Антифосфоліпідний синдром - Лікування

У світовій літературі описані такі основні напрямки медикаментозного лікування антифосфоліпідного синдрому:

• глюкокортикоїди в поєднанні з антикоагулянтами та антиагрегантами;
• призначення глюкокортикоїдів разом з ацетилсаліциловою кислотою;
• корекція системи гемостазу за допомогою антикоагулянтів та антиагрегантів;
• монотерапія ацетилсаліциловою кислотою;
• монотерапія гепарином натрію;
• високі дози внутрішньовенних імуноглобулінів.

За даними деяких дослідників, застосування преднізолону разом з ацетилсаліциловою кислотою покращує результати вагітності у пацієнток з антифосфоліпідним синдромом. Інші автори вказують на велику кількість ускладнень від глюкокортикоїдної терапії – стероїдні виразки, гестаційний цукровий діабет, остеопороз тощо. Слід зазначити, що вищезазначені побічні ефекти спостерігаються при застосуванні високих доз преднізолону – до 60 мг/добу.

Дослідження, проведене Ф. Коучок (1992), продемонструвало ефективність терапії низькими дозами ацетилсаліцилової кислоти в поєднанні з гепарином натрію в одній групі та преднізолоном (40 мг/добу) в іншій групі. Відсоток народжених життєздатних дітей був приблизно однаковим – близько 75%, але в групі, яка приймала преднізолон, відзначалося більше ускладнень.

Встановлено, що терапія антикоагулянтами та антиагрегантами в комбінації (гепарин натрію в дозі 10 000 МО/добу + ацетилсаліцилова кислота в дозі 75 мг/добу) є ефективнішою за монотерапію ацетилсаліциловою кислотою – 71 та 42% життєздатних пологів відповідно.

Без терапії народження життєздатних дітей спостерігається лише у 6% випадків.

В останні роки зарубіжні автори намагаються розділити пацієнтів з антифосфоліпідним синдромом на групи на основі анамнестичних даних з подальшим призначенням схем лікування.

Таким чином, жінкам із класичним антифосфоліпідним синдромом з тромбозом в анамнезі необхідно призначати гепаринтерапію з ранніх термінів вагітності (з моменту візуалізації плодового яйця) під контролем коагуляційних тестів, а також ацетилсаліцилову кислоту (81–100 мг/добу), комбінований препарат, що містить кальцій та холекальциферол.

За наявності прееклампсії в анамнезі, крім антикоагулянтної та антитромбоцитарної терапії, застосовують внутрішньовенні імуноглобуліни в дозі 400 мг/кг протягом 5 днів щомісяця (у нашій країні цей метод не використовується).

У разі втрати плода без наявності в анамнезі судинного тромбозу застосовується антикоагулянтна та антиагрегантна терапія в низьких, підтримуючих дозах (ацетилсаліцилова кислота до 100 мг/добу, гепарин натрію в дозі 10 000 МО/добу, низькомолекулярні гепарини в профілактичних дозах).

Циркуляція ПХЗ навіть у високих титрах без тромбозу та викиднів в анамнезі не потребує медикаментозної терапії; показано лише спостереження.

Розроблено та застосовується схема ведення пацієнтів з антифосфоліпідним синдромом.

• Терапія низькими дозами глюкокортикоїдів – 5–15 мг/добу у перерахунку на преднізолон.
• Корекція порушень гемостазу антиагрегантами та антикоагулянтами.
• Профілактика плацентарної недостатності.
• Профілактика реактивації вірусної інфекції у носіїв вірусу простого герпесу II типу та цитомегаловірусу.
• Лікування плацентарної недостатності.
• Терапевтичний плазмаферез за показаннями.

Наразі застосування високих доз глюкокортикоїдів (40–60 мг/добу) вважається невиправданим через високий ризик побічних ефектів. Ми використовуємо глюкокортикоїдну терапію в низьких та середніх дозах (5–15 мг у перерахунку на преднізолон) протягом усієї вагітності та 10–15 днів післяпологового періоду з подальшим поступовим відміною.

