Дефіцит протеїну S

Дефіцит білка S – це рідкісне захворювання, що характеризується зниженою активністю білка S, плазмової серинової протеази, яка відіграє складну роль у згортанні крові, запаленні та апоптозі.[ 1 ] Білок S – це антикоагулянтний білок, відкритий у Сіетлі, штат Вашингтон, у 1979 році та названий на честь міста. Білок S сприяє дії активованого білка C (APC) на активований фактор 5 (F5a) та активований фактор 8 (F8a). Дефіцит білка S характерно демонструє нездатність контролювати згортання крові, що призводить до надмірного утворення тромбів (тромбофілії) та венозної тромбоемболії (ВТЕ).[ 2 ] Дефіцит білка S може бути успадкованим або набутим. Набутий дефіцит зазвичай зумовлений захворюванням печінки, нефротичним синдромом або дефіцитом вітаміну K. Спадковий дефіцит білка S є аутосомно-домінантною ознакою. Тромбоз спостерігається як при гетерозиготному, так і при гомозиготному генетичному дефіциті білка S.

Епідеміологія

Вроджений дефіцит протеїну S є аутосомно-домінантним зі змінною пенетрантністю. Річна частота венозного тромбозу становить 1,90%, із середнім віком прояву 29 років. Дефіцит протеїну S може виникати в гомозиготному стані, і у цих осіб розвивається блискавична пурпура. Блискавична пурпура з'являється в неонатальному періоді та характеризується тромбозом дрібних судин зі шкірним та підшкірним некрозом. Частота легкого вродженого дефіциту протеїну S оцінюється в 1 на 500 осіб. Тяжкий дефіцит протеїну S зустрічається рідко, і його поширеність у загальній популяції залишається невідомою через складність діагностики цього стану.

Дефіцит протеїну S рідко зустрічається у здорових осіб без венозної тромбоемболії в анамнезі. У дослідженні здорових донорів крові поширеність сімейної форми дефіциту протеїну S була виявлена між 0,03 та 0,13%. [ 3 ] При обстеженні вибраної групи пацієнтів з рецидивуючим тромбозом в анамнезі або сімейним анамнезом, значним для тромбозу, частота дефіциту протеїну S зросла до 3–5%. [ 4 ], [ 5 ]

Дослідження, що повідомляють про клінічне значення зв'язку між рівнями протеїну S та ризиком венозної тромбоемболії, свідчать про зниження порогового рівня протеїну S, необхідного для діагностики. Це, у свою чергу, змінює поширеність захворювання. [ 6 ] Дані американських та європейських досліджень не виявили відмінностей у поширеності дефіциту протеїну S. Однак поширеність дефіциту протеїну S вища серед японської популяції: вона становить 12,7% у пацієнтів з ВТЕ та близько 0,48-0,63% у загальній популяції. [ 7 ]

Дефіцит протеїну S рідко зустрічається у здорового населення. У дослідженні, в якому взяли участь 3788 осіб, поширеність сімейного дефіциту протеїну S становила від 0,03 до 0,13%. У пацієнтів із сімейним анамнезом тромбозу або рецидивуючого тромбозу частота дефіциту протеїну S зростає до 3–5%.

Причини дефіциту протеїну S

Дефіцит білка S може бути вродженим або набутим. Мутації в гені PROS1 спричиняють вроджений дефіцит білка S. [ 8 ] Більшість мутацій PROS є точковими мутаціями, такими як трансверсійні мутації, які призводять до передчасного стоп-кодону та, таким чином, до скорочення молекули білка S. [ 9 ], [ 10 ] Описано понад 200 мутацій PROS, які можуть призвести до трьох різних форм дефіциту білка S:

• Тип 1: Кількісний дефект, що характеризується низьким рівнем загального білка S (TPS) та вільного білка S (FPS) зі зниженим рівнем активності білка S.
• Тип 2 (також відомий як тип 2b): знижена активність S-білка при нормальному рівні антигенів TPS та FPS.
• Тип 3 (також відомий як тип 2a): кількісний дефект, що характеризується нормальними рівнями ТПС, але зниженими рівнями ФПС та активністю білка S.

Дефіцит протеїну S є аутосомно-домінантним захворюванням. Мутації в одній копії у гетерозиготних осіб викликають легкий дефіцит протеїну S, тоді як особи з гомозиготними мутаціями мають тяжкий дефіцит протеїну S.

