Антибіотики при пієлонефриті

Антибіотики при пієлонефриті повинні володіти високими бактерицидними властивостями, широким спектром дії, мінімальної нефротоксичністю і виділятися з сечею у високих концентраціях.

Використовують наступні ліки:

• антибіотики;
• нітратофурійський;
• нефторірованние хінолони (похідні налідиксової і піпемідіевой кислоти);
• похідні 8-оксихіноліну;
• сульфаніламіди;
• рослинні уроантисептики.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Антибіотики, що застосовуються при лікуванні пієлонефриту

Основою антибактеріального лікування є антибіотики, і серед них група бета-лактамів: амінопеніцилінів (ампіцилін, амоксицилін) характеризуються дуже високою природною активністю щодо кишкової палички, протея, ентерококів. Основним їх недоліком є схильність дії ферментів - бета-лактамаз, що виробляються багатьма клінічно значущими збудниками. В даний час амінопеніцилінів не рекомендовані для лікування пієлонефриту (за винятком пієлонефриту вагітних) через високого рівня резистентних штамів Е. Coli (понад 30%) до цих антибіотиків, тому препаратами вибору при емпіричної терапії є захищені пеніциліни (амоксицилін + клавуланат, ампіцилін + сульбактам), високоактивні щодо як грамнегативних бактерій, які продукують бета-лактамази, так і по відношенню до грампозитивних мікроорганізмів, включаючи пеніціллінорезістентние золотисті і коагулазонегатів ні стафілококи. Рівень резистентності штамів кишкової палички до захищених пеніцилінів не високий. Призначають амоксицилін + клавуланат всередину по 625 мг 3 рази на добу або парентерально по 1,2 г 3 рази на добу протягом 7-10 днів.

«Флемоклав Солютаб»  - інноваційна лікарська форма амоксициліну з клавулановою кислотою. Препарат відноситься до групи інгібіторзащіщённьгх амінопснініллінон і володіє доведеною ефективністю при інфекціях нирок і нижніх сечостатевих шляхів. Дозволений до застосування у дітей з 3 міс і вагітних.

Пігулка «Солютаб» формується з мікросфер, захисна оболонка яких охороняє вміст від дії шлункового соку і розчиняється тільки при лужному значенні рН. Тобто у верхніх відділах тонкого кишечника. Це забезпечує препарату «Флемоклав Солютаб» найбільш повне всмоктування активних компонентів в порівнянні з аналогами. При цьому вплив клавулановоїкислоти на мікрофлору кишечника залишається мінімальним. Достовірне зменшення частоти небажаних лікарських реакцій (особливо діареї) при застосуванні «Флемоклава Солютаб» у дітей і дорослих підтверджено клінічними дослідженнями.

Форма випуску препарату «Флемоклав Солютаб» (діспергіруемие таблетки) забезпечує зручність прийому: таблетку можна прийняти цілком або розчинити у воді, приготувати сироп або суспензію з приємним фруктовим смаком.

При ускладнених формах пієлонефриту і підозрі на інфекцію, викликану  синьогнійної палички  (Pseudomonas aeruginosa), можуть використовуватися  карбоксіпеніцілліни  (карбеніцилін, тикарцилін) і уреїдопеніциліни (піперацилін, азлоцилін). Однак слід враховувати високий рівень вторинної резистентності даного збудника до цих препаратів. Антісінегнойнимі пеніциліни не рекомендується застосовувати в якості монотерапії, так як можливий швидкий розвиток стійкості мікроорганізмів в процесі лікування, тому використовують комбінації цих препаратів з інгібіторами бета-лактамаз (тикарциллин + клавуланова кислота, піперацилін + тазобактам) або в поєднанні з аміноглікозидами або фторхінолонами. Препарати призначаються при ускладнених формах пієлонефриту, важких госпітальних інфекціях сечовидільної системи.

Поряд з пеніцилінами широко застосовують і інші бета-лактами, в першу чергу  цефалоспорини, які накопичуються в паренхімі нирки та сечі в високих концентраціях і володіють помірною нефротоксичність. Цефалоспорини займають в даний час перше місце серед усіх антимікробних засобів по частоті застосування у стаціонарних хворих.