Особливу увагу слід приділяти корекції гемостатичних судинно-тромбоцитарних, мікроциркуляторних порушень. При гіперфункції тромбоцитів найбільш патогенетично виправданим є застосування дипіридамолу (75-150 мг щодня). Препарат покращує матково-плацентарний та фетоплацентарний кровотік, рецидивує морфофункціональні порушення в плаценті. Крім того, дипіридамол є одним з небагатьох антиагрегантних засобів, дозволених до застосування на ранніх термінах вагітності. Моніторинг гемостатичних показників проводиться один раз на 2 тижні, під час підбору терапії – за показаннями.

Як альтернатива, прийнятним є використання ацетилсаліцилової кислоти (81–100 мг/день).

У випадках, коли патологічна активність тромбоцитів поєднується з гіперкоагуляцією в плазматичній ланці та появою маркерів внутрішньосудинного згортання крові, раннє застосування малих доз гепарину натрію (5000 ОД 2-3 рази на день підшкірно) є патогенетично виправданим. Тривалість гепаринової терапії визначає тяжкість порушень гемостазу. Введення малих доз ацетилсаліцилової кислоти (81-100 мг/добу) сприяє потенціюванню дії гепарину та запобігає розвитку гіперкоагуляції. Застосування низькомолекулярних гепаринів залишається одним з основних методів патогенетичного лікування антифосфоліпідного синдрому.

При застосуванні низькомолекулярних гепаринів значно рідше розвивається таке грізне ускладнення, як гепариніндукована тромбоцитопенія, пов'язана з імунною відповіддю на утворення комплексу гепарин-антигепариновий фактор тромбоцитів.

Низькомолекулярні гепарини рідше викликають остеопороз навіть при тривалому застосуванні, що робить їх використання під час вагітності безпечнішим та більш виправданим.

Для профілактики остеопорозу призначають препарати кальцію – 1500 мг/добу карбонату кальцію в поєднанні з холекальциферолом.

Низькомолекулярні гепарини рідше викликають геморагічні ускладнення, ніж натрієвий гепарин, і ці ускладнення менш небезпечні. Інфільтрація та біль, гематоми, поширені при ін'єкціях натрієвого гепарину, значно менш виражені при використанні низькомолекулярних гепаринів, тому пацієнти краще їх переносять, що робить можливим тривале застосування препаратів.

На відміну від звичайного натрієвого гепарину, низькомолекулярні гепарини, як правило, не стимулюють і не посилюють агрегацію тромбоцитів, а навпаки, послаблюють її, що робить їх використання кращим для профілактики тромбозів.

Низькомолекулярні гепарини зберегли позитивні властивості гепарину натрію. Надзвичайно важливо, що вони не проникають через плацентарний бар'єр і можуть використовуватися для профілактики та лікування у вагітних жінок без будь-яких негативних наслідків для плода та новонародженого.

Основними препаратами, що використовуються в акушерській практиці, є еноксапарин натрію, дальтепарин натрію та надропарин кальцію. З терапевтичною метою виправдано застосовувати препарати 2 рази на день, оскільки період їх напіввиведення становить до 4 годин, але дія препаратів триває до 24 годин. Застосування низькомолекулярних гепаринів у низьких дозах не вимагає такого суворого контролю гемостазу, як при застосуванні гепарину натрію. Дози препаратів:

• еноксапарин натрію – профілактична доза 20-40 мг один раз на добу, терапевтична – 1 мг/кг маси тіла (розподіл добової дози на 1 або 2 підшкірні ін’єкції);
• дальтепарин натрію – 2500–5000 МО 1–2 рази на день або 50 МО/кг маси тіла;
• надропарин кальцію – 0,3-0,6 мл (2850-5700 МО) 1-2 рази на день, терапевтична доза – 0,01 мл (95 МО)/кг 2 рази на день. Однак комбінована терапія з глюкокортикоїдами, імуноглобулінами, антикоагулянтами та антиагрегантами не завжди призводить до бажаного результату через можливий розвиток непереносимості препарату, недостатню ефективність використовуваних доз, а також через виникнення побічних ефектів. Крім того, існує категорія пацієнтів, резистентних до медикаментозної терапії.

