Антифосфоліпідний синдром: лікування

У світовій літературі описані наступні основні напрямки медикаментозного лікування антифосфоліпідного синдрому:

• глюкокортикоїди в поєднанні з антикоагулянтами і антиагрегантами;
• призначення глюкокортикоїдів спільно з ацетилсаліциловою кислотою;
• корекція системи гемостазу антикоагулянтами і антиагрегантами;
• монотерапія ацетилсаліциловою кислотою;
• монотерапія гепарином натрію;
• високі дози внутрішньовенних імуноглобулінів.

За даними одних дослідників, використання преднізолону спільно з ацетилсаліциловою кислотою покращує результат вагітності у хворих з антифосфоліпідним синдромом. Інші автори вказують на велику кількість ускладнень від глюкокортикоїдної терапії - стероїдні виразки, гестаційний цукровий діабет, остеопороз і т.д. Необхідно відзначити, що зазначені вище побічні ефекти спостерігають при використанні високих доз преднізолону - до 60 мг / сут.

У дослідженні, проведеному F. Cowchock (1992), була показана ефективність терапії низькими дозами ацетилсаліцилової кислоти в поєднанні в одній групі з гепарином натрію, в іншій групі з преднізолоном (40 мг / добу). Відсоток народження життєздатних дітей був приблизно однаковим - близько 75%, але в групі, що приймала преднізолон, було відзначено більше ускладнень.

Встановлено, що терапія антикоагулянтами і антиагрегантами спільно (гепарин натрію в дозі 10 000 МО / добу + ацетилсаліцилова кислота в дозі 75 мг / добу) більш ефективна, ніж монотерапія ацетилсаліциловою кислотою, - 71 і 42% народжень життєздатних дітей відповідно.

Без проведення терапії народження життєздатних дітей спостерігають лише в 6% випадків.

В останні роки зарубіжними авторами зроблені спроби поділу хворих з антифосфоліпідним синдромом на групи на підставі анамнестичних даних з подальшим призначенням схем лікування.

Так, у жінок з класичним антифосфоліпідним синдромом з тромбозами в анамнезі обов'язково призначення гепаринотерапии з ранніх строків вагітності (з моменту візуалізації плідного яйця) під контролем коагуляційних тестів, а також ацетилсаліцилової кислоти (81-100 мг / добу), комбінованого препарату, що містить кальцій і колекальциферол.

При наявності в анамнезі прееклампсії на додаток до антикоагулянтної, антиагрегантної терапії використовують внутрішньовенні імуноглобуліни в дозі 400 мг / кг протягом 5 днів кожного місяця (метод в нашій країні не застосовують).

При втраті плода без судинних тромбозів в анамнезі використовують антикоагулянтну і антиагрегантну терапію в низьких, що підтримують дозах (ацетилсаліцилова кислота до 100 мг / сут, гепарин натрію в дозі 10 000 МО / добу, низькомолекулярні гепарини в профілактичних дозах).

Циркуляція АКС навіть у високих титрах без тромбозів в анамнезі та невиношування вагітності не вимагає медикаментозної терапії, показано тільки спостереження.

Розроблено і застосовується схема ведення хворих з антифосфоліпідним синдромом.

• Терапія глюкокортикоїдами в низьких дозах - 5-15 мг / добу в перерахунку на преднізолон.
• Корекція гемостазіологічних порушень антиагрегантами та антикоагулянтами.
• Профілактика плацентарної недостатності.
• Профілактика реактивації вірусної інфекції при носійстві вірусу простого герпесу II типу і цитомегаловірусу.
• Лікування плацентарної недостатності.
• Лікувальний плазмаферез за показаннями.

В даний час використання великих доз глюкокортикоїдів (40-60 мг / добу) визнано невиправданим у зв'язку з високим ризиком розвитку побічних ефектів. Ми застосовуємо глюкокортикоидную терапію в низьких і середніх дозах (5-15 мг в перерахунку на преднізолон) протягом всієї вагітності і 10-15 днів післяпологового періоду з наступною поступовою відміною.

