Циклоспорин у крові

Концентрація циклоспорину в крові при застосуванні в терапевтичних дозах (пікова концентрація) становить 150-400 мг/мл. Токсична концентрація – понад 400 мг/мл.

Період напіввиведення циклоспорину становить 6-15 годин.

Циклоспорин широко використовується як ефективний імуносупресант для придушення реакції «трансплантат проти господаря» після трансплантації кісткового мозку, нирок, печінки та серця, а також для лікування деяких аутоімунних захворювань.

Циклоспорин – це ліпідорозчинний пептидний антибіотик, який порушує ранню диференціацію Т-лімфоцитів та блокує їх активацію. Він пригнічує транскрипцію генів, що кодують синтез IL-2, 3, γ-інтерферону та інших цитокінів, що продукуються антигенстимульованими Т-лімфоцитами, але не блокує вплив інших лімфокінів на Т-лімфоцити та їх взаємодію з антигенами.

Препарат вводять внутрішньовенно та приймають перорально. При трансплантації органів лікування починають за 4-12 годин до операції трансплантації. При трансплантації червоного кісткового мозку початкову дозу циклоспорину вводять за день до операції.

Зазвичай початкову дозу препарату вводять внутрішньовенно повільно (крапельно протягом 2-24 годин) у 0,9% розчині натрію хлориду або 5% розчині глюкози зі швидкістю 3-5 мг/(кг на добу). Надалі внутрішньовенні ін'єкції продовжують протягом 2 тижнів, а потім переходять на пероральну підтримуючу терапію в дозі 7,5-25 мг/кг щодня.

Після перорального застосування циклоспорин повільно та неповністю абсорбується (20-50%). У крові 20% циклоспорину зв'язується з лейкоцитами, 40% - з еритроцитами, а 40% - у плазмі на ЛПВЩ. Через такий розподіл циклоспорину визначення його концентрації в крові є кращим, ніж у плазмі або сироватці, оскільки воно точніше відображає справжню концентрацію. Циклоспорин майже повністю метаболізується в печінці та виводиться з жовчю. Період напіввиведення препарату становить 6-15 годин. Протисудомні засоби підвищують метаболізм циклоспорину, тоді як еритроміцин, кетоконазол та блокатори кальцієвих каналів знижують його. Пікова концентрація циклоспорину після перорального застосування спостерігається через 1-8 годин (в середньому - через 3,5 години), концентрація знижується через 12-18 годин. При внутрішньовенному введенні пікова концентрація циклоспорину в крові настає через 15-30 хвилин після закінчення введення, зниження відбувається через 12 годин.

Основний принцип оптимального застосування циклоспорину полягає у збалансованому виборі між індивідуальними терапевтичними та токсичними концентраціями препарату в крові. Оскільки циклоспорин має виражену внутрішньо- та міжіндивідуальну варіабельність фармакокінетики та метаболізму, підібрати індивідуальну дозу препарату дуже складно. Крім того, прийнята доза циклоспорину погано корелює з його концентрацією в крові. Для досягнення оптимальної терапевтичної концентрації циклоспорину в крові необхідно її контролювати.

Правила забору крові для дослідження. Досліджується цільна венозна кров. Кров забирають у пробірку з етилендіамінтетраоцтовою кислотою через 12 годин після прийому або введення циклоспорину. При трансплантації нирки терапевтична концентрація циклоспорину через 12 годин після прийому повинна бути в межах 100-200 мг/мл, при трансплантації серця - 150-250 мг/мл, печінки - 100-400 мг/мл, червоного кісткового мозку - 100-300 мг/мл. Концентрація нижче 100 мг/мл не має імуносупресивної дії. Однак у перші тижні після трансплантації, якщо концентрація циклоспорину нижче 170 мг/мл, трансплантат може відторгнутися, тому необхідно підтримувати її на рівні 200 мг/мл або вище; через 3 місяці концентрацію зазвичай знижують до 50-75 нг/мл і підтримують на цьому рівні до кінця життя пацієнта. Частота контролю циклоспорину в крові: щодня при трансплантації печінки та 3 рази на тиждень при трансплантації нирок та серця.

Найпоширенішим побічним ефектом циклоспорину є нефротоксичність, яка виникає у 50-70% пацієнтів з трансплантацією нирки та у третини пацієнтів з трансплантацією серця та печінки. Нефротоксичність циклоспорину може проявлятися такими синдромами:

• затримка початку функції трансплантованого органу, що спостерігається у 10% пацієнтів, які не отримують циклоспорин, та у 35% тих, хто його отримує; цю проблему можна вирішити, зменшивши дозу циклоспорину;
• оборотне зниження ККФ (може виникати при концентрації циклоспорину в крові 200 мг/мл і більше, і завжди розвивається при концентрації, що перевищує 400 мг/мл); концентрація креатиніну в сироватці крові починає зростати на 3-7-й день після підвищення концентрації циклоспорину, часто на тлі олігурії, гіперкаліємії та зниження ниркового кровотоку, і знижується через 2-14 днів після зниження дози циклоспорину;
• гемолітико-уремічний синдром;
• хронічна нефропатія з інтерстиціальним фіброзом, що призводить до незворотної втрати функції нирок.

Зазвичай ці токсичні ефекти є оборотними при зменшенні дози препарату, але в більшості випадків дуже важко диференціювати нефротоксичність циклоспорину від відторгнення трансплантата.

Ще одним серйозним, хоча й менш поширеним, побічним ефектом циклоспорину є гепатотоксичність. Ураження печінки розвивається у 4-7% пацієнтів з трансплантацією та характеризується підвищенням активності АЛТ, АСТ, лужної фосфатази та загальної концентрації білірубіну в сироватці крові. Прояви гепатотоксичності залежать від дози циклоспорину та є оборотними при зменшенні дозування.

Інші побічні ефекти циклоспорину включають гіпертензію та гіпомагніємію.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]