взагалі не мають аномалій. Такі випадки раніше були описані в літературі під назвою анемія Естрена-Дамешека - на честь авторів, які в 1947 році описали 2 сім'ї з конституційною гіпопластичною анемією без вад розвитку. Діагноз анемії Фанконі повинен бути підтверджений тестами на гіперчутливість хромосом, особливо тому, що аномалії розвитку можуть бути спільними для анемії Фанконі та інших спадкових апластичних анемій, таких як вроджена дискератоза. Тяжкість вад розвитку може сильно відрізнятися навіть в межах однієї сім'ї: відомо багато випадків анемії Фанконі серед братів і сестер, один з яких не мав вад розвитку, а інший - так.

Лабораторні ознаки анемії Фанконі

Трилінійна аплазія є найтиповішим проявом анемії Фанконі, але спостереження за спочатку гематологічно інтактними гомозиготами показали, що тромбоцито- або лейкопенія часто передує розвитку панцитопенії. Перші гематологічні порушення при анемії Фанконі регулярно виявляються після респіраторних вірусних інфекцій, вакцинації, а іноді й гепатиту, що типово для ідіопатичних апластичних анемій. Навіть у преанемічній фазі анемія Фанконі характеризується вираженим макроцитозом, що супроводжується значним підвищенням рівня фетального гемоглобіну. Пункція кісткового мозку зазвичай збіднена гемопоетичними клітинними елементами, переважають лімфоцити, виявляються плазматичні клітини, тучні клітини та стромальні елементи – клінічна картина, яку неможливо відрізнити від ідіопатичної апластичної анемії. Аспірати кісткового мозку часто виявляють дисмієлопоез та дизеритропоез, зокрема мегалобластоїдизм, що спонукало Фанконі назвати цю анемію «перніціоподібною». Біопсії кісткового мозку на ранніх стадіях захворювання виявляють гіперцелюлярні ділянки активного залишкового гемопоезу, які зникають у міру прогресування захворювання.

Одним із фундаментальних явищ, характерних для клітин крові пацієнтів з анемією Фанконі, є їхня схильність до утворення специфічних хромосомних аномалій – розривів, сестринських обмінів, ендоредуплікацій під час культивування клітин in vitro. Інкубація ФГА-стимульованих лімфоцитів пацієнтів з анемією Фанконі з біфункціональними алкілувальними агентами, що викликають зшивання ДНК між гуанідиновими основами, розташованими як на одному, так і на двох комплементарних ланцюгах – азотистим іпритом, препаратами платини, мітоміцином і особливо діепоксибутаном – різко збільшує кількість аберацій. Це явище, яке називається кластогенним ефектом, лежить в основі сучасної діагностики та диференціальної діагностики анемії Фанконі, оскільки спонтанні аберації можуть бути як відсутніми у пацієнтів з анемією Фанконі, так і присутніми у пацієнтів з іншими синдромами, зокрема із синдромом Неймегена. Під впливом біфункціональних алкілувальних агентів клітинний цикл уповільнюється: клітини пацієнтів з анемією Фанконі зупиняються у фазі G2 мітотичного циклу, що послужило основою для розробки ще одного діагностичного тесту на анемію Фанконі з використанням методу проточної флуориметрії.

Вік першої появи анемії Фанконі в одній родині часто збігається, але він також може суттєво відрізнятися, зокрема у однояйцевих близнюків. У минулому, за відсутності специфічного лікування (андрогенів або трансплантації кісткового мозку) та лише за переливання крові, захворювання неухильно прогресувало: 80% пацієнтів помирали від ускладнень панцитопенії протягом 2 років після встановлення діагнозу апластичної анемії, і майже всі пацієнти помирали через 4 роки. Слід зазначити, що було зареєстровано кілька випадків спонтанного покращення та навіть повного відновлення гематологічних показників.

Другими за поширеністю гематологічними проявами анемії Фанконі є гострий лейкоз та мієлодиспластичні синдроми. Приблизно у 10% пацієнтів з анемією Фанконі, клінічні випадки яких описані в літературі, згодом розвинувся гострий лейкоз. У всіх випадках, за винятком 2, лейкоз був мієлоїдним. Є навіть випадки діагностики анемії Фанконі у пацієнта із залишковою цитопенією через багато років після успішної хіміотерапії ГМЛ. Частота мієлодиспластичних синдромів дещо нижча – близько 5%, і лише у 1/5 цих пацієнтів простежилася подальша еволюція МДС в ГМЛ, а кілька пацієнтів з МДС жили понад 10 років. Згідно з дослідженнями Міжнародного реєстру анемії Фанконі, ризик розвитку ГМЛ або МДС у пацієнтів з анемією Фанконі становить 52% до 40 років. Часто виявляються каріотипні аномалії (моносомія 7, трисомія 21, делеція 1), що дозволяє класифікувати ГМЛ та МДС у пацієнтів з анемією Фанконі як вторинні. Цікаво, що хоча ризик розвитку МДС/ГМЛ у пацієнтів з хромосомними аномаліями приблизно в 10 разів вищий, ніж без них, наявність хромосомних аберацій не обов'язково означає розвиток МДС. Клони, що несуть аномалії, можуть спонтанно зникати або замінювати один одного.

