Аутоімунна гемолітична анемія

Аутоімунна гемолітична анемія викликається антитілами, які взаємодіють з еритроцитами за температури 37°C (теплова антитілова гемолітична анемія) або за температури <37°C (холодова аглютинінова гемолітична анемія).

Гемоліз зазвичай є позасудинним. Прямий антиглобуліновий тест (тест Кумбса) встановлює діагноз і може припустити причину гемолізу. Лікування залежить від причини гемолізу та включає глюкокортикоїди, внутрішньовенний імуноглобулін, імуносупресанти, спленектомію, уникнення переливання крові та/або відміну препаратів.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Причини аутоімунної гемолітичної анемії

Теплова антитілова гемолітична анемія є найпоширенішою формою аутоімунної гемолітичної анемії (АГГА), яка частіше вражає жінок цим типом анемії. Аутоантитіла зазвичай реагують за температури 37 °C. Вони можуть виникати спонтанно або в поєднанні з деякими іншими захворюваннями (ВКВ, лімфома, хронічний лімфолейкоз). Деякі препарати (наприклад, метилдопа, леводопа) стимулюють вироблення аутоантитіл проти резус-антигенів (АГГА типу метилдопи). Деякі препарати стимулюють вироблення аутоантитіл проти комплексу антибіотик-мембрана еритроцитів як частину тимчасового гаптенового механізму; гаптен може бути стабільним (наприклад, високі дози пеніциліну, цефалоспорини) або нестабільним (наприклад, хінідин, сульфаніламіди). При тепловій антитіловій гемолітичній анемії гемоліз відбувається переважно в селезінці, процес часто інтенсивний і може бути смертельним. Більшість аутоантитіл при цьому типі гемолізу є IgG, значна частина - панаглютиніни та мають обмежену специфічність.

Препарати, що можуть спричинити гемолітичну анемію з тепловими антитілами

Аутоантитіла	Стабільний	Нестабільний або невідомий механізм
Цефалоспорини Диклофенак Ібупрофен Інтерферон Леводопа Мефенамінова кислота Метилдопа Прокаїнамід Теніпозид Тіоридазин Толметін	Цефалоспорини Пеніциліни Тетрациклін Толбутамід	Амфотерицин B Антазолін Цефалоспорини Хлорпропамід Диклофенак Діетилстильбестрол Доксепін Гідрохлоротіазид Ізоніазид Бета-аміносаліцилова кислота Пробенецид Хінідин Хінін Рифампіцин Сульфонаміди Тіопентал Толметін

Хвороба холодових аглютинінів (хвороба холодових антитіл) викликається аутоантитілами, які реагують за температури нижче 37°C. Іноді вона спостерігається при інфекціях (особливо мікоплазменній пневмонії або інфекційному мононуклеозі) та лімфопроліферативних захворюваннях; приблизно 1/3 усіх випадків є ідіопатичними. Хвороба холодових аглютинінів є основною формою гемолітичної анемії у пацієнтів літнього віку. Інфекції зазвичай викликають гостру форму захворювання, тоді як ідіопатичні форми, як правило, є хронічними. Гемоліз відбувається переважно в позасудинній мононуклеарній фагоцитарній системі печінки. Анемія зазвичай помірна (гемоглобін > 75 г/л). Антитіла при цій формі анемії - це IgM. Ступінь гемолізу тим вираженіший, чим вища температура (ближче до нормальної температури тіла), за якої ці антитіла реагують з еритроцитами.

Пароксизмальна холодова гемоглобінурія (ХГ, синдром Доната-Ландштейнера) – рідкісний тип хвороби холодових аглютинінів. Гемоліз провокується охолодженням, яке може бути навіть локальним (наприклад, при вживанні холодної води, митті рук холодною водою). Аутогемолізини IgG зв'язуються з еритроцитами за низьких температур і викликають внутрішньосудинний гемоліз після зігрівання. Це трапляється найчастіше після неспецифічної вірусної інфекції або у здорових людей, а також виявляється у пацієнтів з вродженим або набутим сифілісом. Тяжкість та швидкість розвитку анемії варіюються та можуть мати фульмінантний перебіг.