Залежно від спектра антимікробної дії і ступеня стійкості до бета-лактамаз цефалоспорини підрозділяються на чотири покоління. Цефалоспорини 1-го покоління (цефазолін та ін.) Через обмежену спектра активності (переважно коки, включаючи пеніціллінорезістентние Staphylococcus aureus) при гострому пієлонефриті не застосовуються. Більш широким спектром активності, що включає кишкову паличку і ряд інших ентеробактерій, характеризуються цефалоспорини 2-го покоління (цефуроксим і ін.). Вони використовуються в амбулаторній практиці для лікування неускладнених форм пієлонефриту. Найчастіше дію цих препаратів ширше, ніж препаратів 1-го покоління (цефазолін, цефалексин, цефрадін і ін.). При ускладнених інфекціях використовують цефалоспорини 3-го покоління як для прийому всередину (цефіксим, цефтибутен і ін.), Так і для парентерального введення (цефотаксим, цефтриаксон та ін.). Для останнього характерні більш тривалий період напіввиведення і наявність двох шляхів виведення - з сечею і жовчю. Серед цефалоспоринів 3-го покоління деякі препарати (цефтазидим, цефоперазон і інгібіторзащіщённий цефалоспорин цефоперазон + сульбактам) активні проти синьогнійної палички. Цефалоспорини 4-го покоління (цефепім), зберігаючи властивості препаратів 3-го покоління щодо грамнегативних ентеробактерій і Pseudomonas aeruginosa, більш активні щодо грампозитивних коків.

При лікуванні ускладнених форм пієлонефриту, серйозних внутрішньолікарняних інфекціях застосовують  аміноглікозиди  (гентаміцин, нетилмицин, тобраміцин, амікацин), які мають потужну бактерицидну дію на фамотріцательние бактерії, в тому числі на синьогнійну паличку, будучи при них засобами вибору. У важких випадках їх комбінують з пеніцилінами, цефалоспоринами. Особливістю фармакокінетики аміноглікозидів є їх погане всмоктування в шлунково-кишковому тракті, тому їх вводять парентерально. Препарати виводяться нирками в незмінному вигляді, при нирковій недостатності необхідна корекція дози. Основними недоліками всіх аміноглікозидів є виражена ототоксичность і нефротоксичність. Частота зниження слуху досягає 8%, ураження нирок (неолігуріческая ниркова недостатність; як правило, оборотна) - 17%, що диктує необхідність контролювати рівень калію, сечовини, креатиніну сироватки крові під час лікування. У зв'язку з доведеною залежністю вираженості небажаних реакцій від рівня концентрації препаратів в крові запропоновано введення повної добової дози препаратів одноразово; при такому ж режимі дозування зменшується ризик нефротоксичної дії.

Факторами ризику розвитку нефротоксичності при застосуванні аміноглікозидів є:

• старий вік;
• повторне застосування препарату з інтервалом менше року;
• хронічна терапія діуретиками;
• поєднане застосування з цефалоспоринами в високих дозах.

В останні роки препаратами вибору в лікуванні пієлонефриту як в амбулаторних умовах, так і в стаціонарі, вважаються  фторхінолони 1-го покоління  (офлоксацин, пефлоксацин, ципрофлоксацин), які активні щодо більшості збудників інфекції сечостатевої системи і мають низьку токсичність, тривалим періодом напіввиведення, що дає можливість прийому 1-2 рази на добу; добре переносяться хворими, створюють високі концентрації в сечі, крові і тканини нирки, можуть застосовуватися всередину і парентеральний (виняток норфлоксацин: застосовується тільки перорально).

Препарати  нового (2-го) покоління фторхінолонів  (запропоновані для застосування після 1990 року): левофлоксацин, ломефлоксацин, спарфлоксацин, моксифлоксацин - виявляють істотно більш високу активність по відношенню до грампозитивних бактерій (насамперед пневмококів), при цьому за активністю щодо грамнегативних бактерій не поступаються раннім (виняток становить синьогнійна паличка).

[7], [8], [9], [10], [11]

Ципрофлоксацин при пієлонефриті

Найбільш високою активністю проти P. Aeruginosa має ципрофлоксацин.

Ципрофлоксацин ( «Ципринол») - системний фторхінолон з широким спектром антимікробної дії. Виявляє бактерицидну дію на більшість грамнегативних і на деякі фамположітельние мікроорганізми. До ципрофлоксацину in vitro помірно чутливі деякі внутрішньоклітинні збудники.

[12], [13], [14], [15],

Дозування

Таблетки приймаються цілком з невеликою кількістю рідини. Для внутрішньовенного введення найкраще застосовувати коротку інфузію (60 хв).

При важких ускладнених інфекціях і в залежності від збудника (наприклад, при інфекції, викликаної P. Aeruginosa) добову дозу можна збільшити до 750 мг 3 рази при прийомі всередину або до 400 мг 3 рази внутрішньовенно.