Особливу увагу необхідно приділяти корекції гемостазіологічних судинно-тромбоцитарний, мікроциркуляторних порушень. При гіперфункції тромбоцитів найбільш патогенетично обгрунтовано застосування дипіридамолу (75-150 мг щодня). Препарат покращує матково-плацентарний і фетоплацентарних кровотік, рецидивує морфофункціональні порушення в плаценті. Крім того, дипіридамол є одним з небагатьох антиагрегантов, допустимих до використання на ранніх термінах вагітності. Контроль гемостазиологических показників проводимо 1 раз на 2 тижні, під час підбору терапії - за показаннями.

В якості альтернативи допустимо застосування ацетилсаліцилової кислоти (81-100 мг / добу).

У випадках, коли патологічна активність тромбоцитів поєднується з гіперкоагуляції в плазмовому ланці і появою маркерів внутрішньосудинного згортання крові, патогенетично обгрунтовано раннє застосування малих доз гепарину натрію (по 5000 ОД 2-3 рази на добу підшкірно). Тривалість гепаринотерапии визначає ступінь вираженості гемостазиологических порушень. Призначення малих доз ацетилсаліцилової кислоти (81-100 мг / добу) сприяє потенцированию дії гепарину, запобігає розвитку гіперкоагуляції. Застосування НМГ залишається одним з головних методів патогенетичного лікування антифосфоліпідного синдрому.

При застосуванні НМГ значно рідше розвивається таке грізне ускладнення, як гепарин тромбоцитопенія, пов'язана з імунною відповіддю на утворення комплексу гепарин-антігепаріновий фактор тромбоцитів.

Низькомолекулярні гепарини в меншій мірі сприяють остеопорозу навіть при тривалому використанні, що робить більш безпечним і обгрунтованим їх застосування під час вагітності.

З метою запобігання остеопорозу призначають препарати кальцію - 1500 мг / добу кальцію карбонату в поєднанні з колекальциферол.

Низькомолекулярні гепарини рідше, в порівнянні з гепарином натрію, викликають геморагічні ускладнення, і ці ускладнення менш небезпечні. Інфільтрація і болючість, гематоми, звичайні при ін'єкціях гепарину натрію, значно менш виражені при використанні НМГ, тому хворі переносять їх легше, що робить можливим тривале застосування препаратів.

На відміну від звичайного гепарину натрію низькомолекулярні гепарини, як правило, не стимулюють і не посилюють агрегацію тромбоцитів, а навпаки, послаблюють її, що робить кращим їх застосування з метою профілактики тромбозів.

Низькомолекулярні гепарини зберегли позитивні якості гепарину натрію. Вкрай важливо, що вони не проникають через плацентарний бар'єр і їх можна застосовувати для профілактики і лікування у вагітних без будь-яких негативних наслідків для плода та новонародженого.

Основні препарати, що використовуються в акушерській практиці, - еноксапарин натрію, далтепарин натрію, надропарин кальцію. У терапевтичних цілях виправдане застосування препаратів 2 рази на добу, так як період їх напіввиведення становить до 4 год, однак ефект препаратів зберігається до доби. Застосування НМГ в низьких дозах не вимагає такого суворого гемостазіологічного контролю, як при використанні гепарину натрію. Дози препаратів:

• еноксапарин натрій - профілактична доза 20-40 мг 1 раз на добу, лікувальна - 1 мг / кг маси (розподіл добової дози на 1 або 2 підшкірних введення);
• далтепарин натрій - по 2500-5000 МО 1-2 рази на добу або 50 МО / кг маси;
• надропарин кальцій - по 0,3-0,6 мл (2850-5700 ME) 1-2 рази надобу, лікувальна доза - 0,01 мл (95 МО) / кг 2 рази на суткі.Однако комплексна терапія глюкокортикоїдами, імуноглобулінами, антикоагулянтами і антиагрегантами не завжди приводить до бажаного результату через можливого розвитку непереносимості лікарських засобів, про недостатню ефективність використовуваних доз, а також внаслідок виникнення побічних ефектів. Крім того, існує категорія хворих, резистентних до лікарської терапії.