Плазмаферез має низку специфічних ефектів. Він сприяє детоксикації, корекції реологічних властивостей крові, імунокорекції та підвищенню чутливості до ендогенних та лікарських речовин. Це створює передумови для його застосування у пацієнтів з антифосфоліпідним синдромом.

Застосування плазмаферезу поза вагітністю дозволяє знизити активність аутоімунного процесу, нормалізувати гемостатичні порушення до періоду гестації, оскільки вагітність стає критичним моментом для перебігу антифосфоліпідного синдрому через розвиток гіперкоагуляції у цих пацієнток.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Показання до плазмаферезу під час вагітності

• висока активність аутоімунного процесу;
• гіперкоагуляція як прояв хронічного синдрому дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові, що не відповідає терміну вагітності та не піддається корекції медикаментами;
• алергічні реакції на прийом антикоагулянтів та антиагрегантів;
• активація бактеріально-вірусної інфекції (хоріоамніоніту) під час вагітності у відповідь на застосовувані глюкокортикоїди;
• загострення хронічного гастриту та/або виразки шлунка, виразки дванадцятипалої кишки, що потребує зниження доз глюкокортикоїдів або припинення імуносупресивної терапії.

Методика плазмаферезу включає ексфузію 30% об'єму циркулюючої плазми за один сеанс, що становить 600–900 мл. Плазмозаміщення проводиться колоїдними та кристалоїдними розчинами. Співвідношення об'єму видаленої плазми до об'єму плазмозамінних розчинів становить 1:1 поза вагітністю та 1:1,2 під час вагітності, використовуючи 100 мл 10% розчину альбуміну. Плазмаферез став ефективним методом лікування пацієнтів з антифосфоліпідним синдромом і може використовуватися в поєднанні з іншими лікарськими засобами.

У деяких випадках, особливо у вірусоносіїв, тривале застосування глюкокортикоїдів може спричинити хоріоамніоніт, що негативно впливає на перебіг вагітності та призводить до інфікування плода. Для запобігання активації хронічної інфекції застосовують внутрішньовенне крапельне введення нормального людського імуноглобуліну в дозі 25 мл через день тричі в кожному триместрі вагітності або 10% розчин імуноглобуліну (γ-глобуліну) в дозі 5 г з інтервалами 1–2 дні, 2 введення на курс.

Обстеження та медикаментозна підготовка пацієнток з антифосфоліпідним синдромом повинні проводитися до вагітності. Обстеження починається зі збору анамнезу, звертаючи увагу на втрати вагітності на різних термінах гестації, розвиток гестозу, гіпотрофію плода, плацентарну недостатність, тромбози різної локалізації. Наступним етапом є визначення наявності вовчакового антикоагулянту, ЛАК та контроль гемостазу. У разі позитивного тесту на вовчаковий антикоагулянт та наявності ЛАК обстеження слід повторити з інтервалом 6-8 тижнів. Протягом цього часу слід провести обстеження та лікування інфекцій, що передаються статевим шляхом, а також комплексне обстеження, що включає гормональний профіль, ГСГ, УЗД, генетичне консультування. У разі повторних позитивних тестів на вовчаковий антикоагулянт та змін показників гемостазіограми лікування слід розпочати поза вагітністю. Терапія підбирається індивідуально залежно від активності аутоімунного процесу та включає антиагреганти, антикоагулянти, глюкокортикоїди, а за необхідності – терапевтичний плазмаферез поза вагітністю.

Показання для консультації з іншими спеціалістами

Акушери-гінекологи лікують пацієнтів з тромбозом в анамнезі разом із судинними хірургами. При виникненні венозного тромбозу в післяпологовому періоді питання про заміну прямих антикоагулянтів (гепарин натрію) на непрямі (антагоніст вітаміну К - варфарин) та тривалість антитромботичного лікування вирішується разом із судинним хірургом. При тромбозі судин головного мозку, печінковій недостатності (тромбоз печінкових вен - синдром Бадда-Кіарі), тромбозі брижових судин (кишковий некроз, перитоніт), нефротичному синдромі, нирковій недостатності, тромбозі артерій сітківки необхідні консультації невролога, гепатолога, нефролога, хірурга, ревматолога, офтальмолога тощо.

