Анемія Фанконі: причини, симптоми, діагностика, лікування

Анемія Фанконі була вперше описана в 1927 р швейцарським педіатром Гвідо Фанконі, який повідомив про 3 братів з панцитопенией і фізичними вадами. Термін «анемія Фанконі» був запропонований Негелі в 1931 р для позначення комбінації сімейної анемії Фанконі і вроджених фізичних вад. Сьогодні для встановлення діагнозу анемії Фанконі не обов'язкова наявність ні вад розвитку, ні анемії Фанконі як такої. Анемія Фанконі - рідкісне аутосомно-рецесивне захворювання, її частота становить 1 на 360 000 народжених дітей із співвідношенням 1,1: 1 на користь хлопчиків.

До теперішнього часу відомо про більш ніж 1200 випадках анемії Фанконі і їх кількість швидко збільшується в результаті впровадження методів лабораторної діагностики, що дозволяють встановити діагноз захворювання у сіблінгов хворого анемією Фанконі ще до маніфестації апластичної анемії, а також у хворих з характерними вадами розвитку, але без гематологічних аномалій.

[1], [2], [3], [4]

Причини анемії Фанконі

Анемія Фанконі - аутосомно-рецесивне захворювання з варіабельною пенетрантністю і генетичною гетерогенністю. Гетерозиготне носійство зустрічається з частотою 1: 300. При каріотипування лімфоцитів і фібробластів хворих на анемію Фанконі виявляють у великому відсотку випадків хромосомні аномалії. Вважається, що дефектні гени, відповідальні за зниження репаративних властивостей організму, розташовані в 22-й і 20-й хромосомах.

[5], [6]

Патогенез анемії Фанконі

У кістковому мозку виявляють знижену клітинної, пригнічення всіх паростків кровотворення (еритроїдного, мієлоїдного, мегакариоцитарного), розростання жирової тканини. Дефект гемопоезу при анемії Фанконі локалізована на рівні стовбурової клітини. Кровотворні клітини мають підвищену час дозрівання. Тривалість життя еритроцитів дітей з анемією Фанконі істотно знижена (в 2,5-3 рази).

Симптоми анемії Фанконі

Середній вік встановлення діагнозу анемії Фанконі становить 7,9 років серед хлопчиків і 9 - серед дівчаток, причому 75% випадків анемії Фанконі діагностують в період з 3 до 14 років. Настороженість щодо анемії Фанконі ні в якому разі не повинна обмежуватися віковими рамками: варіації віку пацієнтів, в якому встановлювався діагноз, надзвичайно широкі - від народження до 48 років і від народження до 32 років для осіб жіночої та чоловічої статі відповідно.

Класичний вигляд хворого анемією Фанконі - низький зріст, мікроцефалія, микрофтальмия, смаглявий відтінок шкіри ( «постійний загар»), ділянки гіпер- і гіпопігментація шкіри і слизових оболонок і потворні I пальці рук. При анемії Фанконі різні органи і системи уражаються вродженими вадами і аномаліями розвитку в нерівній ступеня. Близько 6% хворих взагалі не мають ніяких аномалій. Раніше такі випадки описувалися в літературі під назвою анемії Естра-Дамешека - по імені авторів, які в 1947 р описали 2 сім'ї з конституціональної гипопластической анемією без вад розвитку. Діагноз анемії Фанконі повинен бути обов'язково підтверджений тестами на гіперчутливість хромосом, тим більше що аномалії розвитку можуть бути загальними для анемії Фанконі і інших спадкових апластичні анемій, наприклад, вродженого дискератоза. Виразність вад розвитку може сильно варіювати навіть в межах однієї сім'ї: відомо безліч випадків анемії Фанконі серед сіблінгов, у одного з яких не було вад розвитку, а в іншого були.