Плазмаферез має низку специфічних ефектів. Він сприяє детоксикації, корекції реологічних властивостей крові, імунокорекції, підвищення чутливості до ендогенних та медикаментозним речовин. Це створює передумови для його використання у хворих з антифосфоліпідним синдромом.

Застосування плазмаферезу поза вагітності дозволяє знизити активність аутоімунного процесу, нормалізувати гемостазиологические порушення перед періодом гестації, так як вагітність стає критичним моментом для перебігу антифосфоліпідного синдрому в зв'язку з розвитком у цих хворих гіперкоагуляції.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Показання до проведення плазмаферезу під час вагітності

• висока активність аутоімунного процесу;
• гиперкоагуляция як прояв хронічного синдрому ДВС, яка не відповідає терміну вагітності і не піддається корекції медикаментозними засобами;
• алергічні реакції на введення антикоагулянтів і антиагрегантів;
• активація бактеріально-вірусної інфекції (хориоамнионит) під час вагітності у відповідь на використовувані глюкокортикоїди;
• загострення хронічного гастриту і / або виразкової хвороби шлунка, дванадцятипалої кишки, що вимагає зниження доз глюкокортикоїдів або припинення імуносупресивної терапії.

Методика проведення плазмаферезу включає ексфузію за 1 сеанс 30% об'єму циркулюючої плазми, що становить 600-900 мл. Плазмозамещенія проводять колоїдними і кристалоїдними розчинами. Співвідношення обсягу видаляється плазми і об'єму плазмозамінних розчинів становить поза вагітності 1: 1, а під час вагітності 1: 1,2 з використанням 10% розчину альбуміну в кількості 100 мл. Плазмаферез став ефективним методом лікування хворих з антифосфоліпідним синдромом і може бути використаний в комплексі з іншими медикаментозними засобами.

У ряді випадків, особливо у вірусоносіїв, тривалий прийом глюкокортикоїдів може викликати хориоамнионит, що несприятливо позначається на перебігу вагітності і веде до інфікування плода. З метою профілактики активації хронічної інфекції використовують внутрішньовенне крапельне введення нормального людського імуноглобуліну в дозі 25 мл через день тричі в кожному триместрі вагітності або 10% розчину імуноглобуліну (γ-глобуліну) в дозі 5 г з інтервалом в 1-2 дня, на курс 2 введення .

Обстеження і медикаментозна підготовка хворих антифосфоліпідним синдромом повинні бути проведені до настання вагітності. Обстеження починають з збору анамнезу, звертаючи увагу на втрати вагітності на різних термінах гестації, розвиток гестозу, гіпотрофії плода, плацентарної недостатності, тромбозів різноманітної локалізації. Наступний етап - визначення наявності вовчакового антикоагулянту, АКС і гемостазіологічних контроль. При позитивній пробі на вовчаковий антикоагулянт і наявності АКС дослідження необхідно повторити з інтервалом в 6-8 тижні. Протягом цього часу слід провести обстеження і лікування інфекцій, що передаються статевим шляхом, а також комплексне обстеження, що включає гормональний профіль, ГСГ, УЗД, генетичне консультування. При повторних позитивних тестах на вовчаковий антикоагулянт і наявності змін в параметрах гемостазіограми лікування необхідно починати поза вагітності. Терапію слід підбирати індивідуально залежно від активності аутоімунного процесу, і вона включає антиагреганти, антикоагулянти, глюкокортикоїди, при необхідності лікувальний плазмаферез поза вагітності.

Показання до консультації інших фахівців

Хворих з тромбозами в анамнезі акушери-гінекологи ведуть спільно з судинними хірургами. При виникненні венозних тромбозів в післяпологовому періоді питання про заміну прямих антикоагулянтів (гепарин натрію) непрямими (антагоніст вітаміну К - варфарин) і тривалості антитромботического лікування вирішують спільно з судинним хірургом. У разі виникнення тромбозу мозкових судин, печінкової недостатності (тромбоз печінкових вен - синдром Бадда-Кіарі), тромбозу мезентеріальних судин (некроз кишечника, перитоніт), нефротичного синдрому, ниркової недостатності, тромбозу артерій сітківки необхідні консультації невропатолога, гепатолога, нефролога, хірурга, ревматолога , окуліста та ін.

