Атеросклероз: причини і фактори ризику

Ознака атеросклерозу - атеросклеротична бляшка, яка містить ліпіди (внутрішньоклітинний і позаклітинний холестерин і фосфоліпіди), запальні клітини (такі як макрофаги, Т-клітини), клітини гладеньких м'язів, сполучну тканину (наприклад, колаген, глікозаміноглікани, еластичні волокна), тромби і відкладення кальцію . Всі стадії атеросклерозу - від утворення і зростання бляшки до ускладнень - вважають запальним відповіддю на пошкодження. Вважають, що первинну роль грає пошкодження ендотелію.

Атеросклероз переважно зачіпає певні області артерій. Неламінарний, або турбулентний, кровотік (наприклад, в місцях розгалуження артеріального дерева) призводить до ендотеліальноі дисфункції і пригнічує ендотеліальне утворення оксиду азоту, потужного вазодилататора і протизапального фактора. Такий кровотік також стимулює ендотеліальні клітини до виробництва молекул адгезії, які залучають і пов'язують клітини запалення. Фактори ризику атеросклерозу (такі як дисліпідемія, цукровий діабет, куріння, артеріальна гіпертензія), окисні стресу фактори (наприклад, супероксидні радикали), ангіотензин II і системна інфекція також інгібують виділення оксиду азоту і стимулюють утворення молекул адгезії, прозапальних цитокінів, білків гемотаксіса і судинозвужувальних речовин; більш точні механізми невідомі. В результаті відбувається закріплення в ендотелії моноцитів і Т-клітин, переміщення цих клітин в субендотеліальне простір, ініціювання та закріплення місцевого судинного запальної відповіді. Моноцити в субендотеліі перетворюються в макрофаги. Ліпіди крові, особливо ліпопротеїни низької щільності (ЛПНЩ) та дуже низької щільності (ЛПДНЩ), також зв'язуються з ендотеліальними клітинами і окислюються в субендотеліальному просторі. Окислені ліпіди і перетворені макрофаги перетворюються в заповнені ліпідами пінисті клітини, що є типовим раннім атеросклеротичним зміною (так звані жирні смужки). Деградація мембран еритроцитів, яка відбувається внаслідок розриву vasa vasorum і крововиливів всередину бляшки, може бути важливим додатковим джерелом ліпідів в межах бляшок.

Макрофаги виділяють прозапальні цитокіни, що викликають міграцію гладком'язових клітин із середньої судинної оболонки, що далі приваблює і стимулює зростання макрофагів. Різні чинники стимулюють проліферацію клітин гладких м'язів і збільшують утворення щільного позаклітинного матриксу. В результаті утворюється субендотеліальними фіброзна бляшка з фіброзної покришкою, що складається з гладких клітин інтими, оточених сполучною тканиною і внутрішньоклітинними і позаклітинними ліпідами. Процес, подібний формування кісткової тканини, призводить до кальцифікації внугрі бляшки.

Атеросклеротичні бляшки можуть бути стабільними або нестабільними. Стабільні бляшки регресують, залишаються стабільними або повільно ростуть більш ніж кілька десятиліть, поки не викликають стенозирования або не стають перешкодою. Нестабільні бляшки схильні до безпосереднього ерозії, розтріскування або розриву, викликаючи гострий тромбоз, оклюзію і інфаркт значно раніше, ніж стеноз. Більшість клінічних подій буває результатом нестабільних бляшок, які не дають суттєвих змін на ангиограмме; таким чином, стабілізація атеросклеротичних бляшок може бути способом зменшення захворюваності та смертності.

Пружність фіброзної кришки і її стійкість до пошкодження залежать від рівноваги процесів утворення колагену і його розщеплення. Розрив бляшки відбувається в результаті секреції металлопротеаз, катепсинов і коллагеназ активованими макрофагами в бляшці. Ці ферменти лизируют фіброзну кришку, особливо по краях, викликаючи витончення капсули і в кінцевому рахунку розрив. Т-клітини в бляшці вносять свій внесок, секретуючи цитокіни. Останні інгібують в клітинах гладеньких м'язів синтез і відкладення колагену, який зазвичай зміцнює бляшку.