Симптоми аутоімунної гемолітичної анемії

Симптоми теплової антитілної гемолітичної анемії зумовлені наявністю анемії. У важких випадках спостерігається підвищення температури тіла, біль у грудях, непритомність та ознаки серцевої недостатності. Типовою є помірна спленомегалія.

Хвороба холодових аглютинінів протікає в гострій або хронічній формах. Можуть бути присутніми й інші кріопатичні симптоми (наприклад, акроціаноз, феномен Рейно, оклюзійні розлади, пов'язані з холодом). Симптоми ПНГ можуть включати сильний біль у спині та ногах, головний біль, нудоту, діарею, темно-коричневу сечу; може виникнути спленомегалія.

Діагностика аутоімунної гемолітичної анемії

АІГА підозрюється у пацієнтів з гемолітичною анемією, особливо якщо симптоми тяжкі та присутні інші характерні ознаки. Рутинні лабораторні дослідження зазвичай підтверджують наявність екстраваскулярного гемолізу (наприклад, відсутність гемосидеринурії, нормальний рівень гаптоглобіну), якщо анемія не є раптовою та тяжкою або не зумовлена ПНГ. Типовими ознаками є сфероцитоз та високий рівень MCHC.

АІГА діагностується шляхом виявлення аутоантитіл за допомогою прямого антиглобулінового тесту (тесту Кумбса). Антиглобулінову сироватку додають до відмитих еритроцитів пацієнта; наявність аглютинації вказує на наявність імуноглобуліну, зазвичай IgG, або компонента комплементу C3, зв'язаного з поверхнею еритроцитів. Чутливість тесту на АІГА становить близько 98%. Якщо титр антитіл дуже низький або якщо антитіла є IgA та IgM, можливі хибнонегативні тести. Загалом, інтенсивність прямого антиглобулінового тесту корелює з кількістю молекул IgG або компонента комплементу C3, зв'язаних з мембраною еритроцитів, і приблизно зі ступенем гемолізу. Непрямий антиглобуліновий тест (тест Кумбса) передбачає змішування плазми пацієнта з нормальними еритроцитами для виявлення наявності антитіл у плазмі. Позитивний непрямий антиглобуліновий тест і негативний прямий тест зазвичай вказують на наявність алоантитіл, спричинених вагітністю, попередніми переливаннями або перехресною реактивністю лектину, а не на наявність аутоімунного гемолізу. Слід зазначити, що виявлення теплових антитіл саме по собі не визначає наявність гемолізу, оскільки 1 з 10 000 здорових донорів крові має позитивний результат тесту на ці антитіла.

При встановленні діагнозу аутоімунної гемолітичної анемії за допомогою реакції Кумбса необхідно диференціювати гемолітичну анемію, спричинену тепловими антитілами, та хворобу холодових аглютинінів, а також визначити механізм, відповідальний за гемолітичну анемію, спричинену тепловими антитілами. Цей діагноз часто можна поставити за допомогою прямої антиглобулінової реакції. Можливі три варіанти:

1. реакція позитивна з анти-IgG та негативна з анти-C3. Така картина типова для ідіопатичної аутоімунної гемолітичної анемії, а також для аутоімунної гемолітичної анемії, індукованої лікарськими засобами або метилдопою, зазвичай при тепловій антитіловій гемолітичній анемії;
2. реакція позитивна з анти-IgG та анти-C3. Така картина типова для випадків ВКВ або ідіопатичної аутоімунної гемолітичної анемії з тепловими антитілами та рідше у випадках, пов'язаних з лікарськими засобами;
3. Реакція позитивна з анти-C3 та негативна з анти-IgG. Це спостерігається при ідіопатичній аутоімунній гемолітичній анемії з тепловими антитілами, при наявності низькоафінних IgG, в окремих випадках, пов'язаних з лікарськими засобами, при хворобі холодових аглютинінів, пароксизмальній холодовій гемоглобінурії.