Хірургічне лікування антифосфоліпідного синдрому

Необхідність в хірургічному лікуванні виникає при тромбозах під час вагітності та в післяпологовому періоді. Питання про необхідність хірургічного лікування, в тому числі про постановку кава-фільтра для профілактики тромбоемболії легеневої артерії, вирішують спільно з судинними хірургами.

Ведення вагітності

• З ранніх строків гестації проводять контроль за активністю аутоімунного процесу, що включає визначення вовчакового антикоагулянту, антифосфоліпідних антитіл, антикардіоліпінові антитіл, гемостазиологические контроль з індивідуальним підбором доз антикоагулянтних, антиагреганти і глюкокортикоїдних препаратів.
• При проведенні антикоагулянтної терапії в перші 3 тижні необхідний щотижневий клінічний аналіз крові з підрахунком кількості тромбоцитів для своєчасної діагностики тромбоцитопенії, в подальшому - не рідше 1 разу на 2 тижні.
• Ультразвукову фетометрію проводять для контролю темпів зростання і розвитку плоду, з 16 тижнів вагітності фетометрію проводять з 3 4-тижневим інтервалом для контролю темпів росту плода і кількості навколоплідних вод.
• У II триместрі вагітності проводять обстеження і лікування інфекцій, що передаються статевим шляхом, контролюють стан шийки матки.
• У II і III триместрах обстежують функції печінки і нирок: оцінка наявності протеїнурії, креатиніну, сечовини, ферментів - аланінамінотрансферази, аспартатамінотрансферази.
• Ультразвукову допплерометрию застосовують для своєчасної діагностики та лікування проявів плацентарної недостатності, а також для оцінки ефективності проведеної терапії.
• КТГ з 33-34-го тижня вагітності служить для оцінки стану плода та вибору термінів і методу розродження.
• У пологах необхідний ретельний кардіомоніторний контроль у зв'язку з хронічною внутрішньоутробною гіпоксією плода тій чи іншій мірі вираженості і можливістю розвитку гострої внутрішньоутробної гіпоксії плода на її тлі, а також з-за підвищеного ризику відшарування нормально розташованої плаценти.
• Здійснюють нагляд за станом породіль, так як саме в післяпологовому періоді зростає ризик тромбоемболічних ускладнень. Глюкокортикоїдну терапію продовжують протягом 2 тижнів після пологів з поступовою її скасуванням.
• Контроль системи гемостазу проводять безпосередньо перед пологами, під час пологів і на 3-5-у добу після пологів. При вираженій гіперкоагуляції необхідно призначення гепарину натрію 10-15 тис. ОД / добу п / к протягом 10 днів, ацетилсаліцилової кислоти до 100 мг / добу протягом 1 міс. У пацієнток, які отримують антиагреганти і антикоагулянти, лактацію пригнічують. При короткочасних змінах в системі гемостазу, піддаються медикаментозної терапії, годування грудьми може бути відстрочене на час лікування при збереженні лактації.

Навчання пацієнтки

Якщо у пацієнтки встановлений діагноз антифосфоліпідного синдрому, вона повинна бути проінформована про необхідність лікування під час вагітності та моніторингу за станом плода. При появі ознак венозного тромбозу судин ніг - почервоніння, набряку, хворобливості по ходу вен - потрібно терміново звернутися до лікаря.

Подальше ведення хворий

Хворим антифосфоліпідним синдромом з судинними тромбозами потрібен гемостазиологические контроль і спостереження судинного хірурга і ревматолога і після завершення вагітності. Питання про доцільність і тривалості терапії антикоагулянтами і антиагрегантами (включаючи ацетилсаліцилову кислоту і варфарин) вирішують індивідуально.