Атеросклероз - Причини та фактори ризику

Ознакою атеросклерозу є атеросклеротична бляшка, яка містить ліпіди (внутрішньоклітинний та позаклітинний холестерин і фосфоліпіди), запальні клітини (такі як макрофаги, Т-клітини), гладком'язові клітини, сполучну тканину (таку як колаген, глікозаміноглікани, еластичні волокна), тромби та відкладення кальцію. Усі стадії атеросклерозу, від утворення та росту бляшки до ускладнень, вважаються запальною реакцією на пошкодження. Вважається, що пошкодження ендотелію відіграє основну роль.

Атеросклероз переважно вражає певні ділянки артерій. Неламінарний, або турбулентний, кровотік (наприклад, у точках розгалуження артеріального дерева) призводить до ендотеліальної дисфункції та пригнічує ендотеліальне вироблення оксиду азоту, потужного вазодилататора та протизапального фактора. Такий кровотік також стимулює ендотеліальні клітини до вироблення молекул адгезії, які притягують та зв'язують запальні клітини. Фактори ризику атеросклерозу (наприклад, дисліпідемія, цукровий діабет, куріння, гіпертонія), окислювальні стресори (наприклад, супероксидні радикали), ангіотензин II та системна інфекція також пригнічують вивільнення оксиду азоту та стимулюють вироблення молекул адгезії, прозапальних цитокінів, гемотаксичних білків та вазоконстрикторів; точні механізми невідомі. В результаті моноцити та Т-клітини прикріплюються до ендотелію, мігрують до субендотеліального простору та ініціюють і підтримують місцеву судинну запальну реакцію. Моноцити в субендотеліальному просторі трансформуються в макрофаги. Ліпіди крові, особливо ліпопротеїни низької щільності (ЛПНЩ) та ліпопротеїни дуже низької щільності (ЛПДНЩ), також зв'язуються з ендотеліальними клітинами та окислюються в субендотеліальному просторі. Окислені ліпіди та трансформовані макрофаги перетворюються на пінисті клітини, заповнені ліпідами, що є типовою ранньою атеросклеротичною зміною (так звані жирові смуги). Деградація мембран еритроцитів, яка виникає в результаті розриву vasa vasorum та крововиливу в бляшку, може бути важливим додатковим джерелом ліпідів усередині бляшки.

Макрофаги секретують прозапальні цитокіни, які індукують міграцію гладком'язових клітин із медіа, що потім приваблює та стимулює ріст макрофагів. Різні фактори стимулюють проліферацію гладком'язових клітин та збільшують утворення щільного позаклітинного матриксу. Результатом є субендотеліальна фіброзна бляшка з фіброзною шапкою, що складається з інтимальних гладком'язових клітин, оточених сполучною тканиною та внутрішньоклітинними та позаклітинними ліпідами. Процес, подібний до утворення кісткової тканини, призводить до кальцифікації всередині бляшки.

Атеросклеротичні бляшки можуть бути стабільними або нестабільними. Стабільні бляшки регресують, залишаються стабільними або повільно ростуть протягом кількох десятиліть, доки не спричинять стеноз або не стануть обструкцією. Нестабільні бляшки мають тенденцію до ерозії, руйнування або розриву безпосередньо, що спричиняє гострий тромбоз, оклюзію та інфаркт набагато раніше, ніж стеноз. Більшість клінічних подій є наслідком нестабільних бляшок, які не викликають суттєвих змін на ангіографії; таким чином, стабілізація атеросклеротичних бляшок може бути способом зниження захворюваності та смертності.

Еластичність фіброзної оболонки та її стійкість до пошкоджень залежать від балансу між утворенням та деградацією колагену. Розрив бляшки відбувається в результаті секреції металопротеїназ, катепсинів та колагеназ активованими макрофагами в бляшці. Ці ферменти лізують фіброзну оболонку, особливо по краях, що призводить до витончення капсули та, зрештою, до розриву. Т-клітини в бляшці сприяють цьому, секретуючи цитокіни. Останні пригнічують синтез та відкладення колагену в гладком'язових клітинах, що зазвичай зміцнює бляшку.

