Циклоспорин в крові

Концентрація циклоспорину в крові при застосуванні в терапевтичних дозах (пікова концентрація) становить 150-400 мг / мл. Токсична концентрація - понад 400 мг / мл.

Період напіввиведення циклоспорину - 6-15 ч.

Циклоспорин широко застосовують як ефективний імунодепресанти для пригнічення реакції «трансплантат проти господаря» після операції з пересадки кісткового мозку, нирки, печінки, серця і при лікуванні деяких аутоімунних захворювань.

Циклоспорин є жиророзчинний пептидний антибіотик, який порушує на ранній стадії диференціацію Т-лімфоцитів і блокує їх активацію. Він пригнічує транскрипцію генів, що кодують синтез ІЛ-2, 3, γ-інтерферону та інших цитокінів, що продукуються антігенстімулірованнимі Т-лімфоцитами, але не блокує вплив інших лімфокінів на Т-лімфоцити і взаємодія їх з антигенами.

Препарат вводять внутрішньовенно і приймають перорально. При пересадці органів лікування починають за 4-12 год до операції трансплантації. При трансплантації червоного кісткового мозку початкову дозу циклоспорину вводять напередодні операції.

Зазвичай вихідну дозу препарату вводять внутрішньовенно повільно (крапельно протягом 2-24 год) в 0,9% розчині натрію хлориду або 5% розчині глюкози з розрахунку 3-5 мг / (кг.сут). Надалі внутрішньовенні ін'єкції продовжують протягом 2 тижнів, а потім переходять на пероральну підтримуючу терапію в дозі 7,5-25 мг / кг щодня.

Після перорального прийому циклоспорин повільно і не повністю всмоктується (20-50%). У крові 20% циклоспорину зв'язується з лейкоцитами, 40% - з еритроцитами і 40% знаходиться в плазмі на ЛПВЩ. У зв'язку з таким розподілом циклоспорину визначення його концентрації в крові краще, ніж в плазмі або сироватці, так як більш реально відображає справжню концентрацію. Циклоспорин майже повністю метаболізується в печінці і виводиться з жовчю. Час напіввиведення препарату становить 6-15 год. Антиконвульсанти підвищують метаболізм циклоспорину, а еритроміцин, кетоконазол і блокатори кальцієвих каналів - знижують. Пік концентрації циклоспорину при пероральному прийомі відзначають через 1-8 год (в середньому - через 3,5 год), зниження концентрації відбувається через 12-18 год. При внутрішньовенному введенні пік концентрації циклоспорину в крові настає через 15-30 хв після закінчення введення, зниження відбувається через 12 ч.

Основний принцип оптимального застосування циклоспорину - збалансований вибір між індивідуальною терапевтичної і токсичної концентрацією препарату в крові. Так як циклоспорин володіє вираженою внутрішньо- і міжіндивідуальною варіацією фармакокінетики і метаболізму, підібрати індивідуальну дозу препарату дуже важко. Крім того, прийнята доза циклоспорину погано корелює з його концентрацією в крові. Для того щоб домогтися оптимальної терапевтичної концентрації циклоспорину в крові, необхідно проводити її моніторування.

Правила забору крові на дослідження. Досліджують цільну венозну кров. Кров беруть в пробірку з етилендіамінтетраоцтової кислотою через 12 годин після прийому або введення циклоспорину. При пересадці нирки терапевтична концентрація циклоспорину через 12 годин після прийому повинна знаходитися в діапазоні 100-200 мг / мл, при пересадці серця - 150-250 мг / мл, печінки - 100-400 мг / мл, червоного кісткового мозку - 100-300 мг / мл. Концентрація нижче 100 мг / мл не робить імуносупресивної ефекту. Разом з тим в перші тижні після трансплантації при концентрації циклоспорину нижче 170 мг / мл трансплантат може отторгнуться, тому необхідно підтримувати її на рівні 200 мг / мл або вище, через 3 міс концентрацію зазвичай зменшують до 50-75 нг / мл і підтримують на такому рівні все життя пацієнта. Періодичність моніторингу циклоспорину в крові: щодня при пересадці печінки і 3 рази в тиждень при трансплантації нирок, серця.

Найбільш поширений побічний ефект циклоспорину - нефротоксичність, що виникає у 50-70% пацієнтів при пересадці нирки і у третини пацієнтів при трансплантації серця і печінки. Циклоспоринового нефротоксичність може проявлятися наступними синдромами:

• запізнілим початком функціонування пересадженого органа, що має місце у 10% пацієнтів, які не отримують циклоспорин, і у 35% отримують його; цю проблему можна вирішити шляхом зниження дози циклоспорину;
• оборотним зниженням СКФ (може виникнути при концентрації циклоспорину в крові 200 мг / мл і більше, і завжди розвивається при концентрації, що перевищує 400 мг / мл); концентрація креатиніну в сироватці крові починає підвищуватися на 3-7-й день після збільшення концентрації циклоспорину, часто на тлі олігурії, гіперкаліємії і зниження ниркового кровотоку, і знижується через 2-14 днів після зменшення дозування циклоспорину;
• гемолітико-уремічний синдром;
• хронічної нефропатією з інтерстиціальним фіброзом, яка викликає необоротну втрату ниркової функції.

Зазвичай ці токсичні ефекти оборотні при зниженні дозування препарату, але в більшості випадків дуже важко диференціювати циклоспоринового нефротоксичність від реакції відторгнення трансплантата.

Інший важкий, хоча і менш поширений побічний ефект циклоспорину - гепатотоксичність. Ураження печінки розвивається у 4-7% пацієнтів з трансплантатами і характеризується підвищенням активності АЛТ, АСТ, лужної фосфатази і концентрації загального білірубіну в сироватці крові. Прояви гепатотоксичности залежать від дози циклоспорину і оборотні при зниженні дозування.

Серед інших побічних ефектів циклоспорину відзначають артеріальну гіпертензію і гіпомагніємію.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11],