Лабораторні ознаки анемії Фанконі

Трёхростковая аплазія виступає найбільш типовою маніфестацією анемії Фанконі, однак спостереження за Ініціальний гематологічно інтактними гомозиготами показали, що найчастіше тромбоціто- або лейкопенія передують розвитку панцитопенії. Перші гематологічні аномалії при анемії Фанконі закономірно виявляють після респіраторних вірусних інфекцій, щеплень, іноді гепатитів - так, як це характерно і для идиопатических апластичні анемій. Для анемії Фанконі навіть в доанеміческую фазу типовий виражений макроцитоз, що супроводжується значним підвищенням рівня фетального гемоглобіну. Пунктат кісткового мозку, як правило, збіднений кровотворними клітинними елементами, переважають лімфоцити, зустрічаються плазматичні, огрядні клітини і стромальні елементи - клінічна картина, неотличимая від ідіопатичної апластичної анемії. Найчастіше в аспіраті кісткового мозку виявляють дісміелопоез і дізерітропоез, зокрема, мегалобластоідность, завдяки якій Фанконі назвав цю анемію «перніціозіформной». В біоптатах кісткового мозку на ранніх стадіях захворювання виявляються гіперклеточние ділянки активного резидуального гемопоезу, які зникають у міру прогресування захворювання.

Один з фундаментальних феноменів, характерних для клітин крові хворих на анемію Фанконі, - це їх схильність до формування специфічних хромосомних аномалій - розривів, сестринських обмінів, ендоредуплікацій при культивуванні клітин in vitro. Інкубація ФГА-стимульованих лімфоцитів хворих на анемію Фанконі з біфункціонального алкилирующими агентами, які викликають зшивання ДНК між гуанідинового підставами, розташованими як на одній, так і на двох комплементарних ланцюгах - нітроген-мустардом, препаратами платини, мітоміцином і особливо діепоксібутаном - різко збільшує кількість аберацій. Цей феномен, який отримав назву кластогенного ефекту, лежить в основі сучасної діагностики та диференціальної діагностики анемії Фанконі, оскільки спонтанні аберації можуть як бути відсутнім у хворих на анемію Фанконі, так і бути присутнім у хворих з іншими синдромами, зокрема з синдромом Ніймеген. Під впливом біфункціональних алкилірующих агентів відбувається уповільнення клітинного циклу: клітини хворих на анемію Фанконі зупиняються в G2 фазі мітотичного циклу, що послужило підставою для розробки ще одного діагностичного тесту для анемії Фанконі за допомогою методу проточної флюоріметре.

Вік першої появи анемії Фанконі в одній родині часто конкордант, але може і істотно варіювати, в тому числі і у однояйцевих близнюків. У минулому при відсутності специфічного лікування (андрогени або трансплантація кісткового мозку) і проведенні тільки гемотрансфузій захворювання неухильно прогресувало: 80% хворих вмирали від ускладнень панцитопении протягом 2 років після встановлення діагнозу апластичної анемії і практично всі хворі вмирали через 4 роки. Необхідно згадати, що зафіксовано кілька випадків спонтанного поліпшення і навіть повного відновлення гематологічних показників.

Другими за частотою розвитку гематологічної презентацією анемії Фанконі виступають гострі лейкози і мієлодиспластичні синдроми. Приблизно у 10% хворих на анемію Фанконі, клінічні випадки яких описані в літературі, згодом розвинувся гострий лейкоз. У всіх випадках, за винятком 2, лейкози були мієлоїднимі. Описано навіть випадки встановлення діагнозу анемії Фанконі у пацієнта з резидуальной цитопенії через багато років після успішної хіміотерапії ГМЛ. Трохи нижче частота розвитку мієлодиспластичні синдромів - близько 5%, причому тільки у 1/5 з цих хворих простежено подальша еволюція МДС в ГМЛ і кілька хворих з МДС прожили понад 10 років. Згідно з дослідженнями Міжнародного регістра анемії Фанконі ризик розвитку ГМЛ або МДС у хворих на анемію Фанконі дорівнює 52% до 40 років. Найчастіше виявляють каріотіпіческіе аномалії (моносомія 7, трисомії 21, делецию 1), які дозволяють кваліфікувати ГМЛ і МДС у хворих на анемію Фанконі як вторинні. Цікаво, що, хоча ризик розвитку МДС / ГМЛ у хворих з хромосомними аномаліями приблизно в 10 разів вище, ніж без таких, наявність хромосомних аберацій не означає обов'язкового розвитку МДС. Клони, що несуть аномалії, можуть спонтанно зникати або змінювати один одного.