Після розриву бляшки її вміст потрапляє в циркулює кров і запускає процес утворення тромбу; макрофаги також стимулюють тромбоутворення внаслідок вироблення тканинного фактора, який сприяє утворенню тромбіну in vivo. В подальшому події можуть розвиватися за одним із п'яти сценаріїв:

• організація тромбу і його вбудовування в бляшку, що призводить до зміни структури її поверхні і швидкого зростання;
• швидке зростання тромбу до повної оклюзії кровоносної судини, що призводить до гострої ішемії відповідного органу;
• розвиток емболії тромбом або його частинами;
• заповнення бляшки кров'ю, збільшення її в розмірі з швидкою окклюзией судини;
• розвиток емболії вмістом бляшки (відмінним від тромботичних мас), що приводить до оклюзії більш дистальних судин.

Стабільність бляшки залежить від багатьох факторів, включаючи її складу (співвідношення вмісту ліпідів, запальних клітин, гладком'язових клітин, сполучної тканини і тромбу), напруга стінки (розтягнення покришки), величину, локацію ядра і розташування бляшки щодо лінійного потоку крові. Крововиливи всередину бляшки можуть відігравати важливу роль у перетворенні стабільної бляшки в нестабільну. У вінцевих артеріях нестабільні бляшки мають високий вміст макрофагів, велике ліпідне ядро і тонку фіброзну капсулу; вони звужують просвіт судини менш ніж на 50% і мають тенденцію розриватися раптово. Нестабільні бляшки в сонних артеріях мають той же склад, але зазвичай викликають проблеми через розвиток вираженого стенозу і оклюзії, без розриву. Атеросклеротичні бляшки низького ризику мають більш товсту капсулу і містять менше ліпідів; вони часто звужують просвіт судини більш ніж на 50% і призводять до розвитку стабільної стенокардії напруги.

Крім анатомічних особливостей самої бляшки, клінічні наслідки її розриву залежать від балансу прокоагулянтной і антикоагулянтної активності крові, а також від імовірності розвитку аритмії.

Інфекційна гіпотеза розвитку атеросклерозу була запропонована, щоб пояснити серологическую зв'язок між інфекціями (наприклад, викликаними Chlamydia pneumoniae, цитомегаловірусом) і ІХС. Передбачувані механізми включають непрямі ефекти хронічного запалення в системі кровотоку, утворення перехресних антитіл і запальну реакцію судинної стінки у відповідь на інфекційні патогени.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8]

Фактори ризику атеросклерозу

Існує велика кількість факторів ризику. Певні чинники часто зустрічаються одночасно, як при метаболічному синдромі, який стає все більш поширеним. Цей синдром включає ожиріння, атерогенную дислипидемию, АГ, резистентність до інсуліну, схильність до тромбоутворення і загальним запальних реакцій. Інсулінорезистентність не синонім метаболічного синдрому, а можливе ключова ланка в його етіології.

Фактори ризику атеросклерозу

Не змінена

• Вік.
• Сімейний анамнез раннього атеросклерозу *.
• Чоловіча стать.

Доведено модифікуються

• Доведені дисліпідемії (висока кількість загального холестерину, ЛПНЩ, низький вміст ЛПВЩ).
• Цукровий діабет.
• Куріння.
• Артеріальна гіпертензія.

Модифікуються, що знаходяться на стадії вивчення.

• Інфекція, спричинена Chlamydia pneumoniae.
• Високий вміст С-реактивного білка.
• Велика концентрація ЛПНЩ.
• Висока вмісту ЛПВЩ (ЛП поставити знак «альфа»).
• Гіпергомоцистеїнемія.
• Гіперінфекцінемія.
• Гіпертригліцеридемія.
• Поліморфізм генів 5-ліпоксигенази.
• Ожиріння.
• Протромботичні стану (наприклад, гиперфибриногенемия, високий вміст інгібітора активатора плазміногену).
• Ниркова недостатність.
• Малорухливий спосіб життя

Ранній атеросклероз - хвороба у родичів першого ступеня споріднення у віці до 55 років для чоловіків і до 65 років для жінок. Неясно, наскільки ці чинники вносять свій внесок, незалежно від інших, часто пов'язаних з ними факторів ризику (наприклад, цукровий діабет, дисліпідемія).

Дислипидемия (високий вміст загального холестерину, холестерину ЛПНЩ або низька кількість ЛПВЩ), АГ і цукровий діабет сприяють прогресуванню атеросклерозу, посилюючи ендотеліальну дисфункцію і запалення в ендотелії судин.