Після розриву бляшки її вміст потрапляє в циркулюючу кров та ініціює процес утворення тромбу; макрофаги також стимулюють утворення тромбу, виробляючи тканинний фактор, який сприяє утворенню тромбіну in vivo. Згодом події можуть розвиватися за одним із п'яти сценаріїв:

• організація тромбу та його вбудовування в бляшку, що призводить до зміни структури її поверхні та швидкого зростання;
• швидке зростання тромбу аж до повної оклюзії кровоносної судини, що призводить до гострої ішемії відповідного органу;
• розвиток емболії тромбом або його частинами;
• наповнення бляшки кров’ю, її збільшення в розмірах зі швидкою закупоркою судини;
• розвиток емболії вмістом бляшки (окрім тромботичних мас), що призводить до оклюзії більш дистальних судин.

Стабільність бляшки залежить від багатьох факторів, включаючи її склад (співвідношення ліпідів, запальних клітин, гладком'язових клітин, сполучної тканини та тромбу), напруження стінки (розтягнення кришки), розмір, розташування ядра та положення бляшки відносно лінійного кровотоку. Внутрішньобляшкова кровотеча може відігравати важливу роль у перетворенні стабільної бляшки на нестабільну. У коронарних артеріях нестабільні бляшки мають високий вміст макрофагів, велике ліпідне ядро та тонку фіброзну кришку; вони звужують просвіт судини менш ніж на 50% і мають тенденцію до раптового розриву. Нестабільні бляшки в сонних артеріях мають такий самий склад, але зазвичай викликають проблеми, розвиваючи тяжкий стеноз та оклюзію без розриву. Атеросклеротичні бляшки низького ризику мають товстішу кришку та містять менше ліпідів; вони часто звужують просвіт судини більш ніж на 50% і призводять до розвитку стабільної стенокардії.

Окрім анатомічних особливостей самої бляшки, клінічні наслідки її розриву залежать від балансу прокоагулянтної та антикоагулянтної активності крові, а також ймовірності розвитку аритмії.

Інфекційну гіпотезу атеросклерозу було запропоновано для пояснення серологічного зв'язку між інфекціями (наприклад, хламідійною пневмонією, цитомегаловірусом) та ішемічною хворобою серця. Запропоновані механізми включають непрямий вплив хронічного запалення в кровотоці, утворення перехресних антитіл та запальну реакцію судинної стінки на інфекційні патогени.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Фактори ризику розвитку атеросклерозу

Існує багато факторів ризику. Деякі фактори часто виникають одночасно, як-от при метаболічному синдромі, який стає дедалі поширенішим. Цей синдром включає ожиріння, атерогенну дисліпідемію, гіпертензію, інсулінорезистентність, схильність до тромбозу та загальні запальні реакції. Інсулінорезистентність не є синонімом метаболічного синдрому, але є можливою ключовою ланкою в його етіології.

Фактори ризику розвитку атеросклерозу

Незмінний

• Вік.
• Сімейний анамнез раннього атеросклерозу*.
• Чоловіча стать.

Доведено, що його можна модифікувати

• Доведена дисліпідемія (високий загальний холестерин, ЛПНЩ, низький ЛПВЩ).
• Цукровий діабет.
• Куріння.
• Артеріальна гіпертензія.

Змінний, вивчається.

• Інфекція, спричинена хламідійною пневмонією (Chlamydia pneumoniae).
• Високий рівень С-реактивного білка.
• Висока концентрація ЛПНЩ.
• Високий вміст ЛПВЩ (ЛП ставлять знак «альфа»).
• Гіпергомоцистеїнемія.
• Гіперінсулінемія.
• Гіпертригліцеридемія.
• Поліморфізм генів 5-ліпоксигенази.
• Ожиріння.
• Протромботичні стани (наприклад, гіперфібриногенемія, високий рівень інгібіторів активатора плазміногену).
• Ниркова недостатність.
• Малорухливий спосіб життя

Ранній атеросклероз – це захворювання, яке виникає у родичів першого ступеня споріднення у чоловіків до 55 років, а у жінок – до 65 років. Незрозуміло, якою мірою ці фактори сприяють розвитку захворювання незалежно від інших, часто пов'язаних факторів ризику (наприклад, цукрового діабету, дисліпідемії).

Дисліпідемія (високий рівень загального холестерину, холестерину ЛПНЩ або низький рівень ЛПВЩ), гіпертензія та цукровий діабет сприяють прогресуванню атеросклерозу, посилюючи ендотеліальну дисфункцію та запалення в судинному ендотелії.