Інші діагностичні тести, що використовуються при аутоімунній гемолітичній анемії, зазвичай не мають остаточних результатів. При хворобі холодових аглютинінів еритроцити аглютинують у мазках крові, і автоматичні аналізатори часто виявляють підвищений MCV та хибно низький рівень гемоглобіну. Після зігрівання рук та перерахунку результатів значення змінюються до норми. Диференціальну діагностику між гемолітичною анемією з тепловими антитілами та хворобою холодових аглютинінів можна провести, визначивши температуру, за якої прямий антиглобуліновий тест є позитивним. Позитивний тест при температурі > 37 °C вказує на гемолітичну анемію з тепловими антитілами, тоді як позитивний тест при низьких температурах вказує на хворобу холодових аглютинінів.

Якщо є підозра на наявність урогенітального інфекційного захворювання (УВК), слід провести тест Доната-Ландштейнера, специфічний для УВК. Рекомендуються лабораторні тести на сифіліс.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Лікування аутоімунної гемолітичної анемії

При гемолітичній анемії, викликаній лікарськими засобами, з тепловими антитілами відміна препарату знижує інтенсивність гемолізу. При аутоімунній гемолітичній анемії метилдопового типу гемоліз зазвичай припиняється протягом 3 тижнів, але позитивний тест Кумбса може зберігатися більше 1 року. При гаптен-асоційованій аутоімунній гемолітичній анемії гемоліз припиняється після очищення плазми крові від препарату. Глюкокортикоїди мають помірний ефект при гемолізі, викликаному лікарськими засобами, тоді як інфузії Ig є більш ефективними.

Глюкокортикоїди (наприклад, преднізолон 1 мг/кг перорально двічі на день) є методом вибору для лікування ідіопатичної аутоімунної гемолітичної анемії, спричиненої тепловими антитілами. При тяжкому гемолізі рекомендована початкова доза становить від 100 до 200 мг. Більшість пацієнтів мають добру відповідь на терапію, яка у третині випадків підтримується після 12-20 тижнів терапії. Після досягнення стабілізації кількості еритроцитів дозу глюкокортикоїдів слід поступово зменшувати. Пацієнтам з рецидивуючим гемолізом після припинення прийому глюкокортикоїдів або з початковою невдачею цього лікування слід провести спленектомію. Після спленектомії хороша відповідь спостерігається у третини-половини пацієнтів. У разі фульмінантного гемолізу ефективним є плазмаферез. При менш тяжкому, але неконтрольованому гемолізі інфузії імуноглобулінів забезпечують тимчасовий контроль. Тривала імуносупресивна терапія (включаючи циклоспорин) може бути ефективною при рецидиві захворювання після глюкокортикоїдної терапії та спленектомії.

Наявність панаглютинуючих антитіл при тепловій антитіловій гемолітичній анемії ускладнює перехресне тестування донорської крові. Крім того, переливання часто призводять до сумації активності алоантитіл та аутоантитіл, що стимулює гемоліз. Тому слід уникати переливання крові, коли це можливо. За необхідності переливання крові слід проводити в невеликих кількостях (100-200 мл за 1-2 години) під контролем гемолізу.

У гострих випадках хвороби холодових аглютинінів проводиться лише підтримуюча терапія, оскільки анемія є самообмежувальною. У хронічних випадках лікування основного захворювання часто контролює анемію. Однак при хронічних ідіопатичних варіантах помірна анемія (гемоглобін від 90 до 100 г/л) може зберігатися протягом усього життя. Слід уникати охолодження. Спленектомія не дає позитивного ефекту. Ефективність імуносупресантів обмежена. Застосування переливань крові вимагає обережності; якщо переливання крові необхідні, кров слід підігрівати в термостатичних обігрівачах. Ефективність переливань низька, оскільки термін життя алогенних еритроцитів значно коротший, ніж у аутологічних.

У разі ПХГ лікування полягає у суворому обмеженні впливу холоду. Спленектомія неефективна. Імуносупресанти виявилися ефективними, але їх застосування слід обмежувати випадками прогресування процесу або ідіопатичними варіантами. Терапія існуючого сифілісу може вилікувати ПХГ.