Причинами набутих коливань рівня білка S можуть бути:

• Терапія антагоністами вітаміну К.
• Хронічні інфекції.
• Важке захворювання печінки.
• Системний червоний вовчак.
• Мієлопроліферативні захворювання.
• Нефритичний синдром.
• Синдром дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові (ДВЗК). [ 11 ]
• Ризик венозної тромбоемболії (ВТЕ) також підвищується у пацієнтів, які приймають пероральні контрацептиви, та у вагітних жінок.[ 12 ],[ 13 ]

Патогенез

Білок S є неферментативним кофактором білка C в інактивації факторів Va та VIIIa, і має власну антикоагулянтну активність, незалежну від білка C.

Білок S, як і білок C, залежить від вітаміну K та синтезується в печінці. У кровотоці він існує у двох формах: вільний білок S та білок S, зв'язаний з компонентом комплементу C4. У нормі 60–70% білка S зв'язано з компонентом комплементу C4, регулятором класичного шляху комплементу. Рівень зв'язування білка S з компонентом комплементу C4 визначає вміст вільного білка S. Тільки вільна форма білка S служить кофактором для активованого білка C (APC).

У нормі рівень протеїну S у плазмі становить 80–120%. Під час вагітності рівень як вільного, так і зв'язаного протеїну S знижений і становить 60–80% і нижче в післяопераційному періоді.

Дефіцит протеїну S успадковується за аутосомно-домінантним типом. Носії генної мутації часто є гетерозиготними, гомозиготні носії зустрічаються рідко. Встановлено, що ген протеїну S розташований на 3-й хромосомі. Наразі відомо до 70 мутацій гена протеїну S. Спадковий дефіцит протеїну S може бути 2 типів:

• Тип I – зниження рівня вільного білка S, пов’язаного з С4-компонентом комплементу, в межах норми;
• Тип II – знижений рівень вільного та зв’язаного білка S. За даними дослідників, частота втрат вагітності становить 16,5%. Мертвонародження трапляються частіше, ніж втрати вагітності на ранніх термінах.

Гетерозиготний дефіцит плазмового білка S призводить до венозної тромбоемболії та подібний до дефіциту білка C за генетикою, поширеністю, лабораторними дослідженнями, лікуванням та профілактикою. Гомозиготний дефіцит білка S може спричинити неонатальну пурпуру блискавичну, яку клінічно неможливо відрізнити від гомозиготного дефіциту білка C. Набутий дефіцит білка S (та білка C) виникає при дисемінованому внутрішньосудинному згортанні крові, терапії варфарином та введенні L-аспарагінази. Діагностика ставиться шляхом виявлення загального та вільного антигену білка S. (Вільний білок S - це форма, не пов'язана з білком C4b.)

Симптоми дефіциту протеїну S

Симптоми у пацієнтів з гетерозиготним дефіцитом протеїну S та незначно зниженою активністю протеїну S можуть відрізнятися за тяжкістю. Майже у половини всіх осіб з дефіцитом протеїну S симптоми розвиваються до 55 років.[ 14 ] Венозні тромботичні події (ВТЕ), включаючи паренхіматозні тромби, тромбоз глибоких вен (ТГВ), легеневу емболію (ТЕЛА) та схильність до ДВЗ-синдрому, є поширеними клінічними проявами, причому у деяких пацієнтів також спостерігається тромбоз головного мозку, спланхнічної або пахвової вени. У деяких жінок втрата плода може бути єдиним проявом дефіциту протеїну S. Близько половини цих рецидивуючих епізодів ВТЕ виникають за відсутності загальних факторів ризику тромбозу. Варіабельність ризику тромботичних подій у носіїв мутацій протеїну S може бути зумовлена різними функціональними наслідками мутацій PROS1, неповною пенетрантністю гена, впливом факторів ризику тромбозу та впливом навколишнього середовища чи інших генетичних факторів.[ 15 ] Сімейний анамнез тромбозу свідчить про спадкову тромбофілію. Тромбоз до 55 років або рецидивуючий тромбоз свідчить про спадковий тромбофільний стан, такий як дефіцит протеїну S.

Тяжкий дефіцит білка S, що є результатом вроджених гомозиготних мутацій, проявляється у новонароджених невдовзі після народження та має характерний патерн блискавичної пурпури. Уражені особи рідко доживають до дитинства без ранньої діагностики та лікування.

Діагностика дефіциту протеїну S

Діагностичне тестування на дефіцит білка S проводиться за допомогою функціональних аналізів, включаючи коагуляційні тести та імуноферментний аналіз (ІФА), для визначення рівнів активності білка S.[ 16 ]

S-антигенний білок

Антиген білка S можна виявити як загальний антиген або вільний антиген білка S. Вільна форма білка S є функціонально активною. Як вільний, так і загальний білок S можна виміряти за допомогою ELISA.

Функціональний білок S

Функціональні аналізи на білок S є непрямими та залежать від подовження згортання крові через утворення активованого білка С (APC) та його функції в аналізі.