При дисліпідемії збільшується субендотеліальна кількість та окислення ЛПНЩ. Окислені ліпіди стимулюють синтез молекул адгезії та запальних цитокінів, і можуть мати антигенні властивості, ініціюючи Т-опосередковану імунну відповідь та запалення артеріальної стінки. ЛПВЩ захищає від розвитку атеросклерозу шляхом зворотного транспорту холестерину; вони також можуть захищати шляхом транспортування ферментів антиоксидантної системи, які можуть нейтралізувати окислені ліпіди. Роль гіпертригліцеридемії в атерогенезі є складною, і чи має вона самостійне значення, незалежно від інших дисліпідемій, неясно.

Артеріальна гіпертензія може призвести до запалення судин через механізм, пов'язаний з ангіотензином II. Останній стимулює ендотеліальні клітини, гладком'язові клітини судин і макрофаги до вироблення проатерогенних медіаторів, включаючи прозапальні цитокіни, супероксидні аніони, протромботичні фактори, фактори росту та окислені лектиноподібні рецептори ЛПНЩ.

Цукровий діабет призводить до утворення продуктів гліколізу, які збільшують синтез прозапальних цитокінів в ендотеліальних клітинах. Окислювальний стрес та кисневі радикали, що утворюються при цукровому діабеті, безпосередньо пошкоджують ендотелій та сприяють атерогенезу.

Сигаретний дим містить нікотин та інші хімічні речовини, токсичні для судинного ендотелію. Куріння, включаючи пасивне куріння, підвищує реактивність тромбоцитів (можливо, сприяючи тромбозу тромбоцитів), а також рівень фібриногену та гематокриту в плазмі (підвищуючи в'язкість крові). Куріння підвищує рівень ЛПНЩ та знижує рівень ЛПВЩ; воно також викликає вазоконстрикцію, що особливо небезпечно в артеріях, які вже звужені атеросклерозом. ЛПВЩ підвищується приблизно до 6-8 мг/дл протягом 1 місяця після припинення куріння.

Гіпергомоцистеїнемія збільшує ризик атеросклерозу, хоча й не так сильно, як вищезгадані фактори ризику. Вона може бути пов'язана з дефіцитом фолієвої кислоти або генетичним метаболічним дефектом. Патофізіологічний механізм невідомий, але може включати пряме пошкодження ендотелію, стимуляцію продукції моноцитів і Т-клітин, поглинання ЛПНЩ макрофагами та проліферацію гладком'язових клітин.

Ліпопротеїн (а) – це модифікована версія ЛПНЩ, яка має багату на цистеїн ділянку, гомологічну плазміногену. Високі рівні можуть спричиняти атеротромбоз, але механізм цього незрозумілий.

Високі рівні ЛПНЩ, характерні для діабету, є високоатерогенними. Механізм може включати підвищену схильність до окислення та неспецифічне пошкодження ендотелію.

Високі рівні СРБ не є надійним прогнозом ступеня атеросклерозу, але можуть вказувати на ймовірність ішемії. Вони можуть свідчити про підвищений ризик розриву бляшки, тривале виразкування або тромбоз, або про підвищену активність лімфоцитів та макрофагів. СРБ може бути задіяний в атерогенезі через різні механізми, включаючи порушення синтезу оксиду азоту та посилений вплив на рецептори ангіотензину 1 типу, хемоатрактантні білки та молекули адгезії.

Інфекція, спричинена C. pneumoniae або іншими патогенами (наприклад, вірусами, включаючи ВІЛ або Helicobacter pylori), може пошкодити ендотелій шляхом прямої дії, ендотоксину або стимуляції системного чи субендотеліального запалення.

Ниркова недостатність сприяє розвитку атеросклерозу кількома способами, включаючи погіршення гіпертензії та інсулінорезистентності, зниження рівня аполіпопротеїну А-1 та підвищення рівня ліпопротеїну(а), гомоцистеїну, фібриногену та С-реактивного білка (СРБ).

Протромботичні стани підвищують ймовірність атеротромбозу.

Поліморфізми 5-ліпоксигенази (делеція або додавання алелів) можуть посилювати атеросклероз, збільшуючи синтез лейкотрієнів у бляшках, що призводить до судинної реакції та міграції макрофагів і моноцитів, тим самим посилюючи субендотеліальне запалення та дисфункцію.