При дисліпідемії збільшується субендотеліальне кількість і окислення ЛПНЩ. Окислені ліпіди стимулюють синтез молекул адгезії і запальних цитокінів, можуть володіти антигенними властивостями, ініціюючи Т-обумовлений імунну відповідь і запалення артеріальної стінки. ЛПВЩ захищають від розвитку атеросклерозу шляхом зворотного транспорту холестерину; вони можуть також захищати, транспортуючи ферменти антиоксидантної системи, які можуть нейтралізувати окислені ліпіди. Роль гипертриглицеридемии в атерогенезе складна, і чи має вона самостійне, незалежне від інших дислипидемий значення, неясно.

Артеріальна гіпертензія може призводити до судинного запалення через механізм, пов'язаний з ангиотензином II. Останній стимулює клітини ендотелію, судинні клітини гладких м'язів і макрофаги до утворення проатерогенних медіаторів, включаючи прозапальні цитокіни, супероксидні аніони, протромботичні фактори, фактори росту і окислені лектиноподібною рецептори ЛПНЩ.

Цукровий діабет призводить до утворення продуктів гліколізу, які збільшують синтез прозапальних ци-Токін в клітинах ендотелію. Окислювальний стрес і радикали кисню, що утворюються при цукровому діабеті, безпосередньо пошкоджують ендотелій і сприяють атерогенезу.

Сигаретний дим містить нікотин і інші хімікати, токсичні для судинного ендотелію. Куріння, включаючи пасивне, збільшує реактивність тромбоцитів (можливо, сприяючи тромбоцитарному тромбозу) і вміст фібриногену в плазмі крові і гематокрит (що збільшує в'язкість крові). Куріння підвищує кількість ЛПНЩ і зменшує ЛПВЩ; воно також призводить до звуження судин, що особливо небезпечно в відношенні артерій, вже звужених внаслідок атеросклерозу. Кількість ЛПВЩ збільшується приблизно до 6-8 мг / дл протягом 1 міс після припинення куріння.

Гипергомоцистеинемия збільшує ризик атеросклерозу, хоча не так сильно, як вищезгадані фактори ризику. Це може бути наслідком дефіциту фолієвої кислоти або генетичного метаболічного дефекту. Патофізіологічний механізм невідомий, але може стосуватися безпосереднього пошкодження ендотелію, стимуляції вироблення моноцитів і Т-клітин, захоплення ЛПНЩ макрофагами і проліферації гладком'язових клітин.

Ліпопротеїн (а) - модифікований варіант ЛПНЩ, який має насичену цистеїном зону, гомологичную плазміногену. Високий вміст може привертати до атеротромбозу, але механізм неясний.

Велика кількість ЛПНЩ, характерне для цукрового діабету, дуже атерогенное. Механізм може включити збільшену сприйнятливість до окислення і неспецифическому пошкодження ендотелію.

Високий вміст СРВ достовірно не передбачає ступінь атеросклерозу, але може свідчити про ймовірність розвитку ішемії. Він може вказувати на підвищений ризик розриву капсули атеросклеротичної бляшки, що продовжуються виразка або тромбоз або збільшену активність лімфоцитів і макрофагів. СРВ може брати участь в атерогенезе шляхом різних механізмів, включаючи порушення синтезу оксиду азоту і посилений вплив на рецептори ангіотензину типу 1, хемоат-трактантние білки і молекули адгезії.

Інфекція, спричинена С. Pneumoniae або іншими збудниками (наприклад, вірусами, в тому числі ВІЛ, або Helicobacter pylori), може пошкоджувати ендотелій шляхом прямого впливу, ендотоксинів, стимуляцією системного або субендотеліального запалення.

Ниркова недостатність сприяє розвитку атеросклерозу за кількома напрямками, включаючи утяжеляются АГ і резистентність до інсуліну, зменшення кількості аполипопротеина А-l і збільшення ліпопротеїну (а), гомоцистеїну, фібриногену і СРВ.

Протромботичні стану збільшують ймовірність атеротромбоза.

Поліморфізм 5-ліпоксигенази (видалення або додавання алелей) може потенціювати атеросклероз, збільшуючи синтез лейкотрієнів в межах бляшок, що призводить до судинної реакції і міграції макрофагів і моноцитів, таким чином збільшуючи субендотеліальне запалення і дисфункцію.