Багато захворювань знижують рівень білка S у крові, як в антигенних, так і в функціональних тестах. До них належать:

• Дефіцит вітаміну К.
• Захворювання печінки.
• Антагонізм з варфарином знижує рівень протеїну S.
• Гострий тромбоз.
• Вагітність.

Рівень білка S у плазмі змінюється залежно від віку, статі та генетичних або набутих факторів, таких як гормональний статус або ліпідний обмін.[ 17 ] Рівень загального та вільного білка S у жінок нижчий, ніж у чоловіків, хоча рівень загального білка S зростає з віком, і це більш виражено у жінок через гормональні порушення. Рівень вільного білка S не залежить від віку. Найголовніше, що хибно низький функціональний білок S може спостерігатися у пацієнтів з фактором V Лейдена, захворюванням, яке порушує функцію білка С. Доступні кілька нових комерційних аналізів для точного виявлення дефіциту білка S у факторі V Лейдена після розведення тестованої плазми.[ 18 ],[ 19 ]

Дефіцит білка S класифікується Міжнародним товариством з тромбозу та гемостазу (ISTH) на три фенотипи на основі вільного та загального антигену білка S та функціональної активності S-білка, як обговорюється в розділі етіології.

Дефіцит 2 типу зустрічається рідко. Типи 1 та 3 є найпоширенішими.

Тести на загальний протеїн S дають чудові результати, але не можуть виявити дефіцит протеїну S 2 та 3 типів. Аналізи вільного протеїну S можуть бути корисною альтернативою, хоча їм бракує відтворюваності. Вимірювання активності кофактора APC може бути використано як непрямий показник дефіциту протеїну S, хоча ці аналізи мають високий рівень хибнопозитивних результатів.

Мутаційний аналіз гена PROS1 може бути важливим у діагностиці дефіциту білка S, і ISTH веде реєстр задокументованих мутацій.

Аналіз гемостазу (згідно з ISTH): Діагностика мутацій PROS1 проводиться за допомогою секвенування ДНК або ампліфікації та аналізу полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР) з подальшим гель-електрофорезом.

Лікування дефіциту протеїну S

Пацієнти з дефіцитом протеїнів С та S є резистентними до гепарину натрію та антиагрегантних засобів. Однак при гострих тромботичних ускладненнях виправдане застосування гепарину натрію, а потім низькомолекулярних гепаринів. Свіжозаморожена плазма в поєднанні з гепарином натрію використовується як джерело протеїнів С та S. Варфарин застосовується тривалий час поза вагітністю при тромбофілії.

Дефіцит білка S лікується при гострій венозній тромбоемболії. У безсимптомних носіїв без тромботичних подій може бути використана профілактика. Лікування гострого тромбозу таке ж, як і при всіх гострих епізодах венозної тромбоемболії, залежно від тяжкості захворювання та гемодинамічної стабільності. Лікування венозної тромбоемболії (ВТЕ) складається з антикоагулянтної терапії, такої як гепарин (низькомолекулярний гепарин або нефракціонований), антагоніст вітаміну К або прямий пероральний антикоагулянт (ППОАК). Початкове лікування гепарином може включати внутрішньовенне введення нефракціонованого гепарину або підшкірне введення низькомолекулярного гепарину (НМГ). Гепарин слід вводити протягом щонайменше п'яти днів, а потім антагоніст вітаміну К або прямий пероральний антикоагулянт (ППОАК). [ 20 ]

Пацієнти з вродженим дефіцитом протеїну S зазвичай отримують антикоагулянтну терапію протягом тривалішого періоду, доки коагуляційна активність не стабілізується протягом щонайменше двох днів поспіль. Профілактичну антикоагулянтну терапію варфарином продовжують протягом 3–6 місяців після тромботичної події та слід подовжити у пацієнтів із супутніми порушеннями згортання крові.[ 21 ] Довічна терапія рекомендується, якщо перший тромботичний епізод загрожує життю або виникає в кількох чи незвичайних місцях (наприклад, у венах головного мозку, брижових венах). Довічна антикоагулянтна терапія не рекомендується, якщо тромботична подія спричинена серйозною подією (травмою, хірургічним втручанням), а тромбоз не загрожує життю або охоплює кілька чи незвичайні місця.

Профілактичне лікування також слід проводити пацієнтам з дефіцитом протеїну S, які мають фактори ризику тромботичних подій, такі як авіаперельоти, хірургічне втручання, вагітність або тривалі періоди іммобілізації. Під час вагітності пацієнтам у першому триместрі або після 36 тижнів слід призначати низькомолекулярний гепарин, а не варфарин, щоб зменшити ризик кровотечі у плода та матері.[ 22 ]