Окрім гематологічних відхилень, пацієнти з анемією Фанконі схильні до розвитку пухлин. Ризик розвитку злоякісних пухлин у пацієнтів з анемією Фанконі становить 10%, з яких 5% – пухлини печінки та 5% – інші пухлини. Пухлини рідше зустрічаються у дітей – середній вік, у якому діагностують пухлини печінки, становить 16 років, а для інших пухлин – 23 роки. Пухлини печінки (гепатоцелюлярна карцинома, гепатома, аденома тощо), а також пеліоз («кров’яні озера») частіше зустрічаються у чоловіків (співвідношення 1,6:1), а застосування андрогенів збільшує ризик їх виникнення. Водночас позапечінкові пухлини частіше зустрічаються у жінок (співвідношення 3:1), навіть після виключення пухлин гінекологічної сфери. Найпоширенішими формами раку при анемії Фанконі є плоскоклітинний рак язика та рак стравоходу, які становлять понад 30% усіх позапечінкових пухлин при анемії Фанконі; інші пухлини зустрічаються у 5-7 разів рідше.

Лікування анемії Фанконі

Як уже зазначалося, симптоматичне лікування апластичної анемії при анемії Фанконі не здатне радикально змінити прогноз захворювання. Першою та єдиною на сьогодні групою препаратів, здатних покращити короткостроковий та середньостроковий прогноз при анемії Фанконі, є андрогени. Їх вперше успішно застосували для лікування анемії Фанконі Шахіді та Даймонд у 1959 році. На Заході найпопулярнішим андрогеном з відносно прийнятними побічними ефектами є оксиметолон (доза 2-5 мг/кг), в Україні досі використовується метандростенолон (доза 0,2-0,4 мг/кг). При лікуванні андрогенами гематологічна відповідь різної якості досягається приблизно у 50% пацієнтів. Ефект андрогенів проявляється через 1-2 місяці, потім спостерігається підвищення рівня лейкоцитів, і в останню чергу збільшується кількість тромбоцитів, причому часто потрібно 6-12 місяців для досягнення плато у відповіді тромбоцитів. При припиненні прийому андрогенів захворювання рецидивує майже у всіх пацієнтів; Відсутність рецидиву панцитопенії після припинення прийому андрогенів описана лише у невеликої кількості пацієнтів і, як правило, пов'язана з початком статевого дозрівання. Саме тому після досягнення максимального гематологічного покращення дозу андрогенів слід обережно знижувати, не скасовуючи її повністю. Застосування андрогенів значно збільшує тривалість життя у пацієнтів, які відповіли на лікування: медіана тривалості життя становить 9 років після встановлення діагнозу проти 2,5 років відповідно для тих пацієнтів, для яких лікування андрогенами було неефективним. Раніше, щоб запобігти передчасному закриттю зон росту, преднізолон призначали в дозі 5-10 мг через день разом з андрогенами; однак глюкокортикостероїди не мають самостійного значення в лікуванні анемії Фанконі.

Наразі єдиним методом остаточного лікування гематологічного синдрому при анемії Фанконі є алогенна трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин (ТГСК). Загалом у світі було проведено понад 250 трансплантацій гемопоетичних клітин при анемії Фанконі.

Проблема лікування лейкемії та мієлодиспластичних синдромів у пацієнтів з анемією Фанконі є особливо складною, оскільки підвищена чутливість тканин цих пацієнтів до багатьох хіміотерапевтичних засобів та знижений резерв кісткового мозку призводять до розвитку тяжкої вісцеральної та гематологічної токсичності. На сьогоднішній день переважна більшість із понад 100 пацієнтів з анемією Фанконі з лейкемією та мієлодиспластичними синдромами померли. Як правило, смерть настає протягом 2 місяців після встановлення діагнозу лейкемії, хоча випадки діагностики анемії Фанконі через багато років після успішного лікування гострого лейкозу свідчать принаймні про теоретичну можливість успішної хіміотерапії. Більш оптимістичний прогноз у пацієнтів з ГМЛ та МДС, які перенесли алогенну трансплантацію гемопоетичних стволових клітин без попередньої хіміотерапії.

Який прогноз при анемії Фанконі?

Без успішної трансплантації кісткового мозку анемія Фанконі має серйозний прогноз. Пацієнти страждають частіше та помирають не від анемії, а від опортуністичних інфекцій, спричинених нейтропенією та імунодефіцитом, або від підвищеної кровотечі внаслідок тромбоцитопенії. Діти з анемією Фанконі мають підвищений ризик розвитку нелімфоїдного лейкозу (5-10%).