[16], [17], [18], [19], [20], [21]

Показання

• Бактеріальні інфекції сечовивідних і нижніх відділів дихальних шляхів, вуха, горла і носа, кісток і суглобів, шкіри, м'яких тканин, статевих органів.
• Профілактика інфекцій при хірургічних втручаннях, зокрема, в урології, гастроентерології (в комбінації з метронідазолом) і ортопедичної хірургії.
• Бактеріальна діарея.
• Абдомінальні і гепатобіліарні інфекції.
• Важкі системні інфекції.

Протипоказання

• Підвищена чутливість до препарату або інших хінолонів.
• Вагітність і годування груддю.
• Не рекомендується застосування ципрофлоксацину у дітей і підлітків в період зростання.

[22], [23], [24], [25], [26], [27]

Упаковка

10 таблеток по 250 мг, 500 мг або 750 мг; розчин для інфузій (конц.) 100 мг в 10 мл № 5 (амп.); розчин для інфузій 200 мг в 100 мл № 1 (фл.).

У більшості випадків при пієлонефриті фторхінолони застосовуються всередину, при важких формах, генералізації інфекції - парентеральний (можлива «ступінчаста» терапія).

Емпірична антибактеріальна терапія пієлонефриту

Пієлонефрит гострий або загострення хронічного (легкого і середнього ступеня тяжкості) - поза стаціонару (амбулаторні хворі)

Препарати вибору	Альтернативні препарати
Амоксицилін + клавуланова кислота всередину по 375 -625 мг 3 рази на добу Левофлоксацин всередину по 250 мг 1 раз на добу Ломефлоксацин всередину по 400 мг 1 раз на добу Норфлоксацин всередину по 400 мг 2 рази на добу Офлоксацин всередину по 200 мг 2 рази на добу Пефлоксацин всередину по 400 мг 2 рази на добу Ципрофлоксацин всередину по 250 мг 2 рази на добу	Ко-тримоксазол всередину по 480 мг 2 рази на добу після їжі Цефиксим всередину по 400 мг 1 раз на добу Цефтибутен всередину по 400 мг 1 раз на добу Цефуроксим всередину по 250 мг 2 рази на добу

Пієлонефрит (важкі і ускладнені форми) - стаціонар

Амоксицилін + клавуланова кислота внутрішньовенно по 1,2 г 3 рази на добу, всередину по 625 мг 3 рази на добу Левофлоксацин внутрішньовенно по 500 мг 1 раз на добу, всередину по 500 мг 1 раз на добу Офлоксацин внутрішньовенно по 200 мг 2 рази на добу, всередину по 200 мг 2 рази на добу або Пефлоксацин внутрішньовенно по 400 мг 2 рази на добу, всередину по 400 мг 2 рази на добу або Ципрофлоксацин внутрішньовенно по 200 мг 2 рази на добу, всередину по 250 мг 2 рази на добу

Гентаміцин внутрішньовенно або внутрішньом'язово по 80 мг 3 рази на добу [3-4 мг / (кгхсут)], або Тикарцилін + клавуланова кислота внутрішньовенно по 3,2 г 3-4 рази на добу або Имипенем + ціластін внутрішньом'язово по 500 мг 2 рази на добу або Цефотаксим внутрішньовенно або внутрішньом'язово по 1-2 г 2-3 рази на добу або Цефтазидим внутрішньовенно або внутрішньом'язово по 1-2 г 2-3 рази на добу або Цефтриаксон внутрішньовенно або внутрішньом'язово по 1-2 г 1 раз на добу Цефоперазон внутрішньовенно по 2 г 2-3 рази на добу

Період напіввиведення у різних фторхінолонів коливається від 3-4 год (норфлоксацин) до 18 год (пефлоксацин).

При порушенні функції нирок найбільш значно подовжується період напіввиведення офлоксацину і ломефлоксацина. При тяжкій нирковій недостатності необхідна корекція доз всіх фторхінолонів, при порушенні функції печінки - пефлоксацина.

При гемодіалізі фторхінолони віддаляються в невеликих кількостях (офлоксацин - 10-30%, решта - менше 10%).

При призначенні ципрофлоксацину, норфлоксацину і пефлоксацина спільно з препаратами, олужнюють сечу (інгібітори карбоангідрази, цитрати, натрію бікарбонат), збільшується ризик кристалурії та нефротоксичних ефектів.