Крім гематологічних аномалій для хворих на анемію Фанконі характерна схильність до розвитку пухлин. Ризик розвитку злоякісних пухлин у хворих на анемію Фанконі становить 10%, з них 5% припадає на частку пухлин печінки і 5% - на інші пухлини. Пухлини рідше зустрічаються у дітей - середній вік діагностики пухлин печінки становить 16 років, а інших пухлин - 23 роки. Пухлини печінки (гепатоцелюлярна карцинома, гепатома, аденома та ін.), А також пеліоз ( «кров'яні озерця») зустрічаються частіше у чоловіків (співвідношення 1,6: 1), причому застосування андрогенів збільшує ризик їх виникнення. У той же час позапечінкових пухлини частіше зустрічаються у жінок (співвідношення 3: 1) навіть після виключення пухлин гінекологічної сфери. Найчастіші форми раку при анемії Фанконі - чешуйчато клітинної карциноми язика і рак стравоходу, на які припадає понад 30% всіх позапечінкових пухлин при анемії Фанконі, інші пухлини зустрічаються в 5-7 разів рідше.

Лікування анемії Фанконі

Як вже було зазначено, симптоматичне лікування апластичної анемії при анемії Фанконі не здатна докорінно змінити прогноз захворювання. Першою і єдиною на сьогоднішній день групою препаратів, що дозволяють поліпшити коротко- і середньостроковий прогноз при анемії Фанконі, є андрогени. Вперше вони з успіхом були застосовані для лікування анемії Фанконі Shahidi і Diamond в 1959 р На Заході найпопулярнішим андрогеном з відносно прийнятними побічними ефектами є оксиметалона (доза 2-5 мг / кг), в Україні як і раніше використовують метандростенолон (доза 0, 2-0,4 мг / кг). При лікуванні андрогенами гематологічний відповідь різної якості досягається приблизно у 50% хворих. Ефект від андрогенів проявляється через 1-2 міс, потім відбувається підйом рівня лейкоцитів, а в останню чергу збільшується число тромбоцитів, причому для досягнення плато відповіді тромбоцитів нерідко потрібно 6-12 міс. При скасування андрогенів практично у всіх пацієнтів відбувається рецидив захворювання, відсутність рецидиву панцитопении після скасування андрогенів описано лише у невеликого числа хворих і, як правило, було пов'язано з настанням пубертата. Саме тому після досягнення максимуму гематологічного поліпшення дозу андрогенів слід обережно знижувати, що не скасовуючи її зовсім. Застосування андрогенів значимо збільшує тривалість життя у відповіли на лікування пацієнтів: медіана тривалості життя становить 9 років після встановлення діагнозу проти 2,5 років відповідно для тих пацієнтів, у яких лікування андрогенами не було ефективним. Раніше в цілях запобігання несвоєчасного закриття зон росту спільно з андрогенами призначали преднізолон в дозі 5-10 мг через день, проте самостійного значення в лікуванні анемії Фанконі глюкокортикостероїди не мають.

На даний момент єдиним методом остаточного вилікування гематологічного синдрому при анемії Фанконі служить алогенна трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин (ТГСК). Всього в світі проведено більше 250 трансплантацій гемопоетичних клітин з приводу анемії Фанконі.

Особливу складність представляє проблема лікування лейкемій і мієлодиспластичні синдромів у хворих на анемію Фанконі, оскільки підвищена чутливість тканин цих хворих до багатьох хіміотерапевтичних агентам і знижений кістковомозковою резерв привертають до розвитку важкої вісцеральної і гематологічної токсичності. До теперішнього часу переважна більшість з понад 100 хворих на анемію Фанконі на лейкемії та мієлодиспластичний синдромами загинуло. Як правило, смерть настає протягом 2 міс після встановлення діагнозу лейкемії, хоча випадки діагностики анемії Фанконі через багато років після успішного лікування гострого лейкозу говорять принаймні про теоретичну можливість успішної хіміотерапії. Більш оптимістичний прогноз у хворих ГМЛ і МДС, яким була проведена алогенна ТГСК без попередньої хіміотерапії.

Який прогноз має анемія Фанконі?

Без успішної трасплантації кісткового мозку анемія Фанконі має серйозний прогноз. При цьому хворі більше страждають і частіше гинуть немає від анемії, а від опортуністичних інфекцій через нейтропенії і дефекту імунітету або підвищеної кровоточивості через тромбоцитопенії. Діти з анемією Фанконі мають підвищений ризик розвитку нелімфоідних лейкемії (5-10%).