Хірургічне лікування антифосфоліпідного синдрому

Необхідність хірургічного лікування виникає у разі тромбозу під час вагітності та в післяпологовому періоді. Питання про необхідність хірургічного лікування, включаючи встановлення кава-фільтра для запобігання тромбоемболії легеневої артерії, вирішується спільно із судинними хірургами.

Ведення вагітності

• З ранніх термінів гестації проводиться моніторинг активності аутоімунного процесу, включаючи визначення вовчакового антикоагулянту, антифосфоліпідних антитіл, антикардіоліпінових антитіл, а також контроль гемостазу з індивідуальним підбором доз антикоагулянтних, антиагрегантних та глюкокортикоїдних препаратів.
• При проведенні антикоагулянтної терапії необхідний щотижневий клінічний аналіз крові з підрахунком тромбоцитів протягом перших 3 тижнів для своєчасної діагностики тромбоцитопенії, а потім не рідше одного разу на 2 тижні.
• Ультразвукова фетометрія проводиться для контролю темпів росту та розвитку плода; з 16 тижня вагітності фетометрію проводять з інтервалом у 3–4 тижні для контролю темпів росту плода та кількості навколоплідних вод.
• У другому триместрі вагітності проводиться обстеження та лікування інфекцій, що передаються статевим шляхом, а також контролюється стан шийки матки.
• У другому та третьому триместрах досліджуються функції печінки та нирок: оцінка наявності протеїнурії, рівня креатиніну, сечовини, ферментів – аланін-амінотрансферази, аспартатамінотрансферази.
• Ультразвукова доплерографія використовується для своєчасної діагностики та лікування проявів плацентарної недостатності, а також для оцінки ефективності проведеної терапії.
• КТГ з 33–34-го тижня вагітності використовується для оцінки стану плода та вибору термінів і способу розродження.
• Під час пологів необхідний ретельний кардіологічний моніторинг через хронічну внутрішньоутробну гіпоксію плода різного ступеня тяжкості та можливість розвитку гострої внутрішньоутробної гіпоксії плода на її тлі, а також через підвищений ризик відшарування нормально розташованої плаценти.
• Стан породіль контролюється, оскільки ризик тромбоемболічних ускладнень зростає в післяпологовому періоді. Глюкокортикоїдну терапію продовжують протягом 2 тижнів після пологів з поступовою відміною.
• Систему гемостазу контролюють безпосередньо перед пологами, під час пологів та на 3-5-й день після пологів. При тяжкій гіперкоагуляції необхідно призначити гепарин натрію 10–15 тис. ОД/добу підшкірно протягом 10 днів, ацетилсаліцилову кислоту до 100 мг/добу протягом 1 місяця. У пацієнток, які отримують антиагреганти та антикоагулянти, лактація пригнічується. При короткочасних змінах системи гемостазу, що реагують на медикаментозну терапію, грудне вигодовування можна відкласти на час лікування зі збереженням лактації.

Навчання пацієнтів

Якщо у пацієнтки діагностовано антифосфоліпідний синдром, її слід проінформувати про необхідність лікування під час вагітності та спостереження за станом плода. При появі ознак венозного тромбозу судин ніг – почервоніння, набряк, біль по ходу вен – слід негайно звернутися до лікаря.

Подальше ведення пацієнта

Пацієнткам з антифосфоліпідним синдромом із судинними тромбозами потрібен контроль гемостазу та спостереження у судинного хірурга та ревматолога навіть після закінчення вагітності. Питання про доцільність та тривалість терапії антикоагулянтами та антиагрегантами (включаючи ацетилсаліцилову кислоту та варфарин) вирішується індивідуально.