До можливих, але дуже рідкісним (0,01-0,001%) небажаним реакціям можна віднести запальні реакції з боку сухожиль (пов'язані з порушенням синтезу пептидоглікану в структурі сухожиль), тендиніти і тендовагініти (частіше ахіллового сухожилля, рідше плечового суглоба), в зв'язку з ніж рекомендується з обережністю застосовувати у літніх хворих, що знаходяться на гормональної терапії. У хворих на цукровий діабет можливий розвиток гіпо- або гіперглікемії.

Фторхінолони Дозволені у вагітних і дітей до 16 років через ризик хондротоксічності. Допускається призначення фторхінолонів дітям за життєвими показаннями (важкі інфекції, викликані полірезистентними штамами бактерій).

У лікуванні особливо важких ускладнених форм пієлонефриту препаратами резерву, що володіють надшироким спектром дії і стійкістю до дії більшості бета-лактамаз, є карбапенеми (іміпенем + циластатин, меропенем). Показаннями до застосування карбапенемів є:

• генералізація інфекції;
• бактериемия;
• сепсис;
• полімікробна інфекція (поєднання грамнегативних аеробних і анаеробних мікроорганізмів);
• присутність атипової флори;
• неефективність раніше застосовувалися антибіотиків, в тому числі бета-лактамних.

Клінічна ефективність карбапенемов становить 98-100%. Карбапенеми є засобом вибору для лікування інфекцій, викликаних резистентними штамами мікроорганізмів, насамперед Klebsiella spp. Або Е. Coli, які продукують бета-лактамази розширеного спектру, а також хромосомні бета-лактамази класу С (Enterobacter spp. Та ін.), які найбільш поширені в відділеннях інтенсивної терапії і трансплантації органів. В якості альтернативи для ерадикації ентеробактерій, що продукують бета-лактамази розширеного спектру, можливе використання захищених бета-лактамів (тикарциллин + клавуланова кислота, піперацилін + тазобактам) або цефепіму (оптимально при встановленій до них чутливості). Слід пам'ятати, що карбапенеми не активні щодо метіціллінрезістентних стафілококів, а також атипових збудників - хламідій і мікоплазм.

Поряд з антибіотиками в лікуванні пієлонефриту використовують і інші протимікробні засоби, які вводять в схеми тривалої терапії після відміни антибіотиків, іноді призначають в комбінації з ними, частіше для профілактики загострень хронічного пієлонефриту. До них відносять:

• Нітрофуріан (нітрофураноїн, фуразидин);
• 8-оксихіноліну (нітроксолін);
• налидиксовую і піпемідіевую кислоту;
• комбіновані протимікробні препарати (ко-тримоксазол).

Істотний вплив на протимікробну активність деяких препаратів може надати рН сечі. Збільшення активності в кислому середовищі (рН <5,5) відзначено у аминопенициллинов, нитрофуранов, оксихінолінів, налидиксовой кислоти, в лужному середовищі - у аміноглікозидів, Цефал-лоспорінов, напівсинтетичних пеніцилінів (карбеніцилін), сульфаніламідів, макролідів (еритроміцин, кліндаміцин).

При наявності хронічної ниркової недостатності у звичайній дозі можна призначати антибіотики, які піддаються метаболізму в печінці: азитроміцин, доксициклін, пефлоксацин, хлорамфенікол, цефаклор, цефоперазон, еритроміцин. Не рекомендується призначати аміноглікозиди, тетрацикліни, нітрофурани, ко-тримоксазол. Слід мати на увазі, що нефротоксичність різних препаратів зростає в умовах використання діуретиків та при нирковій недостатності.

[28], [29]

Критерії ефективності антибіотиків при пієлонефриті

[30], [31], [32], [33]

Ранні критерії (48-72 год)

Позитивна клінічна динаміка:

• зниження лихоманки;
• зменшення проявів інтоксикації;
• поліпшення загального самопочуття;
• нормалізація функціонального стану нирок;
• стерильність сечі через 3-4 дні лікування.

[34], [35], [36], [37], [38]

Пізні критерії (14-30 днів)

Стійка позитивна клінічна динаміка:

• відсутність рецидивів лихоманки;
• відсутність ознобом протягом 2 тижнів після закінчення антибактеріальної терапії;
• негативні результати бактеріологічного дослідження сечі на 3-7-й день після закінчення антибактеріальної терапії.

Остаточні критерії (1-3 міс)

Відсутність повітряних інфекцій сечовивідних шляхів протягом 12 тижнів після закінчення антибактеріального лікування пієлонефриту.

[39], [40], [41], [42], [43], [44]